Похідні 1,2,4-триазолів, що проявляють депримуючу активність

Реферат: Похідні 1,2,4-триазолів, що проявляють депримуючу активність належать до фармацевтичної хімії і медицини, та можуть бути використані у створені нових біологічно активних сполук, а також оригінальних лікарських засобів у ряді похідних 1,2,4-триазолу і застосованими для фармакокорекції патологічних станів, обумовлених психічними розладами. UA 69719 U (12) UA 69719 U UA 69719 U 5 10 15 20 Корисна модель належить до фармацевтичної хімії і медицини, та може бути використаною у створенні нових біологічно активних сполук, а також оригінальних лікарських засобів у ряді похідних 1,2,4-триазолу і застосованою для фармакокорекції патологічних станів, обумовлених психічними розладами. Широка розповсюдженість церебрально-судинної патології, тривале збільшення кількості відповідних хворих, розвиток захворювань у більш молодому віці, велика смертність та інвалідизація пацієнтів представляють найважливішу медико-соціальну проблему. Психічні порушення займають одне з основних місць серед патологічних проявів у клініці судинних захворювань головного мозку і в значній мірі обтяжують перебіг захворювання. Серед цих психічних розладів значну частину складають психози. Психічні розлади при цьому часто можуть представляти суспільно небезпечний характер, що і визначає їх особливе медикосоціальне значення. Психічні розлади судинного ґенезу - форма патології, яка найбільш часто зустрічається, особливо в пізньому віці. У пацієнтів після 60 років вони виявляються майже у кожного. Серед усієї групи психічних розладів судинного ґенезу приблизно у 80 % випадків відзначаються психічні розлади, які не досягають характеру психозу. Необхідність вивчення нових речовин, які проявляють депримуючу активність відносно препарату порівняння аміназину являється дуже актуальним питанням сьогодення. Нейролептичні засоби, які застосовуються в медицині і фармації потребують удосконалення у зв'язку з великою кількістю побічної дії. Прототипом є препарат "Тизерцин", формули: N N O S 25 30 35 виробництва Egis Угорщина, що використовується як антипсихотичний засіб (нейролептик) [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - X.: Торсинг, 2002. - Т. 1.-540 с. (с. 58-59)]. Суттєві ознаки прототипу і корисної моделі, що збігаються, є такі: - наявність в структурі нітрогенвмісних гетероциклів -1,2,4-триазолового (три атоми нітрогену, які мають валентність III); - в структурі прототипу і винаходу присутні групи C-N, та C-S. Корисна модель у порівнянні з прототипом дещо активніше проявляє депримуючу активність відносно препарату порівняння аміназину. В основу корисної моделі поставлено задачу створення нових біологічно активних сполук, що можуть знайти своє застосування як оригінальні лікарські засоби у ряду 1,2,4-триазолу і проявляють депримуючу активність. Поставлена задача вирішується тим, що створено нові похідні 1,2,4-триазолу, що проявляють депримуючу активність відносно препарату порівняння аміназину: Калій 2-(4-(4-хлорбензиламіно)-5-(піридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетат містить 4хлорбензильний замісник сполучений з аміногрупою по N 4 атому триазолового циклу, в положенні 5 ядра 1,2,4-триазолу 3-піридиновий радикал, двовалентний атом сірки, карбоксильну групу, з'єднану іонним зв'язком з катіоном калію, і має формулу: N N N 40 45 H2 O S C C N H O 2 HN C Cl K+ сполука 1, 4-(фуран-2-ілметиламіно)-1-(2-(4-метоксифеніл)-2-оксоетил)-4H-1,2,4-триазол-1-іум бромід містить фуран-2-ілметильний замісник сполучений з аміногрупою по N4 атому триазолового циклу, в положенні 1 ядра 1,2,4-триазолу 2-(4-метоксифеніл)-2-оксоетильний радикал та аніон брому з'єднаний іонним зв'язком з атомом N1 ядра 1,2,4-триазолу, і має формулу: 1 UA 69719 U + H2 N N C C O N H 2 HN C 5 OCH3 . Br O сполука 2 і кальцій 2-(4-(2-метоксифеніл)-5-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетат містить при N4-aтомі ядра 1,2,4-триазолу 2-метоксифенільний замісник, в положенні 5 ядра 1,2,4-триазолу метильний радикал, двовалентний атом сірки, карбоксильну групу, з'єднану іонним зв'язком з іоном кальцію, і має формулу: N N H3C N H2 O S C C O OCH3 Ca2+ 2 10 сполука 3. 2-(5-(фуран-2-іл)-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетатна кислота містить при N4-aтомі ядра 1,2,4-триазолу метильний замісник, в положенні 5 ядра 1,2,4-триазолу 2-фурановий радикал, двовалентний атом сірки, карбоксильну групу і має формулу: N N O N H2 O S C C OH CH3 15 Сполука 4 3-(2-етоксіетилтіо)-4-метил-5-феніл-4Н-1,2,4-триазол містить при N4-атомі ядра 1,2,4триазолу метильний радикал, в положенні 5 ядра 1,2,4-триазолу фенільний замісник, двовалентний атом сірки, являє собою простий естер і має формулу: N N N CH3 20 25 30 S H2 C C H2 H2 O C CH3 Сполука 5 Така структура сполук 1, 2 і 3 забезпечує: доступність реактивів для синтезу, нескладні методики отримання, низьку гостру токсичність та зниження рівня загального холестерину в сироватці крові у порівнянні з прототипом. Сполуку 1, що заявляється, отримують шляхом взаємодії 2-(4-(4-хлорбензиламіно)-5(піридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетатної кислоти з КОН у водному середовищі та розчинення осаду на водяній бані. Приклад 1. В круглодонну колбу, обладнану змішувачем, холодильником, термометром завантажують 375 г (1М) 2-(4-(4-хлорбензиламіно)-5-(піридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетатної кислоти, 850 мл дистильованої води та 56 г гідроксиду калію. Суміш при постійному перемішуванні нагрівають на водяній бані до розчинення осаду, охолоджують, випаровують до сухого залишку. Осад перекристалізовують з метанолу і висушують на повітрі. Вихід складає 255,7 г (61,92 %). 2 UA 69719 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Св. коричнева кристалічна речовина з Тпл. 58-60 °C розчинна у воді, мало розчинна в органічних розчинниках. Знайдено, % С 46,56, N 16,86, S 7,73; C16H13C1KN5O2S. Вирахувано, % С 46,73, N 16,92, S 7,75. -1 В ІЧ-спектрах сполуки, що заявляється наявні смуги поглинання -C=N-груп при 1600 см , C-1 -1 S-групи при 700 см . Виявлені характерні коливання групи –СОО в межах 1370 см та 1590 см 1 . Дослідження на гостру токсичність проводили по експрес-методу В. Б. Прозоровського на білих щурах лінії Вістар. Використовували 5 груп тварин по 2 спостереження в кожній з додатковим використанням однієї попередньої та наступної дози. Досліджувану сполуку розчиняли в 1,5 мл дистильованої води і вводили, з дотриманням правил асептики та антисептики, за допомогою шприца внутрішньочеревно. Спостереження проводили через 24, 48, 72 та 96 годин. Виявлено, що LD50 калій 2-(4-(4-хлорбензиламіно)-5-(піридин-3-іл)-4Н-1,2,4триазол-3-ілтіо)ацетату дорівнює 2830±230 мг/кг. Сполуку 2, що заявляється, отримують шляхом взаємодії