Спосіб лікування неалкогольної жирової хвороби печінки у хворих на цукровий діабет типу 2

Реферат: Спосіб лікування неалкогольної жирової хвороби печінки у хворих на цукровий діабет типу 2 передбачає застосування лікарських засобів. До початку лікування оцінюють функціональний стан печінки, визначають рівні загального холестерину і тригліцеридів та призначають мультипробіотик Симбітер ацидофільний концентрований по 1 пакетику (маса 10 г) 1 раз на добу під час або після їжі впродовж 30 діб. UA 80978 U (12) UA 80978 U UA 80978 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Корисна модель належить до галузі медицини, зокрема до терапії, точніше до ендокринології та гастроентерології, і може використовуватись в комплексній терапії неалкогольної жирової хвороби печінки у хворих на цукровий діабет типу 2. Неалкогольні жирові хвороби печінки є неспецифічним, інтегральним і багатофакторним ураженням печінки при ожирінні, цукровому діабеті типу 2, метаболічному синдромі. В розвитку неалкогольної жирової хвороби печінки прослідковуються стадії стеатозу печінки, стеатогепатиту (НАСГ), фіброзу та стеатогенного цирозу [1]. За даними літератури у 7 % хворих з компенсованим цирозом печінки внаслідок неалкогольну жирову хворобу печінки протягом 10 років розвивається гепатоцелюлярна карцинома, причому близько 50 % з них або потребують трансплантації печінки, або вмирають внаслідок печінкових ускладнень, неалкогольна жирова хвороба печінки зустрічається у 30-100 % хворих з ожирінням, дисліпідемією - 20-92 %, цукровий діабет типу 2 - 10-75 % та в загальній популяції 10-24 % [2]. У зв'язку з багатофакторним, гетерогенним характером неалкогольної жирової хвороби печінки терапевтичні підходи також мають бути багатогранними. Першим кроком в терапії неалкогольної жирової хвороби печінки є боротьба з ожирінням за допомогою раціонального харчування, фізичних навантажень, фармакологічних засобів (орлістат, сибутрамін) та хірургічних втручань. Хірургічне лікування показано хворим з 2 ожирінням III ступеня при ІМТ ≥ 40,0 кг/м . Вплив на інсулінорезистентність досягається застосуванням сенситайзерів інсуліну - групи препаратів, які підвищують чутливість тканин до інсуліну - метформін та тіазолідиндіони. З метою впливу на дисліпідемію рекомендується статини, фібрати і ОМЕГА-3 жирні кислоти. Як антиоксидантні засоби рекомендуються вітаміни, особливо вітамін Е, α-ліпоєва кислота, βкаротин, лецитин, препарати селену. Вплив на апоптоз досягається застосуванням цитопротекторних засобів: лецитину, бетакаротину та урсодезоксихолевої кислоти. Особливої уваги заслуговує останній препарат, тому що має антиоксидантну, протизапальну, імуномоделюючу, детоксикаційну, антиапоптотичну та цитопротекторну дію. Прозапальна дія цитокінів гальмується застосуванням антагоністів ТНФ-α - пентоксифіліну. При необхідності призначаються блокатори ангіотензинових рецепторів, інгібітори АПФ, аналоги інкретинів, жовчогінні засоби. Останнім часом певна роль в патогенезі неалкогольної жирової хвороби печінки належить синдрому надлишкового бактеріального росту, при якому в результаті порушення проникності кишкового бар'єру, спостерігається підвищена ендогенна секреції етанолу та абсорбція ліпополісахаридів, що веде до стимуляції надмірної продукції прозапальних цитокінів, особливо ФНП-α, клітинами Купфера [3-5]. За результатами водневого дихального тесту у 50 - 75 % хворих з НАСГ виявляють надмірну бактеріальну проліферацію в тонкій кишці. Максимальна вираженість росту бактерій відзначається у хворих з прогресуванням НАЖХП у стеатогенний цироз. Виражені порушення кишкової мікрофлори, які спостерігаються при парентеральному харчуванні або після ілеоєюнального шунтування, асоціюються з накопиченням ЛПС в крові і активацією TLRs (Toll-like receptors). Тому не дивно, що після