Фармацевтична композиція місцевого застосування для лікування захворювань, викликаних внутрішньоклітинними інфекційними агентами

1. Фармацевтична композиція для місцевого застосування, призначена для лікування захворювань, викликаних внутрішньоклітинними інфекційними агентами, що містить компоненти з інтерфероногенною дією, яка відрізняється тим, що як останні містить папаверину гідрохлорид, дибазолу гідрохлорид, дипіридамол і додатково містить фармацевтично прийнятні допоміжні формоутворюючі речовини. 2. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що містить папаверину гідрохлорид, дибазолу гідрохлорид, дипіридамол у рівних масових частках. 3. Фармацевтична композиція за п. 1 або п. 2, яка відрізняється тим, що містить папаверину C2 2 UA 1 ЛІКУВАННЯ (19) ДЕРЖАВНИЙ ДЕПАРТАМЕНТ ІНТЕЛЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ 3 сечостатевої, нервової, серцево-судинної системи, органів дихання, зору, опорно-рухового апарату, провокуючи онкологічні та аутоімунні захворювання. Найпоширенішими із зазначеного кола хвороб є захворювання вірусної природи, зокрема герпес віруси. За даними ВООЗ близько 95% населення планети інфіковано герпес вірусами. Щорічно у зв'язку з погіршенням екологічної ситуації у світі, компенсаторних можливостей організму і розвитком вторинних імунодефіцитів відмічається зростання кількості осіб, інфікованих вірусами. Захворювання, викликані внутрішньоклітинними інфекційними агентами, при локальних формах їх прояву є хворобами всього організму. Тактика лікування таких хвороб полягає у використанні на різних етапах комплексного етіологічного та патогенетичного лікування, спрямованого як на пригнічення репродукції інфекційних агентів, так і на підвищення імунологічної резистентності організму. Проблема лікування та профілактики таких захворювань є актуальною, зокрема, для дерматології, венерології, офтальмології внаслідок клінічно розповсюджених проявів цих хвороб, що спостерігаються на шкірі та слизових оболонках. Для зовнішнього, місцевого застосування при лікуванні і профілактиці пошкоджень шкіри і слизових оболонок використовують лікарські засоби як синтетичного, так і природного походження із різними механізмами дії: антиоксиданти, імуномодулятори, інтерфероногени та ін. Відомий препарат зовнішнього застосування для лікування шкірних висипань, викликаних вірусами герпесу, бутилокситолуол (синоніми: дибунол, іонол) [1], діючою речовиною якого є 2,6ди-трет-бутил-4-метилфенол. Засіб має виражену антиоксидантну (антирадикальну) активність, використовується також як протипухлинний препарат у формі масляного лініменту. До недоліків відомого препарату можна віднести той факт, що при його зовнішньому застосуванні можливі свербіж та почервоніння шкіри. Відомі також засоби синтетичного походження: препарат зовнішнього застосування для профілактики і лікування пошкоджень і виразок, пов'язаних з вірусом герпесу, на основі карбонової або дикарбонової кислоти та їхніх солей у поєднанні з носієм [2]; препарат з вмістом пентандіолу або гександіолу для місцевого лікування інфекційних захворювань, викликаних вірусами, бактеріями, грибами [3]; препарат для лікування простого герпесу, що містить фосфат1,4-імідазол-4-етанамін та основі водорозчинного гелю вінілового полімеру [4]. Проте зазначені засоби мають ряд спільних недоліків: у хворих можуть виникати подразнення шкіри і слизових оболонок, засоби не проникають глибоко у тканини організму, не мають імуностимулюючого ефекту, потребують тривалого курсу лікування при високій вірогідності рецидивів захворювання. 