Похідні 1,2,4-триазолів, що проявляють аналгетичну активність

Реферат: Похідна 1,2,4-триазолу, вибрана з групи, яка складається з: 4-(фуран-2-ілметиленаміно)-5-(піридин-4-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-тіол формули: N N N SH N N C H O , магній 2-(4-(4-хлорбензиламіно)-5-(піридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетат формули: N N N N HN S H2 C H2 C O C Mg2+ O Cl 2 , 3-адамантил-5-(пентилтіо)-4-феніл-4Н-1,2,4-триазол формули: UA 75996 U (12) UA 75996 U N N H2 C H2 C C H2 S N CH3 C H2 , 2-(5-(4-фторфеніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)піридин формули: N N F S N H N , 2-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ілтіо)етиліден-3-нітробензгідразид формули: N H3C NH N S H2 C O C H N H N NO2 C , яка проявляє аналгетичну активність. UA 75996 U 5 10 Корисна модель належить до фармацевтичної хімії і медицини та може бути використана у створенні нових біологічно активних сполук, а також оригінальних лікарських засобів у ряду похідних 1,2,4-триазолу і застосована для фармакокорекції захворювань, що обумовлені больовим синдромом. Фармацевтичний ринок України складається з різних класів сполук, що проявляють аналгетичну активність. Для більшості аналгетичних засобів характерна велика кількість побічних дій, які проявляються ураженням шлунково-кишкового тракту, гепатотоксичністю та ін. Створення нових малотоксичних речовин, що проявляють аналгетичну активність, є актуальним питанням сучасної фармацевтичної науки. Прототипом речовин, що заявляються, є препарат "Антипірин", формули: CH3 O N N CH3 , 15 20 25 що використовується як аналгетичний засіб [Машковский М.Д. Лекарственные средства. Xарьков. Торсинг, 2002. - Т. 1.-540 с. (С. 160-161)]. Суттєві ознаки прототипу і корисної моделі, що збігаються, є такі: - в структурі прототипу і корисної моделі присутні групи C-N, C=N. - наявність в структурі нітрогенвмісних гетероциклів. Корисна модель у порівнянні з прототипом дещо активніше проявляє аналгетичну активність. В основу корисної моделі поставлено задачу створення нових біологічно активних сполук, які мають у своєму складі ядро 1,2,4-триазолу, проявляють аналгетичну активність і можуть застосовуватись як діюча речовина для створення оригінальних лікарських засобів. Поставлена задача вирішується тим, що створено нові похідні 1,2,4-триазолу, що проявляють аналгетичну дію: 4-(фуран-2-ілметиленаміно)-5-(піридин-4-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-тіол містить фуран-2ілметиленовий замісник сполучений з аміногрупою по N4 атому триазолового циклу, в положенні 5 ядра 1,2,4-триазолу 4-піридиновий радикал, двовалентний атом сірки і має формулу: 30 N N N SH N N C H O сполука 1, 35 магній 2-(4-(4-хлорбензиламіно)-5-(піридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетат містить 4хлорбензильний замісник сполучений з аміногрупою по N4 атому триазолового циклу, в положенні 5 ядра 1,2,4-триазолу 3-піридиновий радикал, двовалентний атом сірки, карбоксильну групу, з'єднану іонним зв'язком з катіоном магнію і має формулу: 1 UA 75996 U N N S N N O H2 C C H2 C HN Mg2+ O Cl 2 сполука 2, 5 3-адамантил-5-(пентилтіо)-4-феніл-4Н-1,2,4-триазол містить в 3 положенні триазолового циклу адамантановий замісник, в 4 положенні фенільний замісник та двовалентний атом сірки, сполучений з пентильним радикалом, і має формулу: N N C H2 S N 10 H2 C H2 C CH3 C H2 сполука 3, 2-(5-(4-фторфеніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)піридин містить в 5 положенні триазолового циклу фторфенільний замісник та двовалентний атом сірки, сполучений з піридин-2-ільним радикалом, і має формулу: 15 N N F S N H N сполука 4, 20 2-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ілтіо)етиліден-3-нітробензгідразид, що містить ядро 1,2,4 триазолу, метильний замісник за С3 положенням, залишок 3-нітробензойної кислоти, який з'єднаний з атомом двовалентної сірки азометиновим містком за С 5 положенням 1,2,4 триазолового циклу. N H3C NH N S H2 C NO2 O C H N H N C 25 сполука 5. 