Похідна 1,2,4-триазолу, яка проявляє актопротекторну активність

Реферат: Похідна 1,2,4-триазолу, що проявляє актопротекторну активність, належить до фармацевтичної хімії і медицини, може бути використана у створенні нових біологічно активних сполук, а також оригінальних лікарських препаратів, які мають у своєму складі ядро 1,2,4-триазолу, проявляють актопротекторну активність і можуть бути застосовані для стимуляції фізичної працездатності. UA 77604 U (12) UA 77604 U UA 77604 U 5 10 Корисна модель належить до фармацевтичної хімії і медицини та може бути використана у створенні нових біологічно активних сполук, а також оригінальних лікарських препаратів, які мають у своєму складі ядро 1,2,4-триазолу, і може бути застосована для стимуляції фізичної працездатності. Проблема посиленої стомленості гостро стоїть в сучасному суспільстві. Коли відпочинок не може вирішити цієї проблеми, лікарі вдаються до спеціальних препаратів, а саме актопротекторів. Лікарські засоби, що проявляють актопротекторну активність, мають велику низку побічних дій. Створення нових малотоксичних речовин, що проявляють актопротекторну активність, є актуальним питанням сучасної фармацевтичної науки. Прототипом речовин, що заявляються, є препарат "Рибоксин", формули: O N CH2OH N O NH N OH OH 15 20 25 30 , що використовується як метаболічний засіб, який також проявляє актопротекторну активність (Машковский М.Д. Лекарственные средства. - X.: Торсинг, 2002. - Т. 2.-608 с. (с. 165166)). Цей засіб є еталоном порівняння при визначенні актопротекторної активності (Бобков Ю.Г., 1984). Суттєві ознаки прототипу і корисної моделі, що збігаються, є такі: в структурі прототипу і корисної моделі присутні групи C-N, C=N. наявність в структурі нітрогенвмісних гетероциклів. Корисна модель у порівнянні з прототипом дещо активніше проявляє актопротекторну активність. В основу корисної моделі поставлено задачу створення нових біологічно активних сполук, які мають у своєму складі ядро 1,2,4-триазолу, проявляють актопротекторну активність і можуть застосовуватись як діюча речовина для створення оригінальних лікарських засобів. Поставлена задача вирішується тим, що створені нові похідні 1,2,4-триазолу, що проявляють актопротекторну дію: ферум (III) (2-(4-(4-хлорбензиламіно)-5-(піридин-4-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетат містить 4-хлорбензильний замісник сполучений з аміногрупою по N 4 атому триазолового циклу, в положенні 5 ядра 1,2,4-триазолу 4-піридиновий радикал, двовалентний атом сірки, карбоксильну групу, з'єднану іонним зв'язком з катіоном феруму і має формулу: N N N N HN S H2 C H2 C O C Fe3+ O Cl 3 , 35 сполука 1, калій 2-(5-адамантил-4-феніл-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетат містить в 5 положенні триазолового циклу адамантановий замісник, в 4 положенні фенільний замісник двовалентний атом сірки, карбоксильну групу, з'єднану іонним зв'язком з катіоном калію і має формулу: 40 1 UA 77604 U N N H2 C S N O C + K O , 5 сполука 2, діетиламоній 2-(5-адамантил-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетат містить в 5 положенні триазолового циклу адамантановий замісник, в 4 положенні метильний замісник двовалентний атом сірки, карбоксильну групу, з'єднану іонним зв'язком з катіоном діетиламонію і має формулу: N N H2 C S N O O C H3C H3C CH3 H2 C C H2 + NH2 , 10 сполука 3, 2-(5-(4-фторфеніл)-2Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетатна кислота містить в 5 положенні триазолового циклу фторфенільний замісник та двовалентний атом сірки, карбоксильну групу, і має формулу: 15 N F 20 N H2 C S N O C OH , сполука 4, 2-гідрокси-N'-(2-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ілтіо)етиліден)бензгідразид, що містить ядро 1,2,4 - триазолу, метильний замісник за С3 положенням, залишок 2-гідроксибензойної кислоти, який з'єднаний з атомом двовалентної сірки азометиновим містком за С 5 