82062 4 У медичній практиці знаходять застосування деякі препарати рослинного походження, які проявляють тією чи іншою мірою противірусну активність. Відомі препарати для місцевого застосування [5]: алпізарин з трави Hedysarum alpinum L та H.flavescens, сім. бобових (Fabaceae), ефективний у відношенні ДНК-вміщуючих вірусів групи герпесу (2% або 5% мазь); хелепін очищений екстракт з надземної частини рослини Lespedeza hedysazoides (Pall.) Kitag, сім. бобових (Fabaceae) у формі 5% та 1% мазі, який використовують при оперізуючому та простому герпесі, захворюваннях слизових оболонок порожнини рота вірусного походження; госсипол продукт, що одержують при переробці насіння бавовни або з коренів бавовнику (Gossypium sp.) сім. мальвових (Malvaceae), активний у відношенні різних штамів вірусів, у тому числі дерматотропних штамів вірусу герпесу. Спільним недоліком таких засобів є невисока фармакологічна активність. Відомо, що при порушеннях імунного статусу захворювання, викликані внутрішньоклітинними інфекційними агентами, зокрема, вірусами набувають більш тяжкого перебігу з частими та тривалими рецидивами, що пов'язано з недостатністю імунітету. З іншого боку, сама вірусна персистуюча інфекція може спричинити пригнічення імунітету, сприяє розвитку вторинних імунодефіцитних станів. Таким чином виникає своєрідне "хибне коло", коли на тлі існуючого імунодефіциту вірус набуває рецедивуючого характеру, а потім вірус сам по собі підтримує цей стан шляхом персистенції та реплікації в імуноцитах, зокрема в лімфоцитах та макрофагах, які відповідають за утворення ендогенного інтерферону. Доведено, що інтерферони (група ендогенних низькомолекулярних білків з молекулярною масою від 15000 до 25000) мають противірусні, імуномодулюючі та інші біологічні властивості, є одними з найважливіших ендогенних факторів захисту організму від вірусної інфекції. Чим більше виробляється в організмі інтерферону, тим більше він захищений від вірусної інфекції. Цікавим є той факт, що при вживанні інтерферонів природного чи синтетичного походження спостерігається менший імуностимулюючий ефект, ніж при продуцируванні власних ендогенних інтерферонів організмом людини. Очевидно, що актуальним є створення препаратів, здатних стимулювати утворення в організмі ендогенних інтерферонів. Завданням винаходу є створення нової фармацевтичної композиції місцевого застосування для лікування захворювань, викликаних внутрішньоклітинними інфекційними агентами, в якій шляхом використання у рівних частках папаверину гідрохлориду, дибазолу гідрохлориду та дипиридамолу досягається ефект взаємного потенціювання дії зазначених компонентів, спостерігається виражена стимуляція утворення ендогенних інтерферонів, в результаті здійснення винаходу одержують ефективний засіб з переважно противірусною, імуномодулюючою та репаративною дією для лікування захворювань 5 шкіри і слизових оболонок, викликаних вірусами, мікоплазмами, хламідіями і т.і. За прототип вибрано засіб у формі мазі, що містить 500ОД інтерферону ІВС [6]. Зазначену мазь одержують наступним чином: на 100г мазі беруть 500ОД інтерферону (0,5% або 0,5г), 0,5г інтерфероногену ІВС у формі розчину на 50мл дистильованої води і загущують 49г поліетиленоксиду з масою 400. До недоліків відомої мазі можна віднести той факт, що введення інтерферону завдяки ефекту зворотного зв'язку гальмує синтез ендогенного інтерферону; відсутній виражений стимулюючий вплив на макрофаги, лімфоцити, моноцити; курс лікування в умовах стаціонару триває понад тиждень; мазь має відносну високу вартість завдяки вмісту біотехнологічного інтерферону. Поставлене завдання вирішується таким чином, що у фармацевтичній композиції місцевого застосування для лікування захворювань, викликаних внутрішньоклітинними інфекційними агентами, що вміщує компоненти з інтерфероногенною дією, згідно з винаходом передбачено використання у якості таких компонентів папаверину гідрохлориду, дибазолу гідрохлориду та дипиридамолу у поєднанні з фармацевтичне прийнятними допоміжними формоутворюючими речовинами. У відповідності з винаходом заявлена композиція містить папаверину гідрохлорид, дибазолу гідрохлорид та дипиридамол у рівних масових частках. Вміст кожного з зазначених компонентів становить 0,1-3,0мас.