Спосіб лікування реактивного артриту у хворих із супровідним хронічним пієлонефритом надмалими дозами антитіл до фактора некрозу пухлин-a

Реферат: UA 85661 U UA 85661 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Корисна модель належить до галузі медицини і може бути використана в ревматології, нефрології, урології, кардіології, терапії та інших галузях внутрішньої медицини для лікування та попередження прогресування реактивного артриту, перебіг якого супроводжується хронічним пієлонефритом. Реактивні артрити (РеА) - імунозапальні негнійні захворювання суглобів, зумовлені імунними порушеннями після перенесеного інфекційного процесу в кишечнику чи в урогенітальному тракті, які характеризуються однотипними клінічними проявами і у 15-50 % випадків набувають хронічного перебігу. В останні роки в усьому світі відмічається значне зростання первинної захворюваності на реактивні артрити, які в загальній структурі ревматичних захворювань на даний момент складають 5-11 %. Паралельно зростає і розповсюдженість РеА, що становить 30-200 осіб на 100 тис. дорослого населення. За даними більшості наукових джерел, в основі патогенезу РеА лежить генетично детермінована аномалія імунної системи (захворювання в 50 разів частіше діагностується у носіїв антигену гістосумісності HLA-B27), в розвитку якої тригерним чинником виступають деякі мікроорганізми (хламідія, мікоплазма, уреаплазма, сальмонела, шигела, нейсерія), але найчастіше - урогенітальна інфекція. HLA-B27 у хворих на РеА виявляється з високою частотою - 60-92 %. Молекула HLA-B27 діє як рецептор для ліпополісахаридів клітинної стінки причинних мікроорганізмів. Утворений комплекс викликає продукцію цитотоксичних Т-лімфоцитів, що може викликати активацію ядерного фактору кВ (NF- кВ) моноцитів, внаслідок чого відбувається гіперпродукція прозапальних цитокінів, у тому числі і ФНП-α. Відомо, що ФНП-α має рецептори на хондроцитах, є активатором запалення і тканинного пошкодження, стимулюючи також синтез простагландинів, фактора активації тромбоцитів, супероксид-радикалів, металопротеїназ. Крім того, ФНП-α індукує синтез інших прозапальних цитокінів (ІЛ-1, ІЛ-6, ІЛ-8), стимулює проліферацію фібробластів та інгібує синтез колагену і протеогліканів, що свідчить про його хондродеструктивну дію. Персистенція збудників через низьку ефективність лікування хронічних запальних процесів сечової системи, наявність системного імунного запалення та неконтрольоване довготривале вживання нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП) веде до ушкодження канальцевого відділу нефрону. Тому окремі симптоми ураження нирок (мікрогематурія, мікроальбумінурія, підвищення сироваткового креатиніну), зустрічаються при РеА з досить високою частотою - до 35 %, що є ознаками наявності хронічної хвороби нирок (ХХН) та розвитку ниркової недостатності. Враховуючи вищеописані патогенетичні механізми, комплексне лікування РеА можна звести до основних трьох етапів: елімінація тригерної інфекції, пригнічення активності запального процесу та реабілітаційні заходи. Відомий спосіб лікування реактивного артриту (Петрух Любов Іванівна (UA); Жураєв Рустам Курбанович (UA); Абрагамович Орест Остапович (UA). Пат. №67138А. 15.06.2004 р. Бюл. №6/2004), шляхом використання раціональної антибактеріальної терапії із застосуванням флуренізиду у таблетках, по 2 таблетки (0,3 г) двічі на добу впродовж 20 днів. За прототип вибрано "Лекарственное средство для лечения реактивных артритов" (Смирнов Леонид Дмитриевич (RU); Новоженов Владислав Григорьевич (RU); Дюмаев Кирилл Михайлович (RU). Пат. №2168992), в якому описано спосіб лікування реактивних артритів з використанням мексидолу, що зменшує запальне пошкодження синовіальних оболонок суглобів. Недоліки як аналогу, так і прототипу полягають у тому, що описані методи лікування поряд із елімінацією збудника інфекційного процесу та зниженням больового синдрому викликають такі небажані ефекти, як дисбіотичні порушення мікробіоценозу слизових та розвиток гастро-, нефро- та кардіопатій, які виникають при довготривалому застосуванні антибактеріальної терапії та НПЗП, тобто є симптоматичними, адже не впливають на системне імунне запалення. Необхідність удосконалення способів лікування реактивного артриту у хворих із супровідним хронічним пієлонефритом