Спосіб прогнозування ризику розвитку хронічного гнійного синуїту у дітей

Реферат: UA 85662 U UA 85662 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Корисна модель належить до медицини, а саме до оториноларингології і може бути використана для прогнозування ризику виникнення у дитини хронічного гнійного синуїту. Реалізація запального процесу в навколоносових пазухах (ННП) залежить не тільки від проникнення в синус етіологічного чинника, але й від багатьох чинників, які сприяють масивній контамінації та колонізації слизової оболонки умовно патогенною мікрофлорою [Champagne J.P. Epidemiologic factors affect surgical outcomes in allergic fungal sinusitis / J.P. Champagne, J.L. Antisdel, T.D. Woodard, S.E. Kountakis // Laryngoscope. 2010. - Vol. 120(11). - P.2322-2324.]. Пусковим моментом в розвитку запалення ННП найчастіше є гостра респіраторна вірусна інфекція, що викликає пошкодження миготливого епітелію і реалізацію стартових механізмів запальних змін в ННП [Ferguson B.J. Prospective observational study of chronic rhinosinusitis: environmental triggers and antibiotic implications / B.J. Ferguson, M. Narita, V.L. Yu // Clin. Infect. Dis.-2012. Vol. 54(1). P. 62-68.]. Для розвитку хронічного запального процесу в ННП необхідні фактори, які тим чи іншим шляхом пригнічують захист слизової оболонки верхніх дихальних шляхів [Van Crombruggen K. Pathogenesis of chronic rhinosinusitis: inflammation / K.Van Crombruggen, N. Zhang, P. Gevaert, P. Tomassen, C. Bachert // J. Allergy Clin. Immunol.-2011. - Vol. 128(4). - P. 728-732.]. Виникнення хронічного запального процесу в ННП залежить від багатьох чинників мікроорганізму, макрорганізму, середовища [Lee T-J. Risk factors for protracted sinusitis in pediatrics after endoscopic sinus surgery / T-J.Lee, C-W. Liang, P-H. Chang, C-C. Huang//Auris Nasus Larynx.-2009. - Vol. 78, Issue 2. - P. 156-158.]. За походженням фактори ризику можна поділити на генетичні, середовищні, соціальні та біологічні. Фактори ризику можуть бути безпосередньою причиною захворювання, або ж впливати на реалізацію причинного фактора [Capron L. What's in a risk factor? "He who strikes the ball" /L. Capron// Diabetes & Metabolism.2003. - Vol. 29, Issue 1. - P.6-13]. Відомі на сьогодні способи прогнозування ризику розвитку хронічних синуїтів та способи прогнозування ефективності лікування даної патології базуються на визначенні в сироватці крові чи носовому секреті концентрації біологічно активних речовин, таких як імуноглобуліни різних класів [Плужников Μ.С. с соавт. Моноиммунотерапия при острых гнойных синуситах. //Журнал вушних, носових і горлових хвороб. - Додаток 2. Май.-1999. - С. 89-93; Пат. 34672 Україна, МПК А61В 17/00. Спосіб імунологічної діагностики хронічного гнійного синуситу / Попович В.І., Василюк Н.В. - № заяви U200709757 від 30.08.2007; опубл. 26.08.2008, бюл. № 16.], Р-білків [Пат. № 2191389, Российская Федерация, МПК G01N33/68. Способ оценки эффективности лечения и прогнозирования рецидивов хронических полипозно-гнойных параназальных синуситов / Шагова B.C., Дьячкова С.Я.; Патентообладатель Воронежская государственная медицинская академія им. Н.Н. Бурденко. - № заявки 2001110276/14, от 16.04.2001; Опубл. 20.10.2002] або оптичної густини сечі [Пат. 13671 Україна, МПК А61К 38/54, G01N 33/551. Спосіб прогнозування тяжкості перебігу патологічного процесу у хворих на поліпозний риносинуїт / Заболотний Д.І., Яремчук С.Е., Зульфігаров О.С. - № заяви u200509422 від 07.10.2005; опубл. 