%. Винаходом передбачено виконання композиції у м'якій або рідкій лікарській формах. Згідно з винаходом композиція, виконана у м'якій лікарській формі, наприклад, у формі мазі або лініменту або гелю містить компоненти при наступному співвідношенні, мас.%: папаверину гідрохлорид 0,1-3,0 дибазолу гідрохлорид 0,1-3,0 дипиридамол 0,1-3,0 основа решта. Винаходом допускається використання гідрофобної або гідрофільної або дифільної основи. У відповідності з винаходом композиція, виконана у рідкій лікарській формі, наприклад, водного розчину містить компоненти при наступному співвідношенні, мас.%: папаверину гідрохлорид 0,1-3,0 дибазолу гідрохлорид 0,1-3,0 дипиридамол 0,1-3,0 вода решта. Діючі компоненти заявленої фармацевтичної композиції: папаверину гідрохлорид, дибазолу гідрохлорид, дипиридамол, - відомі як засоби, які впливають на серцево-судинну систему [5]. Папаверину гідрохлорид та дибазолу гідрохлорид є синтетичними похідними відповідно ізохіноліну та імідазолу і відносяться до міотропних спазмолітичних засобів, які розслабляють гладкі м'язи кровоносних судин, бронхів та інших внутрішніх органів. 82062 6 Папаверину гідрохлорид має судинорозширюючу, спазмолітичну та помірну седативну дію і традиційно використовується у медичній практиці як спазмолітичний засіб при спазмах гладких м'язів органів черевної порожнини, бронхів, сечовивідних шляхів, периферичних судин та судин головного мозку. Дибазолу гідрохлорид має міотропно спазмолітичну, судинорозширюючу і гіпотензивну дію, стимулює функції спинного мозку, використовується у практичній медицині при спазмах гладких м'язів кровоносних судин і внутрішніх органів, а також при лікуванні нервових хвороб. Відоме використання дибазолу гідрохлориду у якості м'яко діючого імуностимулюючого засобу. Дипиридамол відноситься до антиагрегантів. Використовують дипиридамол переважно як антиагрегаційний засіб для попередження післяопераційних тромбозів, при інфаркті міокарду, порушеннях мозкового кровообігу. Як коронаророзширюючий засіб дипиридамол має у сучасній медицині обмежене застосування. Існують окремі відомості про пряму противірусну активність у відношенні вірусів грипу кожного з наведених засобів. Дибазолу гідрохлорид навіть включений до схеми профілактики грипу у сезон захворюваності на цю інфекцію. Відомо, що дибазолу гідрохлорид сприяє посиленню фагоцитозу, лейкопоезу та утворенню антитіл, тобто він має також імуномодулюючу дію, що супроводжується індукцією інтерферону. Інтерфероногенні властивості папаверину гідрохлориду та дипиридамолу не відомі з джерел інформації. У ході створення заявленої фармацевтичної композиції авторами були вперше виявлені Інтерфероногенні властивості цих засобів. При спільному застосуванні папаверину гідрохлориду, дибазолу гідрохлориду та дипиридамолу у заявленій фармацевтичній композиції спостерігається синергічний ефект дії зазначених препаратів. Вірогідна природа цього явища полягає у наступному: дибазолу гідрохлорид є селективним активатором синтезу аденілатциклази, сприяє різкому збільшенню швидкості синтезу аденілатциклазою цАМФ; папаверину гідрохлорид - селективний інгібітор фосфодіестерази, що руйнує цАМФ; дипиридамол блокує аденозиндеаміназу та сприяє накопиченню АДФ та цАМФ. Останні фосфорелюють протеїнкінази, в т.