30 Сполуку 1, що заявляється, отримують шляхом взаємодії 4-аміно-5-(піридин-4-іл)-4Н-1,2,4триазол-3-тіолу з фурфуролом. Приклад 1. У круглодонну колбу, обладнану змішувачем, холодильником та термометром завантажують 193 г (1 моль) 4-аміно-5-(піридин-4-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-тіолу, 1000 мл диметилформаміду. Нагрівають до розчинення. Прибавляють 10 мл НСl. Прибавляють 96 г (1 моль) фурфуролу. 2 UA 75996 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Отриману суміш охолоджують. Через добу добавляють по краплям воду, випадає осад світложовтого кольору з Тпл. 216 °C з розкладом (з н-бутанолу) розчинна в ДМФА, нерозчинна у воді. Вихід 4-(фуран-2-ілметиленаміно)-5-(піридин-4-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-тіол складає 66,42 %. Вирахувано: С 53,13 %, Н 3,34 %, N 25,18 %, S 11,82 C12H9N5OS. Знайдено: С 53,29 %, Н 3,36 %, N 25,24 %, S 10,85. -1 В ІЧ-спектрі сполуки, що заявляється, наявні смуги поглинання –C=N-груп при 1603 см , -1 смуги фуранового циклу при 3126 см . Сполуку 2, що заявляється, отримують шляхом взаємодії 2-(4-(4-хлорбензиламіно)-5(піридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетатної кислоти з магній оксидом. Приклад 2. У круглодонну колбу, обладнану змішувачем, холодильником та термометром завантажують 375 г (1 моль) 2-(4-(4-хлорбензиламіно)-5-(піридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетатної кислоти, 1000 мл очищеної води та 20 г (0,5 моль) магній оксиду. Кип'ятять 3 години. Фільтрують. Розчин випаровують. Утворюється осад жовтого кольору з Тпл. 183-185 °C (з метанолу) розчинна в ДМФА, нерозчинна у воді. Вихід 4-(фуран-2-ілметиленаміно)-5-(піридин-4-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-тіол складає 60,80 %. Вираховано: С 49,66 %, N 18,10 %, S 8,29 C32H26Cl2MgN10O4S2. Знайдено: С 49,40 %, N 18,19 %, S 8,26. -1 В ІЧ-спектрі сполуки, що заявляється, наявні смуги поглинання -C=N-груп при 1603 см , -1 смуги СОО групи при 1573 см . Сполуку 3, що заявляється, отримують шляхом взаємодії 5-адамантил-4-феніл-4Н-1,2,4триазол-3-тіолу з 1-бромпентаном. Приклад 3. У круглодонну колбу, обладнану змішувачем, холодильником та термометром завантажують 311 г (1 моль) 5-адамантил-4-феніл-4Н-1,2,4-триазол-3-тіолу, 1000 мл н-бутанолу та 40 г (1 моль) натрій гідроксиду. Нагрівають до розчинення осаду. Додають 151 г (1 моль) 1бромпентану. Кип'ятять до нейтрального середовища. Розчин випаровують. Утворюється осад білого кольору з Тпл. 105-108 °C (з н-бутанолу) розчинна в ДМФА, нерозчинна у воді. Вихід 4-(фуран-2-ілметиленаміно)-5-(піридин-4-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-тіол складає 65,57 %. Вираховано: С 72,40 %, N 11,01 %, S 8,40 C23H31N3S. Знайдено: С 72,25 %, N 11,04 %, S 8,43. -1 В ІЧ-спектрі сполуки, що заявляється, наявні смуги поглинання -C=N-груп при 1630 см , -1 -1 СН2-груп при 2915-2940 см , СН3-групи при 2975 см . Сполуку 4, що заявляється, отримують шляхом взаємодії 5-(4-фторфеніл)-4Н-1,2,4-триазол3-тіолу з 2-хлорпіридином. Приклад 4. У круглодонну колбу, обладнану змішувачем, холодильником та термометром завантажують 195 г (1 моль) 5-(4-фторфеніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-тіолу, 1000 мл ізопропанолу та 40 г (1 моль) натрій гідроксиду. Нагрівають до розчинення осаду. Додають 113,5 г (1 моль) 2-хлорпіридину. Кип'ятять до нейтрального середовища. Розчин випаровують. Утворюється осад білого кольору з Тпл. 136-138 °C (з ізопропанолу) розчинний в ДМФА, нерозчинний у воді. Вихід 2-(5-(4-фторфеніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)піридину складає 88,30 %. Вираховано: С 57,34 %, Н 3,33 %, N 20,58 %, S 11,78 % C13H9FN4S. Знайдено: С 57,22 %, Н 3,34 %, N 20,62 %, S 11,81 %. -1 В ІЧ-спектрі сполуки, що