Протипаразитарна композиція, спосіб її одержання та спосіб лікування

1. Протипаразитна композиція, яка містить амітраз та принаймні одну додаткову протипаразитну сполуку в суміші розчинників, що не містять гідроксильної групи, яка містить N,N-діетил-мтолуамід та g-гексалактон, та один або декілька з таких як диметилсульфоксид, евкаліптол та 1метокси-2-пропілацетат. 2. Композиція за п. 1, у якій суміш розчинників містить приблизно 2-30 % (мас./об.) N,N-діетил-мтолуаміду, 2-30 % (мас./об.) диметилсульфоксиду, 2-30 % (мас./об.) евкаліптолу, 2-40 % (мас./об.) gгексалактону та 2-40 % (мас./об.) 1-метокси-2пропілацетату. 3. Композиція за п. 1, у якій суміш розчинників містить приблизно 5-25 % (мас./об.) N,N-діетил-мтолуаміду, 5-25 % (мас./об.) диметилсульфоксиду, 5-25 % (мас./об.) евкаліптолу, 10-30 % (мас./об.) gгексалактону та 15-35 % (мас./об.) 1-метокси-2пропілацетату. 4. Композиція за будь-яким з пп. 1-3, у якій додатковою протипаразитною сполукою є 2-[2-(4ціанофеніл)-1-[3-(трифторметил)феніл]етиліден]N-[4-трифторметокси)феніл]-гідразинкарбоксамід (R-28153). 5. Композиція за будь-яким з пп. 1-3, у якій додатковою протипаразитною сполукою є бензоїлфеніл 2 (19) 1 3 Даний винахід стосується амітразових композицій, більш конкретно, амітразових композицій у суміші розчинників, що не містять гідроксильних груп, способів їх використання та одержання. Амітраз являє собою цінний ветеринарний продукт, ефективний проти видів і кліщів, резистентних до інших хімічних класів іксодицидів Він також мас достатню стійкість на волосяному покриві та шерсті для контролю всіх стадій паразитних кліщів. Унікальна відштовхуюча дія амітразу спонукає кліщів до швидкого відведення ротових частин та відпадання від тварини-хазяїна Ефективний контроль кліщів у сполученні з ефективним ектоабо ендопаразитичним контролем вельми потрібні у виходжуванні, розведенні та розміщенні здорових сільськогосподарських та домашніх тварин. Нажаль, амітраз хімічно нестійкий у присутності розчинників, що мають реакційну гідроксильну групу, таких як спирти, гліколі, вода і тому подібне. Ця властивість обмежує розробку ветеринарних композицій, що містять амітраз, і особливо таких, котрі містять амітраз та принаймні один додатковий протипаразитарний агент, через одночасну нестабільність амітразу у розчинниках, що містять гідроксильну групу, та нерозчинність багатьох протипаразитарних агентів у розчинниках, то не містять гідроксильної групи. Додатковим ускладненням формування композицій, що містять амітра, для застосування щодо тварин є косметична прийнятність та відсутність подразливості при застосуванні до тварин. Очевидно, що прийнятний препарат має бути таким, що достатньо легко наноситься, висихає протягом прийнятного періоду часу без негативного впливу на зовнішній вигляд тварини, м'яко діє на покрив тварини, не подразнює шкіру тварини та зберігає свою ефективність на тварині протягом її нормальної життєдіяльності, такої як експозиція до сонця та води. Він має також наноситись на тварину у достатньо невеликому об'ємі, таким чином, щоб тварина не могла облизувати поверхню застосування препарату. Найкраще, коли така композиція забезпечує активні інгредієнти у даному препараті, котрі матимуть принаймні достатню тривалість дії, щоб виключити необхідність частих повторних застосувань. Таким чином, предметом даного винаходу є забезпечення місцевої, протипаразитарної ветеринарної композиції, що містить амітраз та принаймні одну додаткову