ч. інтерферон-2 та індукують синтез і накопичення інтерферонів. Якщо із сукупності компонентів виключити дипиридамол, не буде синтезуватися АДФ та не буде активізуватися синтез макрофагального та лімфоцитарного інтерферонів. При вилученні із схеми дибазолу гідрохлориду буде недостатньо синтезуватися цАМФ та відповідно будуть спостерігатися низькі титри інтерферонів, недостатні для проявлення противірусних властивостей. Завдяки спільному використанню всіх трьох компонентів активізуються як синтез інтерферонів, так і стимулюється клітинний 7 імунітет (завдяки стимулюючої дії гаммаінтерферону). Авторами експериментальним шляхом встановлено, що спільне використання папаверину гідрохлориду, дибазолу гідрохлориду та дипиридамолу у рівних масових частках обумовлює багатократне потенціювання їх прямої противірусної дії та опосередкованого інтерфероногенного ефекту. У відповідності з існуючою практикою терапії захворювань серцево-судинної системи наведені компоненти дозволено поєднувати в одному шприці при внутрішньом'язових та внутрішньовенних ін'єкціях. Відповідно їх спільне використання у композиціях для місцевого застосування є цілком безпечним. Дослідженнями встановлено, що інтервал значень кожного з діючих компонентів 0,13,0мас.% обумовлює необхідну фармакологічну активність і технологічні показники заявленої композиції. При вмісті кожного з діючих компонентів меншому за 0,1мас.% заявлена композиція має недостатню активність; збільшення вмісту понад 3,0мас.% недоцільне, бо фармакологічна активність практично не збільшується, а вартість препарату зростає. Як засіб місцевого застосування заявлена композиція може бути виконана у м'якій формі, переважно у вигляді мазі (гелю, лініменту), або у рідкій лікарській формі, переважно водного розчину. Заявлена композиція, виконана у формі мазі (гелю, лініменту) може вміщувати будь-яку фармацевтичне прийнятну основу: гідрофільну, гідрофобну, дифільну (змішану). Вибір основи залежить від характеру і локалізації проявів захворювань, викликаних внутрішньоклітинними інфекційними агентами. Вибрана основа повинна обумовлювати необхідні реологічні показники мазі, сполучатися з діючими речовинами, відповідати вимогам мікробіологічної чистоти, забезпечувати необхідний термін зберігання. Важливий, але несуттєвий, той факт. що при необхідності мазева основа, яка має скорочений термін зберігання, може додатково містити консервант. В якості консервантів можуть бути використані стандартні, фармацевтичне прийнятні речовини. Авторами були досліджені композиції з вмістом в якості консервантів ніпагіну та декаметоксину. У цьому випадку вміст консервантів у складі композиції становить 0,24,0мас.%. У залежності від ефективності вибраних консервантів їх вміст може варіювати. Для одержання заявленої фармацевтичної композиції у м'якій лікарській формі, наприклад мазі, папаверину гідрохлорид, дибазолу гідрохлорид та дипиридамол, взяті у рівних масових частках, ретельно перетирають і змішують з основою, додаючи останню поступово при перемішуванні до утворення однорідної маси. Заявлену фармацевтичну композицію, виконану у рідкій лікарській формі, наприклад водного розчину, готують шляхом розчинення 82062 8 попередньо змішаних у рівних масових частках діючих компонентів, наприклад, у воді з утворенням істинного розчину. Рідка лікарська форма дозволяє використовувати заявлену композицію в якості примочок на шкіру, крапель, внутрішньо-уретральних або інтавагінальних інстиляцій. Винахід ілюструється прикладами. Приклад 1. Визначення ефективного інтервалу кількісних значень діючих речовин