Похідні 1,2,4-триазолу, що виявляють противірусну активність по відношенню до вірусів курячих ембріонів

Похідні 1,2,4-триазолу, що містять піперидиній 2-[5-(4-піридил)-4-(2-метилфеніл)1,2,4-триазол-3-ілтіо]ацетат N N H2 + N S C COO H 2N N (19) , Корисна модель стосується фармацевтичної хімії і медицини, та може бути використаною у створенні нових біологічно активних сполук у ряді 3 36330 похідних 1,2,4-триазолу і застосованою в лікуванні та профілактиці вірусних хвороб. Найбільш близьким структурним аналогом похідних 1,2,4-триазолу, що заявляються, є морфоліній 5-метил-1,2,4-триазол-3-ілтіоацетат, що виявляє гепатопротекторну, ранозагоючу і противірусну активність [див. п. України №1988 від 22.12.86р., опубл. 20.12.94р., М. Кл. 4 C07D413/12, А61К31/41, А61К31/535]. Торгове найменування морфолінію 5-метил-1,2,4-триазол-3-ілтіоацетатутіотриазолін. Найближчий аналог хоча і виявляює противірусну активність, однак її величина недостатньо висока. Крім того, збільшення дози тіотриазоліну приводить до зниження функцій імунної системи організму і зниженню його резистентності. В основу корисної моделі поставлена задача створення нових біологічно активних хімічних сполук, хімічна структура яких забезпечує більш високу активність по відношеню до вірусів при низькій токсичності. Поставлена задача вирішується тим, що створено похідні 1,2,4-триазолу: Піперидиній 2-[5-(4-піридил)-4-(2-метилфеніл)1,2,4-триазол-3-ілтіо]ацетат(сполука 1) N N N H2 C S N COO + H2N CH3 , Піперидиній 2-[5-(2-фурил)-4-феніл-1,2,4-триазол-3-ілтіо]ацетат (сполука 2) N N O H2 C S N COO . H + N H , Калій 2-[5-(2-гідроксо-4-хіноліл)-1,2,4-триазол3-ілтіо]ацетат (сполука 3) N N NH N S H2 C COO COOK OH 1-(Карбоксиметил)-4-(фуран-2-ілметиламіно)4Н-1,2,4-триазол хлорид (сполука 4) H2 + C COOH N N ClN O H2 C HN що виявляють противірусну активність по відношенню до вірусів курячих ембріонів. Хімічна структура сполук, що заявляються, забезпечує: нескладну методику отримання, низьку гостру токсичність, відсутність цитотоксичної дії, 4 доступність реактивів для синтезу, а також високу противірусну активність сполук, що заявляються. Таким чином, похідні 1,2,4-триазолу, що заявляються, виявляють високу противірусну активність при низькій токсичності, внаслідок чого можуть бути використані у фармакології для створення нових лікарських препаратів зазначеної дії. Заявлені S-похідні 1,2,4-триазолу одержують взаємодією 0,5моль відповідної 1,2,4-триазол-3ілтіо-ацетатної кислоти з 0,5моль піперидину або з 0,5моль калій гідрогенкарбонату у водноспиртовому розчині при нагріванні з наступним охолодженням і фільтрацією. 1-(Карбоксиметил)-4-(фуран-2-ілметиламіно)4Н-1,2,4-триазол хлорид отримують шляхом взаємодії 2-[4-(фуран-2-ілметиламіно)-4Н-1,2,4триазола з монохлорацетатною кислотою у водноспиртовому розчині при нагріванні з наступним охолодженням і фільтрацією. Приклад одержання сполук 1-4: Зокрема, для одержання піперидинію 2-[5-(4піридил)-4-(2-метилфеніл)-1,2,4-триазол-3ілтіо]ацетату (сполука 1) змішують 0,5моль 2-[5-(4піридил)-4-(2-метилфеніл)-1,2,4-триазол-3ілтіо]ацетатної кислоти, 0,5моль піперидину і 35мл етанолу. С уміш підігрівають на водяній бані до повного розчинення, охолоджують та відфільтровують, одержуючи піперидиній 2-[5-(4-піридил)-4(2-метилфеніл)-1,2,4-триазол-3-ілтіо] ацетат. Вихід: 91%. Жовта кристалічна речовина, розчинна у воді. Тпл=182-184°С Знайдено, %: С 61,34, Н 6,12, N 17,01, S 7,70 Обчислено, %: С 61,31, Н 6,08, N 17,03, S 7,79 ІЧ-спектр, см -1:gСОО - 1615-1630. Для одержання піперидинію 2-[5-(2-фурил)-4феніл-1,2,4-триазол-3-ілтіо]ацетату (сполука 2) змішують 0,5моль 2-[5-(2-фурил)-4-феніл-1,2,4триазол-3-ілтіо] ацетатної кислоти, 0,5моль піперидину і 35мл пропанолу, суміш підігрівають на водяній бані до повного розчинення, охолоджують, фільтрують, одержуючи піперидиній 2-[5-(2фурил)-4-феніл-1,2,4-триазол-3-ілтіо]ацетат. Вихід: 85%. Біла кристалічна речовина, розчинна у воді. Тпл=145-147°С Знайдено, %: С 59,08, Н 5,70, N 14,51, S 8,25 Обчислено, %: С 59,06, Н 5,74, N 14,50, S 8,28 ІЧ-спектр, см -1: gСОО - 1610-1540. Для одержання калій 2-[5-(2-гідроксо-4хіноліл)-1,2,4-триазол-3-ілтіо]ацетату (сполука 3) змішують 0,5моль 2-[5-(2-гідроксо-4-хіноліл)-1,2,4триазол-3-ілтіо] ацетатної кислоти, 0,5моль калій гідрогенкарбонату і 35мл води, суміш залишають до повного розчинення, фільтрують, фільтрат випаровують, одержуючи калій 2-[5-(2-гідроксо-4хіноліл)-1,2,4-триазол-3-ілтіо]ацетат. Вихід: 94%. Біла кристалічна речовина, розчинна у воді. Тпл=>240°С Знайдено, %: N 16,52, S 9,38 Обчислено, %: С 45,87, Н 2,66, N 16,46, S 9,42 ІЧ-спектр, см -1: gСОО - 1620-1540. 