хірургічних втручань, що ведуть до втрати ваги - резекція тонкої кишки, ілеоеюнальне шунтування, гастропексія, практично у всіх прооперованих розвивається неалкогольний стеатогепатит. Дослідження, проведені у пацієнтів з неалкогольним стеатогепатитом, який розвинувся внаслідок баріатричного хірургічного втручання, продемонстрували ефективність застосування метронідазолу при даному патологічному процесі [6]. При аналізі джерел патентної та фахової літератури, як прототип вибраний спосіб лікування гострих токсичних (в тому числі алкогольна інтоксикація) уражень печінки за допомогою гепатопротектора на основі біомаси лактобактерій та продуктів їх метаболізму [деклараційний патент RU 2 290 941 С1 від 19.04.2005] [7]. Найбільш близьким до способу, що заявляється, вибраний як прототип, є спосіб лікування неалкогольної жирової хвороби печінки у хворих на цукровий діабет типу 2, який передбачає застосування лікарських засобів (8). Спосіб, що заявляється, відрізняється тим, що для лікування неалкогольної жирової хвороби печінки на фоні базової терапії додатково призначають Симбітер ацидофільний концентрований, який містить концентровану біомасу 14 штамів пробіотичних бактерій під час або після їжі. Задача корисної моделі полягає в підвищенні ефективності лікування неалкогольної жирової хвороби печінки у хворих на цукровий діабет типу 2. Технічний результат від впровадження способу, що заявляється, сприяє нормалізації функціональної активності печінки, зниженню проявів цитолітичного синдрому та зменшенню 1 UA 80978 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 накопичення ліпідів в паренхімі печінки. Пробіотик добре переноситься хворими, не викликає небажаних побічних ефектів і алергічних реакцій, тому може бути рекомендований для широкого використання в клінічній практиці як ад'ювантна терапія у зазначеної когорти хворих. Поставлена задача вирішується тим, що у відомому способі, який включає застосування лікарських засобів, згідно корисної моделі, до початку лікування оцінюють функціональний стан печінки, визначають рівні загального холестерину та тригліцериди (ТГ) та призначають мультипробіотик Симбітер ацидофільний концентрований по 1 пакетику (маса 10 г) 1 раз на добу під час або після їжі впродовж 30 діб. Спосіб здійснюється наступним чином. Було обстежено 72 хворих на цукровий діабет 2 типу. У відповідності до проведеного курсу терапії всі пацієнти розподілені нами на 2 групи. Основну групу склали 45 пацієнтів з неалкогольною жировою хворобою та цукровим діабетом 2 типу, середній вік хворих склав 53,6 ± 10,1, тривалість цукрового діабету - 6,6 ± 5,1. Хворі основної групи отримували пероральні цукрознижувальні засоби та мультипробіотик «Симбітер». В групу порівняння увійшли 27 хворих з неалкогольною жировою хворобою печінки та цукровим діабетом 2 типа, які отримували лише цукрознижувальну терапію. Середній вік хворих даної групи склав 59,6 ± 10,7, тривалість цукрового діабету - 6,7 ± 7,1. Додатково в кожній групі виділяли хворих з нормальним та підвищеним рівнем трансаміназ. До початку терапії всім пацієнтам давали рекомендації щодо зміни способу життя: зниження калорійності раціону, обмеження в дієті жирів тваринного походження та вмісту холестерину до 300 мг/добу, повне виключення алкоголю та обов'язкове дозоване фізичне навантаження. Схема обстеження пацієнтів з неалкогольною жировою хворобою печінки включала біохімічні та інструментальні методи дослідження, які дозволили оцінити функціональний стан печінки. Досліджували білковий, пігментний, ферментативний обміни за стандартними методиками. У всіх пацієнтів ферментативним методом визначали рівні загального холестерину (ЗХС) та тригліцериди (ТГ). Всім хворим проводилось ультразвукове дослідження В-методом з одночасною еластографією хвилі зсуву (ЕХЗ) на апараті