заявленої композиції, виконаної у м'якій лікарській формі, зокрема у формі мазі на вазеліново-ланоліновій основі, проводили у дослідах на кролях породи шиншила вагою 2,0-2,5кг. За критерій було обрано коефіцієнт всмоктування мазі. На боці у дослідних тварин були виголені ділянки 1´1см, на які наносили по 1г мазі з різним вмістом діючих речовин. Контрольний групі тварин наносили лише мазеву основу без діючих речовин. Дільниці накривали поліетиленовою плівкою, яку фіксували лейкопластирем. Через 3 години плівку знімали і шкіру очищали. Біопсійною голкою брали клітинний матеріал з глибоких шарів підшкірної тканини, лічили макрофаги і визначали інтенсивність флуоресценції цитоплазми. Спроможність засобу проникати у глибокі шари тканин і фагоцитуватися макрофагами корелює зі ступенем флуоресценції цитоплазм макрофагів. З біопсійного матеріалу готували препарат і вимірювали ступінь флуоресценції клітин. Коефіцієнт всмоктування визначали як співвідношення флуоресценції макрофагів у контролі до флуоресценції макрофагів після застосування досліджуваної мазі. Результати дослідів наведено у таблиці 1. Визначення ефективного інтервалу кількісних зна заявленої фармацевтичної композиції, виконаної у формі маз Варіанти композицій 1 2 3 4 5 6 7 8 Вміст кожної з діючих речовин (мас.%) 0,1 0,3 0,5 1 1,5 2,0 2,5 3,0 Дані таблиці 1 свідчать, що різні варіанти композицій з вмістом кожної з діючих речовин від 0,1 до 3,0мас% мають високий коефіцієнт всмоктування. У даному конкретному прикладі такий реологічний показник як спроможність до намазування досліджуваних варіантів мазі на вазеліново-ланоліновій основі дещо знижується при концентраціях діючих речовин вище 1,5мас.%, у поєднанні з зазначеним типом основи. Приклад 2. Коефіцієнт в 2,50 5,70 8,90 5,40 4,70 5,40 5,40 2,90 9 Репаративну активність заявленої фармацевтичної композиції вивчали на білих щурах масою 100-120г, у яких за допомогою розігрітої металевої пластинки викликали опік 2-го ступеню. Тварин поділили на три групи по 15 щурів. Тварин першої групи лікували накладанням на утворені опікові рани заявленого засобу з вмістом діючих речовин по 0,5% кожного протягом 30 днів з інтервалом 3 доби. Частина з цих тварин одержувала заявлений засіб у формі мазі на основі карбополу, решта - у формі водного розчину. Тварин другої групи лікували за попередньою схемою накладанням мазі за прототипом. Третя група була контрольною, тварин цієї групи не лікували. Щодня реєстрували рубцювання та епітелізацію опікових ран до дня, коли ознаки опіку зникали. Коефіцієнтом регенерації вважали співвідношення терміну загоєння опікової рани у лікованих тварин у порівнянні з нелікованими. За даними досліду середній коефіцієнт регенерації для заявленої фармацевтичної композиції у м'якій та рідкій лікарських формах склав 36,8±0,2%, а для мазі за прототипом 1,2±0,1%. Таким чином заявлена композиція перевищує за репаративною активністю засіб за прототипом у 35 разів. Приклад 3. Противірусну активність заявленої композиції у відношенні цитопатичних вірусів вивчали у дослідах in vitro у культурі клітин тваринного походження, зокрема клітин нирок ембріону великої рогатої худоби. У досліді використовували заявлену композицію у формі мазі з вмістом по 0,2мас.% папаверину гідрохлориду, дибазолу гідрохлориду та дипиридамолу на гідрофільній основі - карбопол. У якості тест-вірусів досліджували вірус везикулярного стоматиту, коронавірус, вірус простого герпесу 1 типу.