обумовлене тим, що до останнього часу при лікуванні реактивних артропатій не приділялось належної уваги типу порушень системної імунної відповіді, що проявляється підвищеною продукцією прозапальних цитокінів, які в свою чергу призводять до пошкодження канальцевого відділу нефрону. Призначення препаратів, що входять до стандартів лікування реактивних артритів, зокрема НПЗП, тільки підвищують і так високий ризик виникнення нефропатії. В основу корисної моделі поставлена задача удосконалити спосіб лікування реактивного артриту у хворих із супровідним хронічним пієлонефритом шляхом використання надмалих доз гомеопатичних розведень афінно очищених антитіл до ФНП-α (препарат "Артрофон") для корекції імунного запалення та профілактики раннього розвитку хронічної хвороби нирок та 1 UA 85661 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 ниркової недостатності у пацієнтів даної нозологічної групи, а як НПЗП - лорноксикам (Ксефокам) для знеболюючого та протизапального ефектів. Ефективність артрофону підтверджена при різних захворюваннях суглобів та опорнорухового апарату, в тому числі при ревматоїдному артриті, псоріатичному і подагричному артриті, анкілозуючому спондилоартриті, остеоартрозі, періартриті плечового суглоба і у пацієнтів з неспецифічним виразковим колітом (НВК), в патогенезі яких важливу роль також відіграє ФНП-α. Подібно до інших НПЗП, знеболююча і протизапальна активність лорноксикаму пов'язана з його здатністю пригнічувати синтез простагландинів шляхом пригнічення активності циклооксигенази (ЦОГ). Однак, на відміну від деяких НПЗП, лорноксикам не інгібує активність 5ліпооксигенази і, таким чином, не пригнічує синтез лейкотрієнів, шунтуючи метаболізм арахідонової кислоти на 5-ліпооксигеназний шлях. Цей факт є досить важливим у зв'язку з тим, що арахідонова кислота і її ліпооксигеназні метаболіти можуть діяти як ретроградні медіатори, що стимулюють переробку больових імпульсів у спинному мозку. Існують дві ізоформи ЦОГ: одна з них експресується конститутивно (ЦОГ-1), а експресія іншої індукується під впливом медіаторів запалення (ЦОГ-2). Оскільки інгібіцію ЦОГ-1 пов'язують з побічними ефектами НПЗП, що стосуються шлунково-кишкового тракту, а інгібіцію ЦОГ-2 - з їх терапевтичними ефектами, диференційоване інгібування даних ізоферментів НПЗП може впливати на лікувальні властивості цих препаратів. У серії досліджень in vitro було показано, що лорноксикам є найбільш потужним інгібітором ЦОГ-2. У доповненні до цього, лорноксикам суттєво інгібує інтерлейкін-6 (ІЛ-6) та NOOO (пероксинітрит, утворений в результаті обміну монооксиду нітрогену), які, як відомо, сприяють запаленню. Лорноксикам пригнічує переважно ЦОГ-2, і співвідношення його інгібіторної активності відносно ЦОГ-1 і ЦОГ2 (міра вибірковості) займає середнє положення в порівнянні з аналогічним показником в інших НПЗП. Поставлена задача вирішується шляхом призначення стандартного лікування реактивного артриту із включенням надмалих доз антитіл до ФНП-α (Артрофон) з протизапальним та імуномодулюючим ефектами по 0,006 г 4 рази на добу впродовж 3 місяців, а як НПЗП – лікарський препарат лорноксикам (Ксефокам) ентерально 0,004 г 2 рази на добу, відповідно до корисної моделі. Створений спосіб лікування реактивного артриту у хворих із супровідним хронічним пієлонефритом, в якому використовуються надмалі дози афінно очищених антитіл до людського ФНП-α (суміш гомеопатичних розведень С12, С30 і С200) (Артрофон) (НПФ "Материа Медика Холдинг", Росія), які здатні зменшити ступінь системного запалення і регулювати активність відповідних антигенів, проявляючи імуномодулюючий ефект, що позитивно впливає не тільки на клінічний перебіг артриту, але й на функціональний стан нирок, а в якості НПЗП - лікарський препарат лорноксикам (Ксефокам) (ФК "Нікомед", Данія). Таким чином, ефективність терапії реалізується за рахунок використання комплексу препаратів: з імуномодулюючими та протизапальними ефектами - надмалі дози антитіл до людського ФНП-α та НПЗП - лорноксикаму з вираженою знеболювальною дією та найменшим ризиком виникнення побічних ефектів. Дослідження за запропонованим способом проведено в динаміці лікування у 60 хворих на Реактивний артрит, активність І-ІІІ ст. ФНС І-ІІІ ст. (30 осіб) без патології нирок (30 осіб) та на Реактивний