Фармацевтична композиція для лікування порушення агрегації тромбоцитів та спосіб її одержання (варіанти)

Даний винахід стосується фармацевтичної композиції, придатної для сушіння виморожуванням, і способу одержання композиції. Сушіння виморожуванням є добре відомим способом, що застосовуються для одержання стійких при зберіганні композицій фармацевтичних сполук, які в противному випадку зазнають розкладу, якщо їх зберігають в присутності води, наприклад, через диспропорціювання і/або гідролізу. Типовий цикл сушіння виморожуванням складається з чотирьох стадій. Виморожування композиції сполуки, що підлягає сушінню виморожуванням, є первинним циклом сушіння, який включає застосування вакууму і достатнього тепла для сублімації льоду, що наявний в композиції; другий цикл сушіння являє собою вилучення будь-якої залишкової води і потім добування висушеної виморожуванням композиції. Цей спосіб є дорогим, оскільки вимагає тривалого часу і низької температури та вакууму. Низька температура необхідна, оскільки вакуум застосовують при температурі, нижчій від евтектичної температури для сумішей кристалічних речовин або нижчій від температури склування або температури осідання (стискання) аморфних сумішей. Це забезпечує випаровування наявної води без проходження через рідкий стан і умови, за яких аморфні суміші не осідають. Осілі аморфні суміші неефективні, оскільки тяжко відновлюються і можуть бути нестабільними. Для збереження низької вартості більш прийнятним є те, щоб температура осідання або евтектична температура були не надто низькими для того, щоб знизити вартість охолоджування. Більш висока температура осідання або евтектична температура також сприятливі, оскільки прискорюється випаровування, що зменшує тривалість використання вакууму. Підбираються композиції, придатні для сушіння виморожуванням, які утворюють стабільний продукт і для яких температура осідання або евтектична температура не дуже низька. Згідно з першим аспектом винаходу пропонується фармацевтична композиція, яка містить нуклеотидний аналог, маніт та модифікуючу домішку, що являє собою хлористий натрій чи поліол. Далі винахід пропонує фармацевтичну композицію у формі висушеної виморожуванням, в формі, висушеній розпиленням, або в формі, висушеній у вакуумі, і у відновленій (повторно складеній) формі. Відповідно до винаходу також пропонується спосіб одержання композиції по даному винаходу, що включає змішування інгредієнтів композиції, і або їх заморожування та висушування замороженої суміші, або їх розпилення (наприклад, у нагрітому повітрі). Несподівано було виявлено, що використання поєднання маніту і модифікуючої домішки в композиціях відповідно до винаходу покращує тривалу стабільність композицій після сушіння виморожуванням. Іншою перевагою використання такого поєднання є запобігання руйнуванню або розтріскуванню ампул під час сушіння виморожуванням. Нуклеотид являє собою сполуку, що містить, пуринову або піримідинову основу, приєднану до пентоцукру, де одна чи більше гідроксигруп пентоцукру фосфориловані моно- або поліфосфатом. Нуклеотидний аналог для застосування у винаході являє собою взагалі сполуку, в якій одну чи більше з трьох груп, що містять нуклеотид, модифікують, наприклад, приєднанням одного чи більше замісників і/або заміщенням одного чи більше скелетних атомів. Нуклеотид, що використовується у винаході, більш прийнятно являє собою нуклеотид з міжнародної заявки WО 94/18216/ тобто сполуку формули (І): І де R1 та R2 незалежно являють собою водень або галоген, R3 та R4 незалежно являють собою феніл, або С1-6-алкіл, необов'язково заміщений одним чи більше замісниками, вибраними з OR5, С1-6алкілтіо, NR6R7, фенілу, COOR8 і галогену, R5, R6, R7 та R8 незалежно являють собою водень або С1-6-алкіл, і X являє собою кислотну групу, або її фармацевтично прийнятну сіль. Сполуки формули (І) можуть існувати