Ultima PA (Фірма "Радмир" ДП AT НДІРІ, Харків, Україна). Курс лікування із застосуванням мультипробіотика "Симбітер" надав виражений позитивний вплив на динаміку клінічних проявів ураження гепатобіліарної системи у хворих на цукровий діабет 2 типу. Повне зникнення патологічних симптомів досягнуто у 80 - 100 % хворих (р < 0,001). У хворих основної групи виявлено підвищення АЛТ у 3 (15 %), ACT у 2 (10 %) та обох трансаміназ у 15 (75 %) пацієнтів. В групі порівняння констатувалось підвищення трансаміназ за рахунок АЛТ у 4 (40 %), ACT у 2 (20 %), а також в 4 (40 %) хворих виявлено підвищення обох печінкових ферментів. Під впливом проведеного лікування функціональний стан печінки у хворих суттєво покращився. Нормалізацію хоча б одного із печінкових ферментів нами виявлено у 1 (10 %) хворого групи порівняння та 11 (55 %) пацієнтів, які отримували мультипробіотик «Симбітер» (р = 0,024). Нами відмічено статистично достовірне зниження АЛТ на 14,78 % (р < 0,001) (фіг. 1) та ACT на 16,33 % (р = 0,002) (фіг. 2) під впливом лікування у хворих основної групи. В хворих групи порівняння спостерігалась тенденція до зниження АЛТ. До лікування рівень АЛТ склав 54,91 ± 19,54 Од/л, а після 51,89 ± 17,93 (р = 0,292) (фіг. 1А). Також нами відмічено статистично не достовірне зростання ACT з 46,4 ± 18,25 Од/л до 47,58 ± 16,23 Од/л (р = 0,432) (фіг. 2). Загальний білірубін, тимолова проба, загальний білок були в нормі у двох групах пацієнтів до лікування та статистично значимо не змінились при повторному обстеженні. Ми не відмічали статистично достовірної різниці між показниками ліпідного обміну. Гепатопротекторний ефект мультипробіотика «Симбітер», який проявляється зниженням рівня трансаміназ підтверджується даними, які отримані нами під час інструментального дослідження печінки. Нами відмічено статистично достовірне зниження жорсткості печінки, виміряної з допомогою ЕХЗ, на 10,4 % (р = 0,003), зменшення розміру лівої долі печінки з 81,6 ± 14,79 мм до 78,65 ± 12,42 мм (р = 0,033) та тенденцію до зменшення розміру правої долі після курсу пробіотикотерапії. До лікування розмір правої долі склав 177,55 ± 20,42 мм, а після 175,3 ± 21,73 мм (р = 0,182). В групі порівняння статистично достовірної зміни розмірів долів печінки в динаміці лікування не виявлено. До лікування у 5 % хворих основної групи з підвищеним рівнем трансаміназ діагностовано легкий ступінь стеатогепатозу, у 45 % - середній ступінь та 50 % мали виражений ступінь. Після проведеного курсу лікування мультипробіотиком структура хворих за ступенем вираженості стеатогепатозу склала - у 10 % легкий ступінь, у 65 % середній ступінь та лише у 25 % 2 UA 80978 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 виражений ступінь стеатогепатозу відповідно (р = 0,251). Так, кількість пацієнтів із вираженим ступенем гепатозу зменшилась вдвічі під впливом лікування. Отримані результати в сукупності з даними інструментальних методів дослідження свідчать, що у хворих з неалкогольною жировою хворобою печінки та нормальним рівнем трансаміназ в основному проявляється гіполіпідемічний та антистеатогенний ефект «Симбітеру». Після курсу терапії пробіотиком в хворих не спостерігалось статистично достовірної різниці між маркерами цитолітичного синдрому в динаміці лікування. Аналіз проведених досліджень показав наявність гіперхолестеролемії та підвищення рівня ТГ у двох групах пацієнтів. Під впливом «Симбітеру» відбулося достовірне зниження цих показників в групі хворих з нормальним рівнем трансаміназ. Концентрація ТГ зменшилась на 16,9 % (р = 0,005) (фіг. 3) та ЗХС на 6,17 % (р = 0,001) (фіг. 4). В групі порівняння ми спостерігали лише тенденцію до зниження показників ліпідного обміну. Рівень ТГ знизився з 2,37 ± 0,7 ммоль/л до 2,27 ± 0,66 ммоль/л (р = 0,286) (фіг.3) та ЗХС з 5,74 ± 0,83 ммоль/л до 5,64 ± 