N-(фуран-2-ілметил)-4Н-1,2,4триазол-4-аміну з 4-метоксифенацилбромідом. Приклад 2. У круглодонну колбу, обладнану змішувачем, холодильником та термометром завантажують 164 г (1 моль) N-(фуран-2-ілметил)-4Н-1,2,4-триазол-4-аміну, 1500 мл етанолу та 230 г (1 моль) 4-метоксифенацилброміду. Нагрівають 2 години при температурі 78 °C. Отриману суміш охолоджують, осад відфільтровують та висушують на повітрі. Біла кристалічна речовина з Тпл. 159-162 °C (з етанолу) розчинна в етанолі та н-пропанолі, малорозчинна у воді та ацетоні. Вихід 4-(фуран-2-ілметиламіно)-1-(2-(4-метоксифеніл)-2-оксоетил)-4Н-1,2,4-триазол-1-іум броміду складає 90 %. Вираховано: С 48,87 %, Н 4,36 %, N 14,25 %; C16H17BrN4O3. Знайдено: С 48,86 %, Н 4,35 %, N 14,24 %. В ІЧ-спектрі сполуки, що заявляється наявні смуги поглинання -C=N-груп при 1600 см-1, СОгруп при 1684 см-1, NH-груп при 3379 см-1. Дослідження на гостру токсичність проводили по експрес-методу В. Б. Прозоровського на білих щурах лінії Вістар. Використовували 5 груп тварин по 2 спостереження в кожній з додатковим використанням однієї попередньої та наступної дози. Досліджувані сполуки розчиняли в 1,5 мл дистильованої води і вводили, з дотриманням правил асептики та антисептики, за допомогою шприца внутрішньочеревно. Спостереження проводили через 24, 48, 72 та 96 годин. Виявлено, що LD50 4-(фуран-2-ілметиламіно)-1-(2-(4-метоксифеніл)-2оксоетил)-4Н-1,2,4-триазол-1-іум броміду 496±66 мг/кг. Сполуку 3, що заявляється, отримують шляхом взаємодії 2-(4-(2-метоксифеніл)-5-метил-4H1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетатної кислоти з кальцій карбонатом у водному середовищі. Приклад 3. У круглодонну колбу, обладнану змішувачем, холодильником та термометром завантажують 280 г (1 моль) 2-(4-(2-метоксифеніл)-5-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетатної кислоти, 1500 мл води очищеної та 50 г (0,05 моль) кальцій карбонату. Суміш при постійному перемішуванні нагрівають до кипіння протягом 3 годин. Розчин відфільтровують та випарюють. Вихід кальцій 2(4-(2-метоксифеніл)-5-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетату складає 56 % в розрахунку на 2(4-(2-метоксифеніл)-5-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетатну кислоту. Біла кристалічна речовина з Тпл. 183-187 °C (з води), важкорозчинна у воді та практично нерозчинна в органічних розчинниках. Знайдено: % С 45,26, Н 3,84, N 13,19, S 10,05. Вирахувано: % С 45,27, Н 3,80, N 13,20, S 10,07. ІЧ-спектр кальцій 2-(4-(2-метоксифеніл)-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетату характеризується наявністю смуги поглинання, характерної для солей карбонових кислот, що -1 -1 містять СОО-групу при 1403 см , NH-групу при 3164 см , смуги поглинання ароматичного кільця -1 -1 в межах 1472-1403 см , смуги коливання C-S-групи при 731 см-1 та C=N-групи при 1598 см . Дослідження на гостру токсичність проводили по експрес-методу В. Б. Прозоровського на білих щурах лінії Вістар. Використовували 5 груп тварин по 2 спостереження в кожній з додатковим використанням однієї попередньої та наступної дози. Досліджувані сполуки розчиняли в 1,5 мл дистильованої води і вводили, з дотриманням правил асептики та антисептики, за допомогою шприца внутрішньочеревно. Спостереження проводили через 24, 48, 72 та 96 годин. Виявлено, що LD50 кальцій 2-(4-(2-метоксифеніл)-5-метил-4Н-1,2,4-триазол3-ілтіо)ацетату 1161 (1134-1180) мг/кг. 