артрит, активність I-III ст. ФНС І-ІІІ ст. із коморбідним перебігом ХХН І-ІІ ст.: хронічний пієлонефрит у фазі загострення, ХНН 0-I ст. (30 осіб). Згідно з призначеним лікуванням обстежені хворі були поділені на дві групи. Контрольну першу групу склали 15 хворих на РеА без патології нирок, 15 хворих на РеА на фоні хронічного пієлонефриту у фазі загострення, які отримували традиційну терапію: харчування з урахуванням обмежень дієти № 6/7, антибіотики (доксіциклін по 0,1 г 2 рази на день 10 днів, або моксифлоксацин 0,4 г 1 раз на добу, або азитроміцин 0,5 г 1 раз на добу), нестероїдні протизапальні препарати (лорноксикам 0,004 г 2 рази). Основну другу групу, склали пацієнти (30 осіб), які, окрім аналогічних дієтичних рекомендацій, антибактеріальної та протизапальної терапії вживали артрофон (по 0,006 г 4 рази на добу) упродовж 3 місяців. Контрольну групу склали 20 практично здорових осіб (ПЗО) відповідного віку. Середня тривалість захворювання обстежених хворих склала 24,4±4,7 місяці. Середній вік хворих склав 32,5±1,2 роки. Порівняльний аналіз основних клініко-лабораторних показників та змін цитокінового профілю крові в динаміці лікування хворих на реактивний артрит та хронічний пієлонефрит з використанням вдосконаленої схеми лікування виявив вірогідно відмінні значення показників, наведених у таблицях 1 і 2. 2 UA 85661 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Як свідчать наведені в таблицях 1 і 2 дані, дія препарату досягається за рахунок зменшення продукції прозапальних ФНП-α, ІЛ-1, ІЛ-6, в той же час, відбувається підвищення протизапального цитокіну ІЛ-4, що є прогностично позитивною ознакою, яка клінічно проявляється зменшенням больового синдрому: показників загальної інтенсивності болю, суглобного рахунку і достовірним зменшенням показників вмісту в крові СРБ і ШОЕ вже в перший місяць лікування. Також, слід відмітити вірогідне підвищення показників ШКФ у основній групі хворих після проведеного лікування, на відміну від контрольної групи, де дані показники знижувалися, що свідчить про позитивний вплив артрофону на функціональний стан нирок. Небажаних побічних реакцій при використанні артрофону не спостерігалось, необхідності у відміні препарату не виникало. Можливість використання корисної моделі у клінічній практиці підтверджується прикладом. Приклад Хвора Т., 38 років. Клінічний діагноз: Реактивний артрит хламідійної етіології: хронічний перебіг, поволі прогресуючий поліартрит з переважним ураженням колінних, гомілковоступневих суглобів і кистей рук, II ст. акт., Rtg II ст., ФНС II ст. Хронічна хвороба нирок І ст.: хронічний двобічний пієлонефрит, фаза загострення. При госпіталізації виказувала скарги на виражений біль в правому променево-зап'ястному та колінному суглобах, лівому гомілково-ступневому суглобі і дрібних суглобах правої стопи, на біль у поперековій ділянці при нахилах, підйомі тягарів, тривалому перебуванні у вертикальному положенні, помірні симптоми дизурії, субфебрильну лихоманку, схуднення. З анамнезу відомо, що за два місяці до появи вищеописаних скарг пацієнтка захворіла гостро, коли на тлі повного здоров'я з'явився біль у правій стопі, лихоманка, надалі приєдналися артралгії у лівому гомілковостопному, колінних суглобах. При об'єктивному обстеженні визначалася болючість правого променево-зап'ястного суглоба, III проксимального міжфалангового суглоба лівої кисті, болючість і припухлість III п'ясно-фалангового суглоба лівої кисті, правого колінного, лівого гомілковостопного суглобів, плюсно-фалангових суглобів I-V пальців правої стопи. Обмеження пасивних і активних рухів тут не спостерігається. Кількість болючих суглобів склало - 10, кількість набряклих суглобів - 8, суглобовий індекс - 12 балів. При обстеженні інших органів і систем - без особливостей. AT 130/80 мм рт. ст. ЧСС 72 за 1 хв. Тони серця ритмічні, звучні. ЧД 18 в 1 хв. Над легенями дихання везикулярне, хрипи не вислуховуються. Симптом Пастернацького слабко позитивний з обох сторін. 12 Результати лабораторного обстеження: гемоглобін - 114 г/л, еритроцити - 4,0 × 10 /л, 9 9 колірний показник - 0,97, тромбоцити - 564 × 10 /л, лейкоцити -7.3× 10 /л, паличкоядерні лейкоцити - 1 %. сегментоядерні лейкоцити - 74 %, еозинофіли - 3 %, базофіли - 0 %. лімфоцити - 17 %, моноцити - 5 %, ШОЕ - 62 мм/год., РФ