протипаразитарну сполуку, котра є стабільною і котра забезпечує достатньо високі концентрації кожного із активних інгредієнтів. У такій самій мірі предметом даного винаходу є забезпечення композиції, котра забезпечує принаймні одномісячний інтервал між застосуваннями. Ще одним предметом даного винаходу є забезпечення способу для запобігання, лікування та контролю ектопаразитарної інфекції або інвазії у тварин, зокрема, теплокровних тварин. Додаткова особливість цього винаходу полягає в тому, що забезпечувані композиції дають 86649 4 поліпшену ефективність відносно широкого спектра паразитів протягом тривалішого періоду часу. Інші цілі та особливості даного винаходу стануть більш зрозумілими з викладеного нижче детального опису. Даний винахід забезпечує композицію, котра містить ефективну кількість амітразу та принаймні однієї додаткової протипаразитарної сполуки у суміші розчинників, що не містять гідроксильної групи, включаючи Ν,Ν-діетил-m-толуамід та gгексалактон. У композиції, якій віддається перевага, суміш розчинників, що не містять гідроксильну групу, додатково включає: диметилсульфоксид; евкаліптол;та 1-метокси-2-пропілацетат Також забезпечується спосіб лікування та контролю паразитичної інфекції й інвазії та спосіб одержання місцевої ветеринарної паразитарної композиції. Багато місцевих ветеринарних композицій потребують відносно високих концентрацій активних інгредієнтів для забезпечення ефективного та тривалого захисту тварини-хазяїна у достатньо малих об'ємах, щоб виключити втрати даної композиції через її стікання або злизування твариною. Типові "точкові" застосування таких композицій до основи шиї тварини сприяють тому, щоб тварині було важко вилучити композицію, проте потребують застосування відносно невеликого об'єму. У багатьох випадках сильно полярні розчинники, що містять активні гідроксильні групи, такі як вода, спирт, гліколь чи подібні, використовуються для приготування таких композицій завдяки їх сумісності зі шкірою тварини або волосяним покривом, та їх здатністю розчиняти відносно високі концентрації активної сполуки. Вельми бажані ветеринарні композиції місцевого призначення, що містять амітраз як один із активних інгредієнтів, оскільки останній виявляє високу та стійку активність щодо широкого різновиду кліщів, включаючи кліщів, котрі є резистентними до інших протипаразитарних активних сполук. До цього часу ветеринарні композиції, що містять амітраз та додаткову протипаразитарну сполуку, були обмежені через нестійкість амітразу у присутності розчинників, які містять гідроксильну групу. Неочікувано тепер було виявлено, що амітраз та принаймні одна додаткова протипаразитарна сполука можуть бути скомбіновані у стабільну композицію місцевого призначення, що не викликає подразнення, з використанням як носія комбінації розчинників, котрі не містять гідроксильних груп, включаючи Ν,Ν-діетил-m-толуамід та gгексалактон, за потреби, у додатковій комбінації з диметилсульфоксидом, евкаліптолом та 1метокси-2-пропілацетатом. Відповідно, даний винахід забезпечує місцеву ветеринарну протипаразитарну композицію, котра включає суміш розчинників, що не містять гідроксильних груп, включаючи Ν,Ν-діетил-m-толуамід та gгексалактон, за потреби, з диметилсульфоксидом, евкаліптолом та 1-метокси-2-пропілацетатом; та ефективну кількість амітразу і принаймні однієї додаткової протипаразитарної сполуки. 