3 UA 69719 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Сполуку 4, що заявляється, отримують шляхом взаємодії 5-(фуран-2-іл)-4-метил-4Н-1,2,4триазол-3-тіолу з хлорацетатною кислотою в водному середовищі з додаванням еквівалентної кількості гідроксиду натрію. Суміш кип'ятять протягом 2-х годин. Приклад 4. В круглодонну колбу, обладнану змішувачем, холодильником, термометром завантажують 181 г (1М) 5-(фуран-2-іл)-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-тіолу, 600 мл дистильованої води та 40 г гідроксиду натрію. Суміш нагрівають до розчинення осаду. В мінімальній кількості води розчиняють монохлорацетатну кислоту, приливають її до суміші та кип'ятять протягом 2-х годин, охолоджують. Прибавляють ацетатну кислоту до утворення осаду, який відфільтровують та висушують на повітрі. Вихід складає 160,1 г (67,00 %). Біла кристалічна речовина з Тпл. 202203 °C (ДМФА: вода 1:2) не розчинна у воді, розчинна в органічних розчинниках. Знайдено: % С 45,18, Н 3,79, N 17,56, S 13,40; C9H9N3O3S. Вирахувано: % С 44,27, Н 3,77, N 17,62, S 13,35. -1 В ІЧ-спектрах сполуки, що заявляється, наявні смуги поглинання -C=N-груп при 1600 см , C-1 -1 S-групи при 700 см та відсутні смуги коливання в межах 2600-2550 см , що можуть свідчити про наявність в молекулі –SH груп. Присутні смуги коливання характерні для групи -СООН в -1 межах 1720 см . Дослідження на гостру токсичність проводили по експрес-методу В. Б. Прозоровського на білих щурах лінії Вістар. Використовували 5 груп тварин по 2 спостереження в кожній з додатковим використанням однієї попередньої та наступної дози. Досліджувану сполуку розчиняли в 1,5 мл дистильованої води і вводили, з дотриманням правил асептики та антисептики, за допомогою шприца внутрішньочеревно. Спостереження проводили через 24, 48, 72 та 96 годин. Виявлено, що LD50 2-(5-(фуран-2-іл)-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3ілтіо)ацетатної кислоти дорівнює 713±24 мг/кг. Сполуку 5, що заявляється, отримують шляхом взаємодії 2-(4-метил-5-феніл-4Н-1,2,4триазол-3-ілтіо)етанолу з етиловим спиртом. Приклад 5. У круглодонну колбу, обладнану зворотним холодильником завантажуємо 235 г (1 моль) 2(4-метил-5-феніл-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)етанол, 1000 мл етанолу та 25 мл сульфатної кислоти та кип'ятять на водяній бані 50 годин. Отриману суміш охолоджують, фільтрують, фільтрат випаровують та нейтралізують натрій гідроген карбонатом до рН=7 (за універсальним індикатором). Цільовий продукт тричі екстрагують трихлорметаном з суміші, а потім випаровують. Біла кристалічна речовина з Тпл. 75-77 °C (ацетон:петролейний естер (2:1)) розчинна в хлороформі, малорозчинна у воді. Вихід 3-(2-етоксіетилтіо)-4-метил-5-феніл-4Н-1,2,4-триазолу складає 79 %. Вираховано: С 59,29 %, Н 6,51 %, N 15,96 %, S 12,18 %; C13H17N3OS. Знайдено: С 59,35 %, Н 6,47 %, N 15,93 %, S 12,21 %. -1 В ІЧ-спектрі сполуки, що заявляється наявні смуги поглинання -C=N-груп при 1600 см , С-О-1 -1 С груп при 1170 см та відсутні коливання ОН-груп при 3675 см (характерні для вихідної речовини). Дослідження на гостру токсичність проводили по експрес-методу В. Б. Прозоровського на білих щурах лінії Вістар. Використовували 5 груп тварин по 2 спостереження в кожній з додатковим використанням однієї попередньої та наступної дози. Досліджувані сполуки розчиняли в 1,5 мл дистильованої води і вводили, з дотриманням