в таутомерній, енантіомерній та діастереомерній формах, всі з яких включено до обсягу визначення. Фармацевтично прийнятні солі сполук формули (І) включають солі лужних металів, наприклад, солі натрію і калію; солі лужноземельних металів, наприклад, солі кальцію і магнію; солі елементів групи III, наприклад, солі алюмінію; та солі амонію. Солі з підхожими органічними основами, наприклад, солі з гідроксиламіном; нижчими алкіламінами, наприклад, метиламіном або етиламіном; заміщеними нижчими алкіламінами, наприклад, гідроксизаміщеними алкіламінами; чи з моноциклічними азотними гетероциклічними сполуками, наприклад, піперидином або морфоліном; і солі з амінокислотами, наприклад, з аргініном, лізином тощо, або їх N-алкільна похідна; або з аміноцукром, наприклад, N-метил-D-глюкаміном чи глюкозаміном. Більш прийнятними є нетоксичні фізіологічно прийнятні солі, хоча інші солі також корисні, наприклад, при виділенні або очищенні продукту. Алкільні групи у визначеннях сполук формули (І) включають нормальні, розгалужені, або циклічні, насичені або ненасичені алкільні групи. Арильні групи у визначеннях сполук формули (І) включають як карбоциклічні, так і гетероциклічні групи. Групи можуть містити кільця або різне число С-атомів і можуть бути конденсованими кільцевими структурами. Конкретні карбоциклічні арильні групи, що їх можна назвати, являють собою феніл і нафтил. Гетероарильні групи включають гетероцикли з азотом, киснем або сіркою і можуть містити один чи більше гетероатомів. Приклади гетероциклів, що містять лише один гетероатом, включають пірол, фуран, тіофен і піридин. Групи, які містять більше одного гетероатома, включають піразол, оксазол, тіазол, триазол, оксадіазол, тіадіазол тощо. Галогени, які в R1 і R2 можуть представляти, включають F, СІ, Вг і І. Більш прийнятно R1 і R2 є однаковими і ще більш прийнятно являють собою СІ. Більш прийнятно R3 і R4 являють собою С1-6-алкіл, необов'язково заміщений одним чи більше замісниками, вибраними з OR5, С1-6-алкілтіо, NR6R7, фенілу, COOR8 і галогену. Галогени, якими можуть бути заміщені R3 і R4, включають СІ, Вr та І і особливо F. Особливо прийнятними є сполуки, в яких R3 являє собою С1-6-алкіл, необов'язково заміщений С1-6алкілтіо. Конкретні алкільні групи, що можуть являти собою R3, включають пропіл та бутил, і особливо етил. Конкретні заміщені алкільні групи, що можуть являти собою R3, включають 2-(метилтіо)етил. Більш прийнятно R4 являє собою С1-6-алкіл, необов'язково заміщений одним чи більше, наприклад трьома, атомами галогену. Конкретні групи, що можуть являти собою R4, включають пропіл і 3,3,3трифторпропіл. Кислотні групи, що можуть являти собою X, включають кислоти Бренстеда-Лоурі (Bronsted-Lowry), тобто групи, які діють як донори протонів. Кислотна група може бути моно- або полі-кислотною. Специфічні кислотні групи, що їх можна назвати, включають -Р(О)(ОН)2, -SO3H і -СО2Н. Більш прийнятно X являє собою -Р(О)(ОН)2. Найбільш прийнятно, нуклеотидний аналог являє собою N-[2-(метилтіо)етил]-2-[(3,3,3трифторпропіл)тіо]-5'-аденілову кислоту, моноангідрид з дихлорметиленбісфосфоновою кислотою або її фармацевтично прийнятну сіль, тобто сполуку формули (Іа): (Іа) Найбільш прийнятно сполуки формули (Іа) перебувають у формі чотиринатрієвої солі. Сполуки формули (І) можуть бути одержані з використанням способів, описаних в міжнародній заявці WО 94/18216. Сполуки формули (І) корисні, оскільки вони виявляють фармакологічну активність у ссавців. В іншому аспекті винахід пропонує композицію, як визначено в описі, для застосування при лікуванні, зокрема, для запобігання агрегації тромбоцитів. Отже, композиції відповідно до винаходу діють як антитромбозні речовини. Додатковий аспект винаходу забезпечує спосіб лікування порушення агрегації тромбоцитів, який включає лікування суб'єкту, який страждає на зазначене порушення, терапевтично