0,83 ммоль/л (р = 0,360) (фіг.4). Антистеатогенний ефект пробіотика підтверджується даними інструментальних досліджень. У хворих основної групи спостерігалось статистично достовірне зниження жорсткості печінки на 12 % (р < 0,001), що свідчить про зменшення накопичення тригліцеридів в тканині печінки та вираженості стеатогепатозу. По даним рутинного УЗД в В-режимі легкий ступінь стеатогепатозу діагностовано в 16 %, середнього ступеня в 60 % та виражений в 24 % хворих. Після курсу терапії зі застосуванням пробіотика кількість хворих із середнім ступенем не змінилась. Проте ми констатували збільшення хворих із легким ступенем жирового гепатозу (36 %) в основному за рахунок значного зниження хворих із вираженим стеатогепатозом (4 %) (р = 0,064). Розмір часток печінки в динаміці лікування не змінився. Розмір лівої долі печінки до лікування становив 78,88 ± 14,99 мм та після лікування 77,08 ± 13,13 мм (р = 0,201), правої 176,96 ± 19,36 мм та 176,24 ± 19,35 мм (р = 0,701) відповідно. Застосування мультипробіотика «Симбітер» позитивно впливає на динаміку основних клінічних проявів неалкогольної жирової хвороби печінки. Препарат проявляє двонаправлену терапевтичну дію. У хворих з підвищеними трансаміназами лікувальний ефект пробіотика забезпечує в основному гепатопротекторний ефект, який проявляється зниженням рівня трансаміназ, запально-некротичних змін в паренхімі печінки. В хворих з неалкогольною жировою хворобою печінки та нормальними трансаміназами в основному проявляється гіполіпідемічний та антистеатогенний ефекти мультипробіотика. На базі кафедри ендокринології Національного медичного університету імені О.О. Богомольця був випробуваний спосіб, що заявляється, на 72 хворих на неалкогольну жирову хворобу печінки поєднану з цукровим діабетом типу 2. Список літератури: 1. Angulo P. Nonalcoholic fatty liver disease // N. Engl. J. Med. - 2002. - 346. - P. 1221-1231. 2. Боднар П.М., Михальчишин Г.П., Кобиляк Н.М. Неалкогольна жирова хвороба печінки у хворих на цукровий діабет типу 2: патогенез, діагностика та лікування // Ендокринологія. - 2012. - Т. 17, № 1. - С. 94-101. 3. Буеверов А.О., Богомолов П.О., Маевская М.В. Патогенетическое лечение неалкогольного стеатогепатита: обоснование, эффективность, безопасность // Тер. арх. - 2007. - Т. 79, № 8. - С. 88-92. 4. Интегральная роль симбиотической микрофлоры в физиологии человека. / Янковський Д.С, Широбоков В.П., Дымент Г.С. - К.: ТОВ «Червона Рута-Туре». - 2011. - 502 с. 5. Микрофлора и здоровье человека. / Янковський Д.С., Дымент Г.С. - К.: ТОВ «Червона Рута-Туре». - 2008. - 502 с. 6. Соре К., Risby Т., Diehl A.M. Increased gastrointestinal ethanol production in obese mice: implications for fatty liver disease pathogenesis. // Gastroenterology. - 2000. - 119. - Р. 1340-1347. 7. Пат № RU 2 290 941 С1, МПК А61К 35/74 (2006.01), A61P 1/16 (2006.01). Гепатопротектор и фармакологическая композиция на его основе / Р.С Будагов, Л.П. Ульянова, О.В. Софронова// заявитель и патентообладатель Общество с ограниченной ответственностью «МБФ». 2005111303/15; заявл. 19.04.2005; опубл. 10.01.2007, Бюл. № 1. 8. Пат № RU 2399470, МПК А61К 35/74, - 2006. - Способ коррекции гиперхолестеринемии. 55 ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 60 Спосіб лікування неалкогольної жирової хвороби печінки у хворих на цукровий діабет типу 2, що передбачає застосування лікарських засобів, який відрізняється тим, що до початку лікування оцінюють функціональний стан печінки, визначають рівні загального холестерину і тригліцеридів 3 UA 80978 U та призначають мультипробіотик Симбітер ацидофільний концентрований по 1 пакетику (маса 10 г) 1 раз на добу під час або після їжі впродовж 30 діб. Фіг. 1 Фіг. 2 Фіг. 3 Фіг. 4 Комп’ютерна верстка Д. Шеверун Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 4