5 86649 6 Суміші розчинників, придатні для композиції метрин, α-циперметрин або тому подібне; фенілпіданого винаходу, включають такі суміші розчинниразольні інсектициди, такі як фіпроніл; органофоків, що не містять гідроксильних груп, котрі містять сфатні інсектициди, такі як хлорфенвінфос, приблизно 2-30% (вага/об'єм), краще, приблизно діазинон, малатіон, тербуфос або тому подібне; 5-25% (вага/об'єм) Ν,Ν-діетил-m-толуаміду; приоксимкарбаматні інсектициди; авермектини, такі як близно 2-30% (вага/об'єм), краще, приблизно 5абамектин, дорамектин, івермектин, селамектин 25% (вага/об'єм) диметилсульфоксиду; приблизно або еприномектин; імідаклоприд; мілбеміцини, такі 2-30% (вага/об'єм), краще, приблизно 2-25% (ваяк моксидектин або мілбеміцин оксим; семікарбага/об'єм) евкаліптолу; приблизно 2-40% (вазони, такі як ендокскарб або R-28153, краще, R28153 (який також називається метафлумізон); і га/об'єм), краще, приблизно 10-30% (вага/об'єм) gтому подібне. Особлива перевага віддається загексалактону, та приблизно 2-40% (вага/об'єм), стосуванню R-28153 разом із амітразом завдяки краще, приблизно 15-35% (вага/об'єм) 1-метоксийого комплементарному способу протипаразитар2-пропілацетату. ної активності та його хімічної сумісності з та розЕфективні кількості амітразу та принаймні одчинності у розчинниках, котрі не містять гідроксинієї додаткової протипаразитарної сполуки можуть льних груп. складати до 30% (вага/об'єм) всієї композиції. НаПри застосуванні в описі винаходу та формулі приклад, амітраз може бути присутнім у приблизно винаходу термін R-28153 позначає сполуку 2-[2-(410-30% (вага/об'єм), краще, 13-20% (вага/об'єм), і ціанофеніл)-1-[3-(трифторометил)феніл]етиліден]додаткові протипаразитарні сполуки можуть бути N-[4-трифторометокси)феніл]присутніми у кількості приблизно 10-30% (вагідразинкарбоксамід. R-28153 та спосіб його вигога/об'єм), краще, 13-20% (вага/об'єм). Ефективні товлення описані у патенті США за номером кількості додаткових протипаразитарних сполук 5543573. Застосування R-28153 у лікуванні тварин можуть варіюватися згідно з активністю даних описані у публікації патенту США US2004сполук, способом застосування, твариною0116419А1. хазяїном, паразитом, проти якого ведеться бороПри застосуванні в даному описі термін "w/w" тьба, ступенем інвазії або тому подібним. Зрозуміозначає вага/вага, термін "w/v" означає вага/об'єм, ло, що ефективні кількості менше 10% додаткових і термін "мг/кг" означає мг на кг ваги тіла. протипаразитарних сполук можуть бути придатниСприятливим є те, що стабільна протипаразими для композиції даного винаходу. Наприклад, тарна ветеринарна композиція місцевого признаколи дана композиція застосовується у формі розчення даного винаходу дозволяє мати високі конливної, розпилювальної або будь-якої іншої комцентрації активних інгредієнтів та не виявляє позиції місцевого призначення, придатної для виподразнення щодо шкіри/волосяного покриву твакористання щодо великих тварин, таких як свині, рини-хазяїна. Відповідно, даний винахід забезпевівці, коні або велика рогата худоба, придатними чує спосіб лікування та контролю ектопаразитаркількостями амітразу можуть бути приблизно 3-9% ної інфекції або інвазії у тварини, зокрема, (вага/об'єм), краще, 5-7% (вага/об'єм), і придатнитеплокровної тварини, що включає місцеве прими кількостями додаткових протипаразитарних значення зазначеній тварині композиції, котра сполук можуть бути приблизно 3-9 (вага/об'єм), включає суміш розчинників, які не містять гідрокраще, 5-7% (вага/об'єм). ксильних груп, включаючи Ν,Ν-діетил-m-толуамід Приклади