17.04.2006, бюл. № 4.] Аналогом даного винаходу є спосіб прогнозування рецидивів хронічних синуїтів [Пат. № 2191389, Российская Федерация, МПК G01N33/68. Способ оценки эффективности лечения и прогнозирования рецидивов хронических полипозно-гнойных параназальных синуситов / Шагова B.C., Дьячкова С.Я.; Патентообладатель Воронежская государственная медицинская академія им. Н.Н. Бурденко. - № заявки 2001110276/14, от 16.04.2001; Опубл. 20.10.2002], згідно з котрим прогноз перебігу хронічного синуїту робиться на підставі вирахування log2 титру Р-білка в крові, взятій з середньої носової раковини. Недоліками аналогу є інвазивність описаної методики, необхідність наявності висококваліфікованого отоларинголога, ендоскопічного оснащення для проведення як ринологічних операцій, так і забору крові з середньої носової раковини. Інвазивність і болючість такої процедури робить її здійснення у дітей можливою тільки під загальним знечуленням, що обмежує можливості використання даного способу в педіатричній практиці. При даному способі не враховується індивідуальні, генетично детерміновані особливості перебігу запального процесу в верхніх дихальних шляхах. Прототипом даного винаходу є спосіб прогнозування ефективності лікування хронічного гнійного синуїту [Пат. № 2379050, Российская Федерация, МПК А61К38/20, А61Р11/00. Способ прогнозирования эффективности лечения хронического гнойного риносинусита / Тимчук Л.Э., Янов Ю.К., Симбирцев А.С, Конусова В.Г., Семенюк Д.Ю.; Патентообладатель - Федеральное государственное учреждение "Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт уха, горла, носа и речи Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи" 1 UA 85662 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 (СПб НИИ ЛОР Росмедтехнологий) Воронежская государственная медицинская академія им. Н.Н. Бурденко. - № заявки 2008115387/14, от 10.04.2008]. Згідно прототипу прогнозування ефективності лікування хронічного гнійного синуїту проводять на підставі генотипування алельного поліморфізму гена інтерлейкіну-1β. При наявності у хворого генетично детермінованої низької продукції інтерлейкіну-1β прогнозують підвищення фагоцитарної активності нейтрофілів за рахунок зростання рівня інтерлейкіну-8 і гарантують високу ефективність лікування. Недоліками прототипу є врахування генетично детермінованої низької чи високої продукції тільки прозапального інтерлейкіну, в той час як не враховується рівень продукції протизапальних інтерлейкінів і, відповідно, баланс між про- і протизапальними цитокінами. Окрім того, не враховується наявність у пацієнта інших факторів ризику (супутня патологія, обтяжений анамнез тощо), які можуть впливати як на перебіг захворювання, так і на результат лікування. В основу корисної моделі поставлено задачу вдосконалити прогнозування ризику розвитку хронічного гнійного синуїту у дітей шляхом визначення поліморфізму генів IL-1β(С-511Т) і IL4(C-590T), інших чинників ризику (викривлення носової перегородки, хронічного тонзиліту, частоти і тривалості епізодів гострої респіраторної вірусної інфекції, наявності у батьків хронічних захворювань нижніх дихальних шляхів) для забезпечення покращання реабілітаційних заходів у дітей із синуїтами та зменшення частоти рецидивів. Поставлена задача вирішується шляхом визначення поліморфізмів генів IL-1β(C-51 IT) і IL4(C-590T), визначається співвідношення концентрацій IL-1β та IL-4 в сироватці периферичної венозної крові, встановлюється наявність такої супутньої патології як викривлення носової перегородки, хронічного тонзиліту, частих і тривалих епізодів гострої респіраторної вірусної інфекції, а також визначається наявність хронічних захворювань нижніх дихальних шляхів у батьків пацієнта. Ознаки корисної моделі: 1. Визначення високо- і низькопродукуючих варіантів генотипів за поліморфними варіантами генів IL-1β(С-511Т) і IL-4(C-590T) у дітей із дебютом гнійного синуїту. 