ефективною кількістю фармацевтичної композиції, як визначено в описі. В ще одному аспекті винахід забезпечує застосування фармацевтичної композиції, як визначено, у продукуванні лікарського засобу для лікування порушення агрегації тромбоцитів. Модифікуюча домішка або агент більш прийнятно являє собою підхожий поліол. Це пов'язане з тим, що при використанні в якості модифікуючого агента NaCl профіль домішок виявляється несприятливим. Підхожий для використання у винаході поліол являє собою в основному багатоатомний спирт з нормальним ланцюгом або циклічну молекулу, що містить одну або більше кето- або альдегідних груп, яка, більш прийнятно, є вуглеводом. Поліол, що використовується в композиції відповідно до винаходу, більш прийнятно являє собою сорбіт, лактозу, сахарозу, інозит, або трегалозу. Найбільш прийнятно, модифікуючий агент є сорбітом, оскільки несподівано було виявлене, що тривала стабільність висушених виморожуванням композицій, які містять сорбіт, покращується порівняно з такими композиціями, які містять інші модифікуючі агенти. Композиція відповідно до винаходу більш прийнятно містить маніт в якості кристалізуючого агента. Підхожі композиції відповідно до винаходу містять приблизно 1% чи більше за вагою маніту, наприклад, 2040%. Однак при використанні маніту виникає проблема, яка полягає в тому, що при сушінні виморожуванням ампули, які містять суміш без модифікуючої домішки, мають тенденцію до розтріскування внаслідок фазового переходу з аморфного стану в кристалічний. Кількість модифікуючої домішки, більш прийнятно достатньої для запобігання появі цього фазового переходу становить, наприклад, приблизно 325%. Підхожу кількість можна легко визначити в узвичаєні аналітичні способи, такі як диференційна скануюча калориметрія. Однак, кількість модифікуючої домішки не повинна бути такою великою, щоб спричинити осідання (стискання) композиції. Вміст води в композиції більш прийнятно становить менше ніж 5% за вагою, більш прийнятно менше ніж 2% за вагою і найбільш прийнятно менше ніж 1% за вагою. Фармацевтична композиція згідно з даним винаходом необов'язково додатково містить фармацевтично прийнятний ексципієнт, наприклад, хелатоутворювач або зв'язуючий агент, антиоксидант, агент, що регулює тонус, агент, який модифікує рН, і/або буферний агент, наприклад, один чи більше з описаних у "Review of Excipients and pH/’s for Parenteral Products used in the United States" Yu-Chang John Wang and R.R. Kowal, J. Parenteral Drug Association 34, 452-462 (1980). Спосіб одержання фармацевтичної композиції відповідно до даного винаходу здійснюють підхожим чином, використовуючи будь-який з способів: ліофілізацію, вакуумне сушіння або розпилювальне сушіння, які зазвичай використовуються в фармацевтичній галузі. В додатковому аспекті винахід пропонує спосіб одержання фармацевтичної композиції, як визначено в описі, який включає змішування нуклеотидного аналогу, маніту і хлористого натрію або поліольної модифікуючої домішки та проведення процедури ліофілізації суміші, вакуумного сушіння суміші або розпилювального сушіння суміші. Більш прийнятним способом відповідно до винаходу є ампульний спосіб сушіння виморожуванням. Такий спосіб включає заповнення стерильних ампул стерильним відфільтрованим розчином композиції відповідно до винаходу. Стерильну пробку для сушіння виморожуванням частково вставляють в ампулу, які заморожують, наприклад, при температурі від -30 до 40°С, і потім сушать у вакуумі в замороженому стані. Після висушування пробку вставляють повністю перед вилученням ампули з установки для ліофілізації. При використанні, але перед введенням, фармацевтичні композиції згідно з даним винаходом як правило відновлюють у фармацевтично прийнятному розріджувачі. Приклади фармацевтично прийнятних розріджувачів включають воду, фізіологічний розчин і декстрозу. Більш прийнятно в якості