Спосіб радіохемотерапії недрібноклітинного раку легені

Реферат: Спосіб радіохемотерапії недрібноклітинного раку легені включає опромінювання в режимі стандартного фракціонування первинного осередку та зони регіонарного метастазування, визначення коефіцієнта співвідношення рівня онкомаркера до лікування та в процесі опромінювання і наступною зміною режиму променевої терапії. Використовують комбінацію онкомаркерів із CYFRA та субстанції Р. UA 78646 U (54) СПОСІБ РАДІОХЕМОТЕРАПІЇ НЕДРІБНОКЛІТИННОГО РАКУ ЛЕГЕНІ UA 78646 U UA 78646 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Корисна модель належить до медицини, а саме променевої терапії, онкології, і може бути використана для лікування раку легені (РЛ). Променева терапія (ПТ) продовжує виконувати одну з основних функцій при лікуванні хворих з місцево-поширеними формами недрібноклітинного раку легені (НДРЛ). Традиційним способом лікування РЛ визнано променеве лікування (ПЛ) НДРЛ в режимі стандартного фракціонування в дозі по 2 Гр на день до сумарної осередкової дози (СОД) 70 Гр. Але цей спосіб не враховує низьку радіочутливість НДРЛ, тому його ефективність є невисокою, зокрема, п'ятирічна виживаність хворих становить не більше 3-9 % [1]. Підвищити ефективність лікування НДРЛ дозволило використання різноманітних способів радіомодифікації, наприклад, прискорене гіперфракціонування 1 Гр і 2 Гр до СОД 69,6 Гр та хемотерапія етопозидом [2]. П'ятирічна виживаність у цьому випадку становить 26,1 %. Але застосування цього способу призводить до багатьох побічних променевих та токсичних реакцій організму, що зумовлене жорстким режимом опромінення - підведення дози за малий інтервал часу (4 тижні) без урахування чутливості пухлини до променевої дії. Одним з перспективних напрямків для підвищення ефективності протипухлинної терапії є використання онкомаркерів для контролю ефективності лікування та своєчасного виявлення метастазів і рецидивів. Сучасні дослідження показали, що найбільш специфічним онкомаркером для індивідуалізації хемопроменевого лікування НДРЛ є CYFRA [3]. Відомий спосіб променевої терапії НДРЛ з використанням онкомаркера CYFRA, який є найближчим аналогом до способу, що заявляється, за технічною суттю та одержуваним ефектом, полягає у зміні режиму проведення ПТ залежно від значення коефіцієнта (К) співвідношення рівня онкомаркера після лікування (CYFRA2) та рівня до лікування (CYFRA1), де при значенні К>0,5 застосовують режим прискореного фракціонування з ескалацією дози: 2 фракції по 1,1 Гр і далі 2 фракції по 1,8 Гр до СОД 70 Гр [4]. Втім, цей спосіб не виключає помилок у визначенні ефективності ПЛ на ранній стадії, тобто протягом 2 тижнів. В основу корисної моделі поставлена задача створити такий спосіб радіохемотерапії НДРЛ, в якому визначення коефіцієнта співвідношення рівня комбінації онкомаркерів CYFRA і субстанції Р дозволяє на ранній стадії оцінювати радіочутливість пухлини та вибирати адекватні перебігу захворювання режими опромінення, забезпечуючи збільшення тривалості безрецидивного періоду та виживаності протягом 2 років. Поставлена задача вирішується тим, що у способі радіохемотерапії НДРЛ шляхом опромінювання в режимі стандартного фракціонування первинного осередку та зони регіонарного метастазування з визначенням коефіцієнта співвідношення рівня онкомаркера до лікування та у процесі опромінювання і наступною зміною режиму ПТ, згідно з корисною моделлю, використовують комбінацію онкомаркерів із CYFRA та субстанції Р, обчислюють коефіцієнт співвідношення рівня онкомаркерів до лікування К1=CYFRA1/субстанція Р1 та у процесі опромінювання К2=CYFRA2/субстанція Р2, потім визначають відношення К2/К1 та при К2/К10,6 ПТ виконують у режимі прискореного гіперфракціонування з ескалацією дози: 2 фракції по 1,2 Гр з інтервалом 6 годин протягом 4 тижнів і далі 2 фракції по 1,6 Гр протягом 5 днів до СОД 70 Гр на фоні хемосенсибілізації ластетом. Встановлення значення коефіцієнта співвідношення концентрацій CYFRA/субстанція Р до опромінення та на ранній стадії променевого впливу, тобто через 2 тижні після його початку дозволяє оцінити радіочутливість пухлини. Тому коефіцієнт відношення К2/К1 корелює зі ступенем регресії пухлини (дані табл. 1). Якщо К 2/К10,6, пухлина має низьку радіочутливість і променеве лікування необхідно продовжувати в режимі прискореного гіперфракціонування. 