положенням 1,2,4триазолового циклу, і має формулу: HO N H3C NH N S H2 C O C H N H N C , 25 30 35 сполука 5. Сполуку 1, що заявляється, отримують шляхом взаємодії 2-(4-(4-хлорбензиламіно)-5(піридин-4-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетатної кислоти з ферум (III) хлоридом. Приклад 1 У круглодонну колбу, обладнану змішувачем, холодильником та термометром завантажують 375 г (1 моль) 2-(4-(4-хлорбензиламіно)-5-(піридин-4-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетатної кислоти, 1000 мл очищеної води та 40 г (1 моль) гідроксиду натрію. При нагріванні розчиняємо осад та додаємо попередньо розчинений у воді 90,75 г (0,33 моль) ферум (III) хлорид гексагідрат. Випадає осад, який відфільтровують. Осад коричневого кольору з Тпл. 140 °C (з нбутанолу) розчинна в ДМФА, нерозчинна у воді. Вихід ферум (III) (2-(4-(4-хлорбензиламіно)-5-(піридин-4-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетат складає 68,10 %. Вирахувано: С 48,84 %, N 17,80 %, S 8,15 С48Н39Сl3FеN15О6S3. 2 UA 77604 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Знайдено: С 48,59 %, N 17,72 %, S 8,13. -1 В ІЧ-спектрі сполуки, що заявляється, наявні смуги поглинання СОО групи при 1612 см , -1 1409 см . Сполуку 2, що заявляється, отримують шляхом взаємодії 2-(5-адамантил-4-феніл-4Н-1,2,4триазол-3-ілтіо)ацетатної кислоти з гідроксидом калію. Приклад 2 У круглодонну колбу, обладнану змішувачем, холодильником та термометром завантажують 369 г (1 моль) 2-(5-адамантил-4-феніл-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетатної кислоти, 1000 мл очищеної води та 56 г (1 моль) калій гідроксиду. Нагрівають до розчинення осаду. Розчин випаровують. Тпл. 76-77 °C (з метанолу) розчинна у воді. Вихід калій 2-(5-адамантил-4-феніл-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетату складає 69,59 %. Вираховано: С 58,44 %, N 10,31 %, S 7,87 C20H22KN3O2S. Знайдено: С 58,26 %, N 10,34 %, S 7,85. -1 В ІЧ-спектрі сполуки, що заявляється наявні смуги поглинання -C=N-груп при 1603 см , -1 смуги СОО групи при 1565-1580 см . Сполуку 3, що заявляється, отримують шляхом взаємодії 2-(5-адамантил-4-метил-4Н-1,2,4триазол-3-ілтіо)ацетатної кислоти з діетиламіном. Приклад 3 У круглодонну колбу, обладнану змішувачем, холодильником та термометром завантажують 307 г (1 моль) 2-(5-адамантил-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетатної кислоти, 1000 мл іпропанолу та 73 г (1 моль) діетиламіну. Нагрівають до розчинення осаду. Розчин випаровують. Утворюється осад св. жовтого кольору з Тпл. 98-100 °C (з метанолу) розчинна в ДМФА, розчинна у воді. Вихід діетиламоній 2-(5-адамантил-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетат складає 68,82 %. Вираховано: С 59,97 %, N 14,72 %, S 8,43 С19Н32N4О2S. Знайдено: С 59,79 %, N 14,76 %, S 8,40. -1 В ІЧ-спектрі сполуки, що заявляється наявні смуги поглинання -C=N-груп при 1600-1620 см , -1 смуги СОО групи при 1565-1580 см . Сполуку 4, що заявляється, отримують шляхом взаємодії 5-(4-фторфеніл)-4Н-1,2,4-триазол3-тіолу з 2-хлорпіридином. Приклад 4 У круглодонну колбу, обладнану змішувачем, холодильником та термометром завантажують 195 г (1 моль) 5-(4-фторфеніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-тіолу, 300 мл ДМФА та 40 г (1 моль) натрій гідроксиду. Нагрівають до розчинення осаду. Додають 94,5 г (1 моль) монохлорацетатної кислоти. Кип'ятять 5 годин. Розчин охолоджують. Фільтрують. Додають 400 мл очищеної води. Утворюється осад білого кольору, який одфільтровуємо. Тпл. 127-129 °C (з метанол:вода =1:1) розчиний в ДМФА, нерозчиний у воді. Вихід 2-(5-(4-фторфеніл)-2Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетатної кислоти складає 64,00 %. Вираховано: С 47,43 %, Н 3,18 %, N 16,59 %, S 12,66 % C10H8FN3O2S. Знайдено: С 47,29 %, Н 3,16 %, N 16,58 %, S 12,68 %. -1 В ІЧ-спектрі сполуки, що заявляється наявні смуги поглинання -C=N-груп при 1640 см , C-S-1 1 групи в межах 690 см , смуги СООН групи при 1705-1730 смСполуку 5, що заявляється, отримують шляхом взаємодії 2-(3-метил- 1Н-1,2,4-триазол-5ілтіо)ацетальдегіду з гідразидом 2-гідроксибензойної кислоти в середовищі ацетатної кислоти. Приклад 5 В плоскодонну колбу місткістю 2 літри завантажують 157 г (1моль) 2-(3-метил-1Н-1,2,4триазол-5-ілтіо)ацетальдегіду та 400 мл оцтової кислоти. Колбу нагрівають на водяному огрівнику до повного розчинення вихідної речовини. Поступово всипають в реакційну суміш 152 г (1 моль) гідразид 2-гідроксибензойної кислоти та нагрівають до повного розчинення. Колбу з сумішшю залишають при кімнатній температурі на 24 год., осад, що утворився, відфільтровують, перекристалізовують з ацетатної кислоти та висушують на повітрі. Вихід складає 253,2 г (87 %). Біла з рожевим відтінком, кристалічна речовина з Тпл. 240-242 °C, розчинна у диметилформаміді, диметилсульфоксиді та нерозчинна у воді. Знайдено, % С, 49,54; Н, 4,45; N, 24,08; S, 10,96, C12H13N5O2S. Вирахувано, % С, 49,47; Н, 4,50; N, 24,04; S, 11,01. -1 В ІЧ-спектрі сполуки, що заявляється, наявні смуги поглинання -C=N-груп при 1607 см , СО-1 групи при 1705 см . Дослідження проведене на групі білих нелінійних щурів вагою 200-260 г. При вивченні актопротекторної активності нами був використаний метод примусового плавання (Бобков Ю.Г., 3 UA 77604 U 5 1984) з навантаженням в 10 % від ваги щура. Навантаження фіксували у основі хвоста тварин. Плавання виконували до виснаження, яке фіксували після 10-ти секундного занурення лабораторних тварин під воду. Щурів занурювали поодинці в ємність великого розміру з величиною слою води, що перевищує 60 см. Температура води складала 30-35 °C. Досліджувані сполуки, а також еталон порівняння - рибоксин вводили внутрішньочеревно за 20 хвилин до початку занурення тварин в дозі 100 мг/кг. Час запливу реєстрували в секундах. Для порівняння використовували також контрольну групу тварин, які отримували внутрішньочеревно фізіологічний розчин за 20 хвилин до занурення. Результати наведені в таблиці. 10 Таблиця Аналгетична активність № з/п Сполука 1. 2. Контроль Рибоксин ферум (III) (2-(4-(4хлорбензиламіно)-5-(піридин-4іл)-4Н-1,2,4-триазол-3ілтіо)ацетат Контроль Рибоксин калій 2-(5-адамантил-4-феніл4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетат містит діетиламоній 2-(5-адамантил-4метил-4Н-1,2,4-триазол-3ілтіо)ацетат Контроль Рибоксин 2-(5-(4-фторфеніл)-2Н-1,2,4триазол-3-ілтіо)ацетатна кислота Контроль Рибоксин 2-гідрокси-N'-(2-(3 -метил-1Н1,2,4-триазол-5ілтіо)етиліден)бензгідразид 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. Середня тривалість примусового плавання щурів, М+m 240,2912,726 296,009,695 Актопротекторна активність,  % 0 23,19 323,86±22,062 34,78 227,718,692 278,0023,639 0 23,19 293,0012,877 28,67 301,2910,877 32,31 133,005,057 174,1440,520 0 30,93 179,14+11,719 34,69 167,865,427 212,8615,710 0 26,81 218,29±13,413 30,04 ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 15 Похідна 1,2,4-триазолу, вибрана з групи, яка складається з: ферум (III) (2-(4-(4-хлорбензиламіно)-5-(піридин-4-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетат формули: N N N N HN S H2 C H2 C O C Fe3+ O Cl 3 , калій 2-(5-адамантил-4-феніл-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетат формули: 20 4 UA 77604 U N N S N O H2 C C + K O , діетиламоній 2-(5-адамантил-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетат формули: N N H2 C S N O O C H3C H3C CH3 H2 C C H2 + NH2 , 5 2-(5-(4-фторфеніл)-2Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетатна кислота формули: N F 10 N H2 C S N O C OH , 2-гідрокси-N'-(2-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ілтіо)етиліден)бензгідразид формули: HO N H3C NH N S H2 C O C H N H N C , 15 яка проявляє актопротекторну активність. Комп’ютерна верстка І. Мироненко Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 5