У досліді по 0,2мл відповідного вірусу у робочій дозі (100 ТЦД50/0,2мл) вносили у 2-добову культуру клітин і додавали 0,8мл підтримуючого середовища. Через 24 години при появі у культурі цитопатичного ефекту вносили заявлений засіб у різних дозах (за винятком контролю). Клітини інкубували при 37°С у термостаті. Облік досліду проводили на 7-й день. Зниження титру вірусу під дією заявленого засобу на 2 lg і більше у порівнянні з контролем оцінювали як прояв противірусної активності. Дані досліду наведені у таблиці 2. 82062 10 Дані таблиці 2 свідчать про виражену противірусну активність заявленого засобу у відношенні всіх досліджених вірусів. Це дозволяє зробити висновок, що противірусна активність заявленого засобу не пов'язана з конкретними особливостями вірусу, а ґрунтується на загальних для всіх клітин механізмах. Найвірогідніше таким механізмом є, зокрема, виражена інтерферогенна дія заявленого засобу. Приклад 4. Імуномодулюючу активність заявленого засобу оцінювали, зокрема, за його інтерфероногенною дією. Останню вивчали на нелінійних білих мишах. Тварин заражували інтрацеребрально вірусом везикулярного стоматиту. Заявлений засіб та засоби порівняння (Полі І:Ц, Пірогенал) вводили внутрішньочеревинно у вигляді водних розчинів мазей на 0,9% розчині хлориду натрію. У тварин обох груп на 1, 3, 5, 7 та 9-й дні після введення досліджуваних засобів брали кров для приготування сироватки. Рівень ендогенного інтерферону, індуцированого клітинами під впливом досліджуваних засобів, визначали у сироватках у системі клітинна культура-вірус з використанням мікрометоду на полістіролових 96лункових панелях. За одиницю активності приймали величину, зворотну кінцевому розведенню сироватки, що викликає 50% захист клітин від цитопатичної дії тест-вірусу. Дані досліду наведені у таблиці 3. Інтерферогенна дія заявленого засобу у порівнянні Засіб Заявлений засіб Полі І:Ц Пірогенал Мінімальна доза, що індуцирує інтерферон, мкг/мл 1 5 8,3 Дані таблиці 3 свідчать, що за інтерферогенною дією заявлений засіб наближається до індуктора інтерферону Полі І:Ц, проте за мінімальною дозою, що індуцирує інтерферон, перевищує цей засіб порівняння та безумовно перевершує за інтерферогенною дією пірогенал. Додаткові дослідження показали, що заявлений засіб індуцирує у першу чергу утворення β- та γ-інтерферонів і у меншому ступені a-інтерферону. Цим фактом можна пояснити терапевтичну ефективність заявленого Таблиця 2 засобу при різних захворюваннях, викликаних внутрішньоклітинними інфекційними агентами, на Вивчення притивірусної активності у різних клітинних системах. різних моделях, заявленого засобу у відношенні цитопатичних вірусів В якості показників імуномодулюючої активності заявленого засобу визначалися також Мінімальна ефективна концентрація реакція бластної Максимальне падіння титру трансформації лімфоцитів Тест-вірус заявленого засобу, мкг/мл вірусу, lg ТЦД50/мл (РБТЛ), кількість активних Т-лімфоцитів (Такт), Вірус везикулярногостоматиту 1000 2,8 фагоцитоз. Значення цих показників, визначених у Коронавірус 2000 3,8 дослідах in vitro на крові мурчаків, для заявленого Вірус простого герпесу 1 типу 2000 3,8 засобу у порівнянні з засобом за прототипом наведені у таблиці 4. Індуцирован інтерферону 1428 1638 512 11 82062 12 Таблиця 4 Як видно з наведених в таблиці даних, Імуномодулююча активність заявленого засобу у порівнянні з засобом за прототипом застосування композиції, що пропонується для лікування захворювань, викликаних внутрішньоклітинними інфекційними прототипом Показники імуномодулюючої активності Заявлений засіб Засіб за агентами, дозволяє670,5 скоротити терміни лікування150,2 разів, в 4-6 РБТЛ підвищити резистентність організму120±0,2% в 3-5 разів у Τакт 720±0,5% порівнянні з відомим засобом. Фагоцитоз 320+0,5% 60±0,1% Таким чином, заявлено фармацевтичну композицію місцевого застосування для лікування За даними таблиці 4 стимуляція лімфоцитів у захворювань, викликаних внутрішньоклітинними РБТЛ для заявленого засобу перевищує таку для інфекційними агентами, такими як віруси, засобу за прототипом у 4 рази, відповідно у 5 разів мікоплазми, хламідії і т.