50 1 UA 78646 U Таблиця 1 Залежність коефіцієнта співвідношення концентрацій CYFRA/субстанція Р від ступеня регресії пухлини Група хворих Коефіцієнт співвідношення К=CYFRA/субстанція Р до лікування К1 після лікування К2 З повною регресією первинного осередку або більше 50 %, n=15 З регресією первинного осередку менше 50 %, n=17 5 Коефіцієнт відношення К2/К1 0,51 0,06 0,110,6 Використання всієї сукупності суттєвих ознак є необхідним і достатнім для забезпечення ефективності способу, що вказує на адекватний перебігу захворювання вибір режимів ПТ. У табл. 2 наведено характеристики онкомаркерів для оцінки ефективності лікування НДРЛ. Таблиця 2 Характеристики онкомаркерів для оцінки ефективності лікування НДРЛ Онкомаркер К=CYFRA2/CYFRA1 За К2/К1, де К1=CYFRA1/субстанція P1, K2=CYFRA2/субстанція Р2 10 15 20 25 30 35 40 Чутливість, % 92±11 Специфічність, % 90±8 99±12 99±13 З даних табл. 2 видно, що використання відношення К2/К1,де К1=CYFRA1/субстанція Р1, К2=CYFRA2/субстанція Р2, для радіохемотерапії НДРЛ дозволяє підвищити чутливість і специфічність оцінки ефективності лікування раку легені. Спосіб радіохемотерапії НДРЛ, що заявляється, здійснюється таким чином. Хворим на НДРЛ проводять дистанційну гамма-терапію на установці РОКУС-АМ із джерелом опромінення 60-Со (Од=1,25 меВ). У зону опромінення входять: первинний осередок, середостіння, обидва корені. Сумарна доза опромінення становила 70 Гр, режим фракціонування - стандартний (по 2 Гр 5 фракцій на тиждень). Для визначення рівня CYFRA використовували імунохімічний метод з люмінесцентною детекцією, а концентрацію субстанції Р визначали за допомогою комерційного набору фірми DRG (США). Концентрацію субстанції Р і рівень CYFRA у крові хворого визначали перед опромінюванням (субстанція Р1) і (CYFRA1) та через 2 тижні після початку курсу опромінення (субстанція Р2) і (CYFRA2). Потім обчислювали коефіцієнт співвідношення рівня онкомаркерів до початку лікування К1=CYFRA1/субстанція Р1 і через 2 тижні після початку променевого курсу К2=CYFRA2/субстанція Р2. Далі за значенням відношення К2/К1 оцінювали чутливість пухлини до променевої терапії. Якщо К 2/К10,6 ПТ виконували в режимі прискореного гіперфракціонування з ескалацією дози: 2 фракції по 1,2 Гр з інтервалом 6 годин протягом 4 тижнів і далі 2 фракції по 1,8 Гр протягом 5 днів до СОД 70 Гр на фоні хемосенсибілізації ластетом per os по 100 мг щотижня до сумарної дози 300-400 мг. Нижче наведені приклади конкретної реалізації способу, що заявляється. Приклад 1. Хворого М., 58 років (іст. хв. № 38024), було госпіталізовано у відділення променевої терапії ДУ "Інститут медичної радіології ім. С.П. Григор'єва НАМН України" 01.11.2010 р. Клінічний діагноз: неоперабельний НДРЛ правої легені T 3N0M0 (центральна форма). При фібробронхоскопії 05.11.2010 р. проведено пункцію, за результатом якої встановлено гістологічний варіант пухлини - аденокарцинома помірного ступеня диференціювання. Променеву терапію, згідно зі способом, що заявляється, розпочато 16.11.2010 р. у режимі стандартного фракціонування в дозі по 2 Гр на день до СОД 70 Гр. До об'єму опромінення включали патологічний осередок, зони регіонарного метастазування. Виражених ускладнень під час лікування не спостерігалось. До початку лікування визначили рівні субстанції Р 1 і CYFRA1, які відповідно склали 14,37 і 7,33 нг/мл, а коефіцієнт К1=CYFRA1/субстанція Р1=0,51. Через 2 тижні після початку курсу опромінення рівень CYFRA2 склав 1,7 нг/мл, а субстанції Р2 - 28,17 2 UA 78646 U 5 10 15 20 25 нг/мл, коефіцієнт К2=CYFRA2/субстанція Р2=0,06. Відношення К2/К1=0,11, що свідчило про ефективність ПТ у вибраному режимі. Отже, ПТ тривало в режимі стандартного фракціонування. При рентгенологічному контролі після ПТ встановлено, що пухлина зменшилася понад 50 %. При контрольному обстеженні через 20 місяців після закінчення лікування даних щодо рецидивування та наявності віддалених метастазів не виявлено. Приклад 2. Хворого С., 63 років (іст. хв. № 54255), госпіталізували у відділення променевої терапії ДУ "Інститут медичної радіології ім. С.