правил асептики та антисептики, за допомогою шприца внутрішньочеревно. Спостереження проводили через 24, 48, 72 та 96 годин. Виявлено, що LD50 3-(2-етоксіетилтіо)-4-метил-5-феніл-4Н-1,2,4-триазолу дорівнює 1520±350 мг/кг. Для встановлення впливу досліджуваних сполук на центральну нервову систему був використаний метод взаємодії його з барбітуратами шляхом одноразового введення тіопенталунатрію в дозі 30 мг/кг. Досліди проводилися на інтактних білих щурах лінії Вістар різної статі вагою 90-210 г по 7 тварин в кожній групі зважені та помічені спиртовим розчином фуксину і брильянтового зеленого, оцінивши habitus animali. Водну суспензію похідних 1,2,4-триазолу стабілізовану Твіном-80 (для не розчинних) та водний розчин (для розчинних) сполук (в дозі 1/10 від LD50 у розрахунку 1 мл розчину/суспензії на 100 гр. тварини) вводили за 1 годину до введення тіопенталу-натрію. Про час дії тіопентал-натрієвого сну судили за часом, протягом якого тварина знаходилась у боковому положенні, точніше, з моменту втрати рефлексу перевертання. Як еталони порівняння були використані аміназин та кофеїн-бензоат натрію, що вводилися в дозі 10мг/кг та 50 мг/кгвідповідно [Гацура В.В. Методы первичного фармакологического исследования биологически активных веществ / В.В. Гацура. М.: Медицина, 1974.-143 с]. 4 UA 69719 U Статистичну обробку даних виконували за методом варіаційної статистики [Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. - Ленинград, 1963.-151 с]. Результати наведені в таблиці. Таблиця № з/п 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. Тривалість сну щурів, в хв. Сполука Контроль 52,74±4,533 Аміназин 165,93±22,464 Прототип (Тизерцин) 140,25±23,44 Калій 2-(4-(4-хлорбензиламіно)-5-(піридин-3-іл)-4Н153,32±27,221 1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетат 3-(2-етоксіетилтіо)-4-метил-5-феніл-4Н-1,2,4-триазол 152,91±5,700 Контроль 12,00±0,357 Аміназин 23,25±2,305 Прототип (Тизерцин) 18,45±1,485 4-(фуран-2-ілметиламіно)-1-(2-(4-метоксифеніл)-219,47±1,668 оксоетил)-4Н-1,2,4-триазол-1-іум бромід Контроль 81,00±1,00 Аміназин 112,42±1,21 Прототип (Тизерцин) 103,34±1,45 2-(5-(фуран-2-іл)-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3108,71±0,78 ілтіо)ацетатна кислота Контроль 84,00±6,7 Аміназин 111,00±0,13 Прототип (Тизерцин) 88,45±3,4 Кальцій 2-(4-(2-метоксифеніл)-5-метил-4Н-1,2,491,00±2,9 триазол-3-ілтіо)ацетату Відношення порівняно з контролем, ∆% 100,00 214,63 169,71 190,71 189,94 100 93,77 53,75 62,29 100 138,79 127,58 134,21 100 132,1 105,2 109,6 5 ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ Похідні 1,2,4-триазолів, а саме: калій 2-(4-(4-хлорбензиламіно)-5-(піридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетат формули N N H2 O S C C N H O 2 HN C Cl N 10 K+ , 4-(фуран-2-ілметиламіно)-1-(2-(4-метоксифеніл)-2-оксоетил)-4H-1,2,4-триазол-1-іум формули + H2 N N C C N H 2 HN C OCH3 . Br O O , кальцій 2-(4-(2-метоксифеніл)-5-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетат формули 5 бромід UA 69719 U N N H3C N H2 O S C C O OCH3 Ca2+ 2 , 2-(5-(фуран-2-іл)-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетатна кислота формули N N O N H2 O S C C OH CH3 , 3-(2-етоксіетилтіо)-4-метил-5-феніл-4Н-1,2,4-триазол формули N N N 5 CH3 S H2 C C H2 H2 C CH3 O , що проявляють депримуючу активність. Комп’ютерна верстка Г. Паяльніков Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 6