і. Заявлений засіб має активніше стимулюються лімфоцити і фагоцитоз виражену репаративну, противірусну, макрофагів, що свідчать про виражену імуномодулюючу активність і проявляє імуномодулюючу активність заявленого засобу. неочевидний інтерферогенний ефект, стимулюючи Приклад 5. утворення ендогенного інтерферону, зміцнення При створенні заявленого засобу досліджені клітинного та гуморального імунітету. Засіб містить за показниками біологічної активності різні доступні компоненти, має помірну вартість і може варіанти композицій, виконаних у формі мазі та бути виготовлений в умовах стандартного водного розчину. Експериментальні дані наведені фармацевтичного підприємства. Передбачені у таблиці 5. варіанти лікарської форми заявленого засобу забезпечують індивідуальний підхід до лікування 5 Таблиця хворих. Заявлена фармацевтична композиція за терапевтичною дією перевищує відомі препаратиБіологічна активність варіантів заявлених композицій аналоги і дозволяє суттєво скоротити термін лікування. Варіанти композицій Джерела інформації: мазь розчин Показники 1. Патент США №5215748 А6135/78, 31/05. основаоснова поліетиленоксидна Препарат для наружного применения и способ вода карбопол подавления кожных высыпаний, вызываемых Вміст кожного з активних діючих вирусом repneca.//Roy J/Mankovitz, Eneino Calif. 3,0 0,1 0,5 3,0 3,0 компонентів, мас.% 2. Заявка №9602224 РСТ (WO), А61К31/19 Коефіцієнт всмоктування 5,7±0,1% Препарат для 5,4±0,1% 5,4±0,1% наружного 2,8±0,1% применения1,8±0,1% для Коефіцієнт регенерації 35,0±0,2% профилактики и лечения повреждений 26,2±0,2% 36,1±0,2% 36,9±0,2% 36,2±0,2% и язв, БТЛ 50,4±0,3% связанных с вирусом герпеса./ Sintov Amnom, Uran 61,2±0,3% б7,0±0,3% 66,0±0,3% 44,0±0,3% Τакт 62,5±0,5% Rino; Agis Indusnries (1983) Ltd., Whalley Kevin. 69,0±0,5% 71,0±0,5% 72,0±0,5% 68,0±0,5% Фагоцитоз 22,0±0,4% 28,0±0,6% №90/15597 PCM (WO) A61K31/045 33,5±0,б% 24,5±0,6% 3. Заявка 32,5±0,6% Препарат для местного лечения инфекционных болезней, вызываемых вирусами, бактериями и Приклад 6. грибами. Було досліджено групу хворих-добровольців з 4. Патент США №5294440 A61K31/13 46 чоловік. При лабораторному дослідженні у 10 з Препарат для лечения простого герпеса./ Bruce них виявили хламідіоз, у 14 - герпес у 15 A.Jack, B.Thomas Wihte. Professional Inc. мікоплазмоз, у 7 - уреаплазмоз. Хворих поділили 5. Машковский М.Д. Лекарственные средства. на 2 групи по 23 особи. На фоні однакової Пособие для врачей. 14-е издание, Москва, ООО базисної терапії хворих однієї групи лікували з «Новая волна», Издатель С.Б. Дивов, 2002, т.1, застосуванням заявленого засобу у формі мазі з С.396-397, 398-399, 469. т.2, С.325, 335-336. вмістом діючих речовин по 0,2мас.% на основі 6. Козлова В.И., Максумов С.С., Пухнер А.Ф. карбополу; хворих іншої групи лікували з Вирусные заболевания гениталий. Ташкент: застосуванням лініменту цик-лоферону. Хворим Медицина, 1986. - 247с. обох груп було призначено по 0,5 г мазі (лініменту) щодня до зникнення клінічних проявів захворювань. Дані результати лікування наведені у таблиці 6. Таблиця 6 Показники лікування захворювань, викликаних внутрішньоклітинними інфекційними агентами, при застосуванні заявленого засобу у порівнянні з лініментом циклоферону Засіб Заявлений засіб, мазь Лінімент циклоферону Група хворих, осіб 23 23 Термін лікування, дні 3-5 18-22 Імуномодулюючий ефект РБТЛ, % Такт, % Фагоцитоз, % 68±2 73±1 30±0,2 16±1 15±0,5 8±0,2