2. Визначення рівня продукції IL-1β та IL-4 лімфоцитами периферичної крові. 3. Визначення показників супутньої патології та обтяженого сімейного анамнезу (викривлення носової перегородки, хронічний тонзиліт, часті і тривалі епізоди гострої респіраторної вірусної інфекції, хронічні захворювання нижніх дихальних шляхів у батьків). 4. Прогнозування ризику розвитку хронічного гнійного синуїту з урахуванням впливу предикторів згідно рівняння регресії: Y=exp(-2,04-1,44x1+1,20x2-1,99x3+3,68x4+0,65x5+2,59x6+2,39x7)/ 1+ехр(-2,04-1,44x1+1,20x2-1,99x3+3,68x4+0,65x5+2,59x6+2,39x7), де x1 - наявність мутації в промоторній зоні гена IL-1β(С-511T), Х2 - наявність мутації в промоторній зоні гена IL-1β(С-511T), Х3 - значення співвідношення IL-1β/IL-4, Х4 - наявність викривлення носової перегородки, Х5 - наявність хронічного тонзиліту, Х6 - часті і тривалі епізоді гострої респіраторної вірусної інфекції, Х7 - хронічні захворювання нижніх дихальних шляхів у батьків. Спільні ознаки прототипу та корисної моделі: для прогнозування ризику розвитку та перебігу хронічного запального процесу в навколоносових пазухах визначають носіїв генетично детермінованої високою та низькою продукції інтерлейкінів шляхом ідентифікації поліморфізму промоторних зон відповідних генів. Проте, на відміну від прототипу, у корисної моделі, що пропонується, враховується генетична детермінованість продукції не тільки прозапального цитокіна IL-1β, але й протизапального IL-4, що дає змогу врахувати спадково визначений баланс між про- і протизапальними інтерлейкінами. Окрім того, у запропонованому способі прогнозування враховуються інші предиктори ризику (показники супутньої патології, обтяжений сімейний анамнез). 2 UA 85662 U Таблиця Порівняння винаходу і прототипу Ознака Визначення поліморфізму гена IL-1β(С-511T), Визначення поліморфізму гена IL-4(С-590Т), Визначення концентрації IL-1β Визначення концентрації IL-4 Визначення концентрації IL-8 Визначення співвідношення між про-і протизапальними цитокінами Визначення показників супутньої патології і обтяженого сімейного анамнезу 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Корисна модель + + + + Прототип + + 1 + + Теоретичними передумовами здійснення винаходу є накопичення в науковій літературі доказів щодо можливої ролі генетичної детермінанти в розвитку хронічних синуїтів у дітей (обтяжений сімейний анамнез, результати досліджень близнюків, прояви хронічного синуїту при муковісцедозі і синдромі Картагенера). Враховуючи значення імунного компоненту в розвитку хронічного запального процесу в верхніх дихальних шляхах, в основі розвитку характеру хронічного запалення може бути генетично детермінований дисбаланс продукції прозапальних і протизапальних цитокінів, а саме поліморфізм промоторних ділянок відповідних генів, який зумовлює рівень експресії кодованого протеїну. Для винаходу обрані два інтерлейкіни: прозапальний IL-1β і протизапальний IL-4. Враховуючи, що розвиток хронічного запального процесу залежить від дії багатьох чинників, прогнозування ризику хронізації відбувалося з урахуванням станів, що перебігають із тривалою назальною обструкцією (викривлення носової перегородки), порушують імунний захист верхніх дихальних шляхів (хронічний тонзиліт), масивним і тривалим антигенним навантаженням (часті і тривалі епізоди гострої респіраторної вірусної інфекції). Корисна модель здійснюється наступним чином: при дебюті синуїту