розчинників, що не містять гідроксита g-гексалактон; за потреби, з диметилсульфокльних груп, включають: Ν,Ν-діетил-m-толуамід, gсидом; евкаліптолом; та 1-метокси-2гексалактон. диметилсульфоксид, евкаліптол, Dпропілацетатом, та ефективну кількість амітразу і лімонен або схожі терпени, 1-метокси-2принаймні однієї додаткової протипаразитарної пропілацетат, діетиленгліколь монобутиловий сполуки. ефір ацетат, діетиленгліколь моноетиловий ефір Приклади місцевих застосувань, що придатні ацетат, пропіленгліколь діацетат, етиленгліколь для використання у способі даного винаходу, бутиловий ефір ацетат, N-метил-2-піролідон, бенвключають точкове застосування, застосування зилацетат, диметилформамід, діетилсукцинат, шляхом зрошення, вмочування, шляхом викорисдіетиладипат, діетилсебакат, 2,6-диметил-4тання примочки, шампуню, піни, гелю, лосьйону гептанон, дипропіленгліколь диметиловий ефір, або будь-якого зі звичайних засобів місцевого нагептилацетат, 2-бутоксиетилацетат, ізопропілміринесення рідкої ветеринарної композиції. Спосіб стат, лаурилпіролідон, метилбутанон, метилпенмісцевого застосування варіюватиметься в залежтанон, алкілефіри етиленгліколю, g-бутиролактон, ності від виду та розміру тварини-хазяїна. Як прибензилбензоат і таке подібне, краще, Ν,Ν-діетилклад, для домашніх тварин, таких як собаки або m-толуамід, g-гексалактон, диметилсульфоксид, коти, придатним може бути точкове застосування, евкаліптол, 1 -метокси-2-пропілацетат або їх супримочка або застосування шампунів, найкраще, міш. точкове застосування Для великих сільськогоспоРепрезентативними протипаразитарними сподарських тварин, таких як велика рогата худоба, луками, що придатні для застосування в композиконі або вівці, придатним може бути застосування ції даного винаходу, є: інгібітори хітинового синтешляхом зрошення або застосування спрею, найзу, включаючи бензоїлфенілсечовини, такі як краще, шляхом зрошення. дифлубензурон, флуфеноксурон, тефлубензурон, Теплокровні тварини, щодо яких придатне ліновалурон, флуазурон або тому подібне; міметики кування з використанням композиції та способу ювенільного гормону, такі як метопрен, гідропрен, даного винаходу, включають: свиней, велику рогапірипроксифен, феноксикарб або тому подібне; ту худобу, овець, коней, кіз, верблюдів, буйволів, піретроїдні інсектициди, такі як перметрин, ципер 7 86649 8 віслюків, кролів, ланей, північних оленів, норок, го розчину, за потреби, перепускання зазначеного шиншил, єнотів, курей, гусей, індиків, качок, собак, розчину через твердий зневоднювальний агент. котів або тому подібного, краще, собак, котів, свиПротипаразитарними сполуками, придатними ней, велику рогату худобу, коней або овець. для використання у способі даного винаходу, моЕктопаразитарна інфекція або інвазії, що можуть бути інгібітори хітинового синтезу, включаючи жуть піддаватись лікуванню за допомогою способу бензоїлфенілсечовини, такі як дифлубензурон, даного винаходу, включають бліх, кліщів, вошей флуфеноксурон, тефлубензурон, новалурон, флуабо мух, краще, бліх або кліщів. азурон або тому подібне; міметики ювенільного На практиці, композиція даного винаходу може гормону, такі як метопрен, гідропрен, пірипроксизастосовуватися в дозах, що становлять мг активфен, феноксикарб або томуподібне; піретроїдні ного інгредієнта на кг ваги тіла тварини-хазяїна. інсектициди, такі як перметрин, циперметрин, αВеличини доз, що придатні для використання у циперметрин або тому подібне; фенілпіразольні способі