розріджувача використовують воду. В іншому аспекті винахід забезпечує спосіб одержання фармацевтичної композиції, як визначено, що включає змішування нуклеотидного аналогу, маніту та хлористого натрію або поліольної модифікуючої добавки з фармацевтично прийнятним розріджувачем. Підхоже, розчин фармацевтичної композиції відповідно до винаходу, який одержано після відновлення і який містить маніт, являє собою ізотонічний розчин. В більш прийнятному втіленні рН композиції відповідно до цього винаходу становить від приблизно 6 до приблизно 10, ще більш прийнятно від приблизно 7 до приблизно 9. Фармацевтичну композицію згідно з даним винаходом після відновлення більш прийнятно вводять шляхом ін'єкції внутрішньовенно, підшкірно або внутрішньом'язово, більш прийнятно внутрішньовенно. Композиції відповідно до винаходу можуть бути упаковані в підхоже пристосовані пристрої для фармацевтичного застосування, наприклад, шприці, пляшечки або ампули, так щоб додання води давало можливість одержання in situ водного розчину активного інгредієнта у формі, підхожій для негайного введення пацієнту. Такі пристрої складають додатковий аспект винаходу. Далі винахід більш докладно описується в наведених далі прикладах. Приклад 1 Висушені виморожуванням композиції, названі в таблиці 1, одержують так. Для кожної проби 5мл аліквоти показаного розчину заливають в ампули і потім приміщують в сублімаційну сушарку Secfroid Lyolab G. їх заморожують до -35°С, піддають 2-годинному первинному висушуванню при -30°С, з подальшим 33годинним первинним висушуванням, під час якого температуру знижують до -35°С, і потім здійснюють вторинне висушування впродовж 12 годин при 35°С. Вакуум підтримують при 100мТор протягом первинного і вторинного висушування. Таблиця 1 Проба 1 Компонент Аналог Сорбіт Маніт Кількість/% за вагою 2,2 21,1 76,6 Проба 2 Компонент Аналог NaCl Маніт Кількість/% за вагою 2,4 1,4 96,2 де аналог є сполукою формули (Іа). Потім їх зберігають за умов, показаних в таблиці 2, і розклад, що має місце, оцінюють за кількістю домішок. Таблиця 2 Проба Умови зберігання 1 -20°С/вологість середовища 1 4°С/вологість середовища 1 25°C/60% RH (відносна вологість) 1 40°С/75% RH 2 -20°С/вологість середовища 2 4°С/вологість середовища 2 25°С/60% RH 2 40°С/75% RH Час зберігання 12 26 4 8 12 26 4 8 12 26 4 8 12 12 26 4 8 122 26 4 8 12 26 4 Загальна домішка 1,23 1,26 1,51 1,63 1,34 1,36 1,57 1,75 1,51 1,55 1,95 2,22 2,44 1,56 1,50 1,40 1,57 1,54 1,47 1,44 1,55 1,61 1,67 1,80 8 12 2,10 1,95 де кількість домішок є відсотком за вагою і RH позначає відносну вологість. Приклад 2 Висушені виморожуванням композиції, названі в таблиці 3, одержують так. Для кожної проби 3мл аліквоти показаного розчину заливають в ампули і потім приміщують в сублімаційну сушарку Virtis Genesis 25EL. Їх заморожують до -35°С, піддають 2-годинному первинному висушуванню при -30°С, з подальшим 25-28-годинним первинним висушуванням при 5°С, і потім проводять вторинне висушування протягом 11 годин при 35°С. Вакуум підтримують при 100мТор під час первинного і вторинного висушування. Таблиця 3 Проба 3 4 5 6 7 Компонент Аналог Сорбіт Маніт Аналог Інозит Маніт Аналог Сахароза Маніт Аналог Трегалоза Маніт Аналог Сорбіт Маніт Кількість/% за вагою 21 19,8 59,2 20,9 20,4 58,7 18,8 22,6 58,6 18,8 22,6 58,6 38,3 3 58,7 Проба 8 9 10 11 12 Компонент Аналог Сорбіт Маніт Аналог Сахароза Маніт Аналог Сорбіт Маніт Аналог Сорбіт Маніт Аналог Сорбіт Маніт Кількість/% за вагою 38,3 12 49,7 37,1 6,1 56,8 35,1 18,1 46,8 48,2 16,6 35,2 58,9 15,2 25,9 де аналог є сполукою формули (Іа). Потім кожну пробу зберігають при 40°С і 75% відносній вологості, та розклад, що має місце, поданий в таблиці 4. Таблиця 4 Проба 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Час зберігання (тижні) 0 4 12 26 0 4 12 26 0 4 12 26 0 4 12 26 0 4 12 0 4 12 0 4 12 0 4 12 0 4 12 0 Домішка А