5 36330 Для одержання 1-(карбоксиметил)-4-(фуран-2ілметиламіно)-4Н-1,2,4-триазол хлориду (сполука 4) змішують 0,5моль 2-[4-(фуран-2-ілметиламіно)4Н-1,2,4-триазолу, 0,5моль монохлорацетатної кислоти, 20мл води та 40мл етанолу. С уміш підігрівають на водяній бані до повного розчинення, охолоджують, фільтрують, одержуючи 1(карбоксиметил)-4-(фуран-2-ілметиламіно)-4Н1,2,4-триазол хлорид. Вихід: 69%. Біла кристалічна речовина, розчинна у воді. Тпл=191-193°С. Знайдено, % С 41,76, Н 4,32, N 21,64. Обчислено, % С 41,79, Н 4,29, N 21,66, 0 18,56 ІЧ-спектр, см -1: gСОО - 1560-1570. Противірусну активність синтезованих солей вивчали на кафедрі мікробіології і вірусології Луганського Національного аграрного університету. 6 Дослідження проводились з метою вивчення антивірусної дії синтезованих сполук по відношенню до вірусу інфекційного бронхіту птиці (ВІБК), штам Н120 та вірусу енцефаломієліту птиці (ВЕМ), штам Calnek 1143 при культивуванні у курячи х зародках 9-добової інкубації. Використання синтезованих сполук виявило зниження біологічної активності досліджуваних вір усів, що позначилось на інтенсивності прояву патологоанатомічних ознак під впливом вірусів. Найбільш ефективною є 0,01% концентрація синтезованих солей для пригнічення репродукції як вірусу інфекційного бронхіту (ВІБК), так і вірусу інфекційного енцефаломієліту (ВЕМ). При цьому ти тр вірусу інфекційного бронхіту (ВІБК) знизився на 1,8log, а титр вірусу енцефаломієліту (ВЕМ) на 1,0log. Дані що до противірусної активності синтезованих сполук наведені в таблиці 1 та таблиці 2. Таблиця 1 Патологоанатомічні зміни, індуковані вірусом інфекційного енцефаломієліту птиці (ВЕМ), штам Calnek 1143 та синтезованими сполуками у 9-добових курячих ембріонах Патологоанатомічні Фіз. Вірус Сп-ка Сп-ка Сп-ка Сп-ка ВЕМ+ ВЕМ+ ВЕМ+ ВЕМ+ Контроль зміни розчин (ВЕМ) (Фіг.1) (Фіг.2) (Фіг.3) (Фіг.4) +Фіг.1 +Фіг.2 +Фіг.3 +Фіг.4 ЕЕР* каламутна 35 33 30 32 Серце бліде -/67 -/33 -/33 -/33 -/32 -/33 -/33 -/33 -/33 Відставання у рості 100 35 33 40 35 ХАО* гіперемована 80 100 90 85 Потовщення ХАО Набряк ХАО 45 33 50 38 80 100 80 90 Крововиливи на тілі/голові зародка 100 100 90 90 праПечінка глиниста 67 67 67 67 67 67 права права права ва частчастка частка частка ка Печінка збільшена 50 Уремічні солі 25 40 33 30 35 Загибель ембріонів Неправильне по50 40 33 37 40 ложення (лапи на голові 67 права Нирки збільшені 33 35 33 40 37 67 100 50 75 нирка ЕЕР* - екстраембріональна рідина ХАО* - харіоналантаноідна оболонка 7 36330 8 Таблиця 2 Патологоанатомічні зміни, індуковані вирусом інфекційного бронхіту курей (ВІБК), штам Н-120 та синтезованими сполуками у 9-добових к урячих ембріонах Патологоанатомічні Фіз. розКонтроль зміни чин ЕЕР* каламутна Відставання у рості ХАО* гіперемована Потовщення ХАО Набряк ХАО Крововиливи на тілі/голові зародка Печінка глиниста Печінка збільшена Уремічні солі Загибель ембріонів Неправильне положення (лапи на голові) Нирки збільшені Серце блідне збільшене Вірус (ВІБК) 100 100 100 ВІБК+ +Фіг.1 70 90 100 ВІБК+ +Фіг.2 67 100 100 ВІБК+ Фіг.3 65 95 90 ВІБК+ Фіг.4 70 88 90 100 ліва частка 33 70 ліва частка 30 50 права част- 67 права частка ка 45 67 25 33 100 50 33 60 45 67 права нирка -/33 80/80 67/67 100 права частка 100 права частка /67 -/100 -/100 -/100 -/100 -/100 ЕЕР* - екстраембріональна рідина ХАО* - харіоналантаноідна оболонка Комп’ютерна в ерстка Л.Литв иненко Підписне Тираж 28 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601