даного винаходу, варіюватимуться в залеінсектициди, такі як фіпроніл; органофосфатні інжності від способу застосування, виду та стану сектициди, такі як хлорфенвінфос, діазинон, малаздоров'я тварини-хазяїна, паразита, проти якого тіон, тербуфос або тому подібне; оксимкарбаматні ведеться боротьба, ступеня інфікування або інваінсектициди; авермектини, такі як абамектин, дозії, ареалу проживання, активності додаткової прорамектин, івермектин, селамектин або еприномектипаразитарної сполуки і тому подібного. Взагалі, тин; імідаклоприд; мілбеміцини, такі як моксидекпридатною є доза принаймні 20мг/кг амітразу, і у тин або мілбеміцин оксим; семікарбазони, такі як випадку, коли додатковою протипаразитарною ендокскарб або R-28153, краще, R-28153. сполукою є R-28153, принаймні 1,0мг/кг R-28153, Тверді зневоднювальні агенти, що придатні краще, 20-45мг/кг амітразу та 20-45мг/кг R-28153. для використання у способі даного винаходу, В одному варіанті втілення даного винаходу включають будь-які звичайні тверді реактиви, котрі придатною може бути доза приблизно 0,1можуть абсорбувати та вилучати слідові кількості 100мг/кг, краще, приблизно 1,0-50мг/кг амітразу та води з розчину, наприклад, силікагель, сульфат приблизно 0,1-100мг/кг, краще, приблизно 1,0магнію, сульфат натрію, деревинне вугілля, моле50мг/кг додаткової протипаразитарної сполуки, кулярні сита або тому подібне, краще, молекулярні такої як R-2813. Такі дози особливо придатні для сита, ще краще, молекулярні сита 4 Å. великих тварин, таких як свині, велика рогата хуДля більш чіткого розуміння даного винаходу доба, коні або вівці. нижче наведені наступні приклади. Ці приклади Даний винахід також забезпечує спосіб одермають лише ілюстративний характер, і їх не слід жання ветеринарної протипаразитарної композиції розглядати як такі, що в будь-який спосіб обмежумісцевого призначення, котрий включає: змішують обсяг або основні принципи винаходу. Дійсно, фахівцям у даній галузі, виходячи з викладених вання Ν,Ν-діетил-m-толуаміду та g-гексалактону, нижче прикладів та попереднього опису, стануть за потреби, з диметилсульфоксидом, евкаліптозрозумілі різні модифікації винаходу, окрім тих, що лом та 1-метокси-2-пропілацетатом з утворенням показані та описані в даному описі. Такі модифікасуміші розчинників, котра не містить гідроксильних ції також вважаються такими, що підпадають під груп; та обробку зазначеної суміші розчинників обсяг формули винаходу, що додається. амітразом і принаймні однією додатковою протиПриклад 1 паразитарною сполукою з одержанням гомогенноОдержання ектопаразитарних композицій А Опис компонентів Амітраз R-28153 Ν,Ν-діетил-m-толуамід Диметилсульфоксид Евкаліптол 1-метокси-2-пропілацетат g-гексалактон вага/вага% 14,6 14,6 9,6 9,6 9,6 28,7 13,3 Спосіб одержання Наступні розчинники вводять послідовно у посудину з оболонкою при 25 °С при перемішуванні:·Ν,Ν-діетил-m-толуамід, диметилсульфоксид, евкаліптол, 1-метокси-2-протлацетат та gгексалактон. Цю суміш розчинників повільно обробляють R-28153та амітразом; перемішування продовжують до повного розчинення. Утворений у В вага/об'єм% 15,3 15,3 10,0 10,0 10,0 30,0 9,4 вага/вага% 14,6 14,6 9,6 9,6 9,6 19,1 22,9 вага/об'єм% 15,3 15,3 10,0 10,0 10,0 20,0 19,4 результаті розчин перепускають через шар активованих 4/ молекулярних сит. Приклад 2 Одержання ектопаразитарних композицій З використанням практично такої самої процедури, як описана у Прикладі 1 вище, одержують композиції, показані нижче. 