заявляється, наявні смуги поглинання -C=N-груп при 1640 см , C-S-1 групи в межах 690 см . Сполуку 5, що заявляється, отримують шляхом взаємодії 2-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-5ілтіо)ацетальдегіду з гідразидом 3-нітробензойної кислоти в середовищі ацетатної кислоти. Приклад 5. В плоскодонну колбу, місткістю 2 літри, завантажують 157 г (1 моль) 2-(3-метил-1Н-1,2,4триазол-5-ілтіо)ацетальдегіду та 1000 мл оцтової кислоти. Колбу нагрівають на водяному огрівнику до повного розчинення вихідної речовини. Поступово всипають в реакційну суміш 181 г (1 моль) гідразид 3-нітробензойної кислоти та нагрівають до повного розчинення. Колбу з сумішшю залишають при кімнатній температурі на 24 год., осад, що утворився, відфільтровують, перекристалізовують з ацетатної кислоти та висушують на повітрі. Вихід складає 220,8 г (69 %). Коричнева, кристалічна речовина з Тпл. 111-113 °C, розчинна у диметилформаміді, диметилсульфоксиді та нерозчинна у воді. Знайдено, % С, 45,03; Н, 3,74; N, 26,19; S, 10,06. Вирахувано, % С, 44,99; Н, 3,78; N, 26,24; S, 10,01. 3 UA 75996 U -1 5 10 В ІЧ-спектрі сполуки, що заявляється, наявні смуги поглинання -C=N-груп при 1603 см , СО-1 групи при 1705 см . Вивчення аналгетичної активності синтезованих сполук було проведено в дослідах на білих нелінійних щурах (по 7 тварин у кожній групі) масою 190-250 г на моделі "оцтовокислих корчів", які викликали внутрішньочеревним введенням 0,6 % розчину оцтової кислоти в дозі 0,1 мл на 10 г маси тіла тварини. Підрахунок кількості корчів проводили протягом 30 хвилин, через 20 хвилин після внутрішньочеревного введення оцтової кислоти. Досліджувані сполуки вводили у вигляді водних суспензій, стабілізованих твіном-80 внутрішньочеревно за 10 хвилин до введення 0,6 % водного розчину оцтової кислоти. Аналгетичну активність досліджуваних похідних 1,2,4-триазолу оцінювали за їх здатністю зменшувати кількість корчів у дослідній групі тварин у порівнянні з контрольною та розраховували за формулою: AA  15 Aк  A д  100 % Aк , де, АА (аналгетична активність, %); Ак та Ад - середні кількості корчів у тварин контрольної та дослідної груп відповідно. Статистичну обробку результатів проводили за допомогою методів параметричної статистики (t-критерію Стьюдента). Результати наведені в таблиці. Таблиця Аналгетична активність № з/п Сполука 1. 2. 3. Контроль Анальгін Прототип (Антипірин) 4-(фуран-2-ілметил енаміно)-5-(піридин-4-іл)-4Н-1,2,4триазол-3-тіол Магній 2-(4-(4-хлорбензиламіно)-5-(піридин-3 -іл)-4Н1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетат 3-адамантил-5-(пентилтіо)-4-феніл-4Н-1,2,4-триазол 2-(5-(4-фторфеніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)піридин 2-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ілтіо)етиліден-3нітробензгідразид 4. 5. 6. 7. 8. Середня Аналгетична кількість "корчів» активність, Δ % 28,43+1,378 0 18,00+2,312 36,68 21,82±1,442 23,25 19,86±1,866 30,14 18,43±2,222 35,17 19,00+1,256 21,14+2,365 33,17 25,64 21,57+2,267 24,13 20 ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ Похідна 1,2,4-триазолу, вибрана з групи, яка складається з: 4-(фуран-2-ілметиленаміно)-5-(піридин-4-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-тіол формули: N N N SH N N 25 C H O , магній 2-(4-(4-хлорбензиламіно)-5-(піридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетат формули: 4 UA 75996 U N N S N N O H2 C C H2 C HN Mg2+ O Cl 2 , 3-адамантил-5-(пентилтіо)-4-феніл-4Н-1,2,4-триазол формули: N N H2 C H2 C C H2 S N CH3 C H2 , 2-(5-(4-фторфеніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)піридин формули: N N F S N H 5 N , 2-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ілтіо)етиліден-3-нітробензгідразид формули: N H3C NH N S H2 C NO2 O C H N H N C , яка проявляє аналгетичну активність. Комп’ютерна верстка Г. Паяльніков Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 5