П. Григор'єва НАМН України" 12.11.2010 р. Клінічний діагноз: неоперабельний НДРЛ правої легені T 3N1M0 (периферична форма). 17.11.2010 р. проведено трансторакальну біопсію та встановлено гістологічний тип пухлини плоскоклітинний рак помірного ступеня диференціювання. Згідно зі способом, що заявляється, до початку лікування визначили рівень CYFRA1 і субстанції Р1 у крові хворого, які відповідно склали 6,59 та 16,95 нг/мл, а К 1=CYFRA1/субстанція Р1=0,39. Починаючи з 02.12.2010 p. розпочато ПТ у режимі стандартного фракціонування (2 Гр 5 фракцій на тиждень). На перший етап запланована доза 40 Гр на патологічний осередок і зони регіонарного метастазування. Через 2 тижні після початку курсу опромінення рівень CYFRA 2 і субстанції Р2 дорівнював відповідно 5,8 та 22,38 нг/мл, коефіцієнт К 2=СYFRA2/субстанція Р2=0,26. Відношення К2/К1=0,66>0,6. Тобто пухлина виявилася радіорезистентною до даного режиму опромінення. Далі променеве лікування продовжували в режимі прискореного гіперфракціонування з ескалацією дози: 2 фракції по 1,2 Гр з інтервалом 6 годин протягом 4 тижнів і далі 2 фракції по 1,6 Гр протягом 5 днів до СОД 70 Гр на фоні хемосенсибілізації ластетом per os no 100 мг щотижня до сумарної дози 350 мг. Після лікування клінікорентгенологічне обстеження показало, що первинний осередок зменшився на 70 %, а тривалість безрецидивного періоду склала 20 місяців. Порівняльний аналіз результатів лікування НДРЛ з використанням способу, що заявляється, і способу-найближчого аналога наведено у табл. 3. Таблиця 3 Характеристика результатів лікування хворих на НДРЛ Визначення результату лікування За К=CYFRA2/CYFRA1 За К2/К1, де К1=CYFRA1/субстанція P1, K2=CYFRA2/ субстанція Р2 30 35 40 45 50 Тривалість безрецидивного періоду, міс. 16,6 Виживаність протягом 2 років, % 15 20 45 З даних табл. 3 видно, що використання відношення К2/К1, де К1=CYFRA1/субстанція Р1, К2=CYFRA2/субстанція Р2, для радіохемотерапії НДРЛ підвищує тривалість безрецидивного періоду до 20 місяців та виживаність протягом 2 років до 45 %. Таким чином, використання способу радіохемотерапії НДРЛ дозволить збільшити тривалість безрецидивного лікування понад 3 місяці та виживаність хворих протягом 2 років на 30 %. Перелік посилань: 1. Немкова Е.В. Химиолучевое лечение неоперабельного немелкоклеточного рака легкого / Е.В. Немкова, В.Ф. Мусс // Вопросы онкологии. - 2008. - Т. 54, № 1. - С. 78-81. 2. Терапевтическая радиология: руководство для врачей / под ред. Цыба А.Ф., Мордынского Ю.С. - М: ООО "МК", 2010. - С. 168-170. 3. Пугачев К.К. Опухолевый маркер CYFRA 21-1 при раке молочной железы / К.К. Пугачев, А.А. Соколов, З.Э. Азизова, Д.Ю. Рябов // Рос. онкол. журнал. - 2009. - № 1. - С. 26-32. 4. Пат. № 68427 UA, МПК A61N5/10. Спосіб променевої терапії недрібноклітинного раку легені / Старенький В.П. (UA), Мітряєва Н.А. (UA), Білозор Н.В. (UA), Тарасова О.М. (UA), заявник і патентовласник: ДУ "Інститут медичної радіології ім. С.П. Григор'єва НАМН України". № u201110603; заявл. 02.09.2011; опубл. 26.03.2012, Бюл. № 6. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 1. Спосіб радіохемотерапії недрібноклітинного раку легені шляхом опромінювання в режимі стандартного фракціонування первинного осередку та зони регіонарного метастазування з визначенням коефіцієнта співвідношення рівня онкомаркера до лікування та в процесі опромінювання і наступною зміною режиму променевої терапії, який відрізняється тим, що 3 UA 78646 U 5 10 використовують комбінацію онкомаркерів із CYFRA та субстанції Р, обчислюють коефіцієнт співвідношення рівня онкомаркерів до лікування К1=CYFRA1/субстанція Р1 та у процесі опромінювання К2=CYFRA2/субстанція Р2 і за значенням відношення К2/К1 вибирають режим променевої терапії. 2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що при значенні відношення К2/К10,6 променеву терапію продовжують у режимі прискореного гіперфракціонування з ескалацією дози: 2 фракції по 1,2 Гр з інтервалом 6 годин протягом 4 тижнів і далі 2 фракції по 1,6 Гр протягом 5 днів до СОД 70 Гр на фоні хемосенсибілізації ластетом. Комп’ютерна верстка А. Крулевський Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 4