9 86649 10 С вага/вага% 14,5 14,5 19,3 9,6 22,8 14,5 4,8 Опис компонентів Амітраз R-28153 Ν,Ν-діетил-m-толуамід Диметилсульфоксид Евкаліптол 1-метокси-2-пропілацетат g-гексалактон Silwet®-560 органосилікон Приклад 3 Одержання ектопаразитарних композицій З використанням практично такої самої процедури, як описана у Прикладі 1 вище, одержують композиції, показані нижче. E вага/об'єм% 6,0 6,0 10,0 10,0 30,0 38,8 Опис компонентів Амітраз R-28153 Ν,Ν-діетил-m-толуамід Евкаліптол 1-метокси-2-пропілацетат g-гексалактон Приклад 4 Оцінка ефективності випробуваної композиції В У цій оцінці кожна із шістнадцяти собак була інфікована 100 негодованими дорослими блохами (Ctenocephalides felis) та 50 дорослими кліщами (Rhipicephalus sanguineus) Кожну собаку оцінювали на здатність утримувати бліх та кліщів шляхом огляду та розчісування за 24 години після інфікування блохами та за 48 годин після інфікування кліщами. Собак групували за результатами лічби бліх і довільно приписували до однієї з двох груп лікування. За дві доби до лікування кожну собаку інфікували 50 дорослими кліщами Rhipicephalus sanguineus та 50 дорослими кліщами Dermacentor variables. За одну добу до лікування кожну собаку інфікували 100 блохами. Випробовувану компози D вага/вага% 14,5 14,5 9,6 9,6 19,3 32,5 F вага/об'єм% 6,0 6,0 10,0 10,0 20,0 48,0 цію В наносили при дозі 20мг/кг амітразу та 20мг/кг R-28153 як окрему пляму на шкіру між лопатками собак однієї групи. Другу групу лікуванню не піддавали. Через одну добу після лікування живих бліх та кліщів на собаках лічили для контролю вбивчої ефективності препарату. Через дві доби після лікування собак оглядали та розчісували для лічби та видалення живих бліх та кліщів. Потім собак повторно інфікували блохами та обома видами кліщів і оглядали та розчісували з лічбою з інтервалами у тиждень. Ефективність випробуваної композиції визначали відносно собак, що не піддавались лікуванню, і записували як відсоток середнього геометричного кількості комах для контрольних тварин, яких не піддавали лікуванню. Отримані дані наведені у Таблиці 1 нижче, де скорочення DAT означає кількість діб після лікування. Таблиця 1 DAT 1 2 7 14 21 28 35 42 Блохи 99,4 100 100 99,6 100 98,8 95,9 86,6 % ефективності сполуки В Кліщі Rhipicephalus sanguineus Кліщі Dermacentor variables 97,4 97,6 99,7 100 100 100 100 100 96,5 96,3 86,5 89,8 34,5 43,3 17,3 21,8 Як видно із наведених вище даних, композиція даного винаходу є стабільною та ефективною протягом тривалого періоду часу. Приклад 5 Оцінка ефективності випробуваних сполук Ε та F У цій оцінці свиней розподіляли на контрольні групи та групи, які піддавали лікуванню Контрольні (які не піддавали лікуванню) групи, та групи, які піддавали лікуванню, розміщували окремо. Кожну лікувальну групу піддавали лікуванню достатньою кількістю випробуваної сполуки для одержання доз 1,0мг/кг, 15мг/кг, 30мг/кг та 50мг/кг. тобто загалом вісім лікувальних груп відповідали чотирьом дозам для кожної випробовуваної сполуки. Для кожної лікувальної групи випробовувану сполуку наносили на спину свині Лічбу мух проводили для всіх груп через 0,7 доби після лікування і потім раз на 11 86649 12 тиждень Ефективність випробовуваної композиції геометричного кількості мух для контрольних твавизначали відносно свиней, яких не піддавали рин, яких не піддавали лікуванню. лікуванню, і записували як відсоток середнього Комп’ютерна верстка Л. Купенко Підписне Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601