у дитини визначається наявність супутньої патології: викривлення носової перегородки, хронічного тонзиліту; частих і тривалих епізодів гострої респіраторної вірусної інфекції; обтяжений сімейний анамнез (хронічні захворювання нижніх дихальних шляхів у батьків). Визначаються рівні IL-1β і IL-4 в сироватці периферичної венозної крові та вираховується їх співвідношення, визначається поліморфізм промоторних зон генів IL-1β(C-511T) і IL-4(C-590T). Вираховується ймовірність розвитку хронічного ексудативного вогнища запалення в навколо носових пазухах у дитини за рівнянням регресії: Y=exp(-2,04-1,44x 1+1,20x2-1,99x 3+3,68x4+0,65x5+2,59x6+2,39x7)/ 1+ехр(-2,04-1,44x 1+1,20x2-1,99x 3+3,68x4+0,65x5+2,59x6+2,39x7), де X1 - наявність мутації в промоторній зоні гена IL-1β(С-511T), Х2 - наявність мутації в промоторній зоні гена IL-1β(С-511T), Х3 - значення співвідношення IL-1β/IL-4, Х4 - наявність викривлення носової перегородки, Х5 - наявність хронічного тонзиліту, Х6 - часті і тривалі епізоді гострої респіраторної вірусної інфекції, Х7 - хронічні захворювання нижніх дихальних шляхів у батьків. Приклад. Дитина Г., 5 років, поступила на стаціонарне лікування в ЛОР-відділення з приводу двобічного гострого гнійного верхньощелепного синуїту. З анамнезу відомо, що запальними захворюваннями навколо носових пазух не хворіла. При огляді встановлено S-подібне викривлення носової перегородки із перекриттям правого середнього носового ходу, хронічний некомпенсований тонзиліт, що проявлявся частими ангінами. З анамнезу відомо, що епізоди гострої респіраторної вірусної інфекції відмічаються 5-6 разів на рік тривалістю 7-8 днів. Батько дитини страждає на бронхіальну астму. При визначенні концентрації інтерлейкінів встановлено: рівень IL-1β - 65,1 пг/мл, рівень IL-4-53,8 пг/мл, співвідношення IL-1β/ IL-4-1,21. У дитини виявили цитозин в 511 позиції промотору гена IL-1β (СС-гомозигота). Ідентифіковано гетерозиготний варіант генотипу за поліморфізмом гена IL-4(C-590T). Згідно з прототипом, дитина відноситься до носіїв поліморфного варіанту генотипу (ССгомозигота за поліморфізмом С-511Т промотору гена IL-1β) із спадково детермінованою 3 UA 85662 U 5 10 низькою продукцією IL-1β, а отже, з низьким ризиком розвитку хронічного синуїту і високою ефективністю лікування. Проте, врахування інших предикторів, дало змогу отримати інший прогноз. Підставляючи отримані дані в рівнянні регресії отримуємо: Y=exp(-2,04-1,44*0+1,2-1,99* 1,21+3,68+0,65+2,59+2,39)/ 1+ехр(-2,04-1,44*0+1,2-1,99* 1,21+3,68+0,65+2,59+2,39)=0,99. Згідно рівняння регресії отримуємо високий ризик розвитку хронічного процесу в навколоносових пазухах. Спостереження за дитиною протягом трьох років дало змогу засвідчити формування хронічного ексудативного вогнища запалення в верхньощелепних пазухах. Технічний результат: забезпечення покращання реабілітаційних заходів у дітей із синуїтами та зменшення рецидивів хронічних гнійних синуїтів у дітей. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 15 20 Спосіб прогнозування ризику розвитку хронічного гнійного синуїту у дітей шляхом визначення поліморфізму гена IL-1β(С-511Т), який відрізняється тим, що визначають поліморфізм гена IL4(C-590T), співвідношення концентрацій IL-Ιβ та IL-4 в сироватці периферичної венозної крові, наявність супутньої патології (викривлення носової перегородки, хронічного тонзиліту, частих і тривалих епізодів гострої респіраторної вірусної інфекції), наявність хронічних захворювань нижніх дихальних шляхів у батьків пацієнта. Комп’ютерна верстка А. Крижанівський Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 4