Спосіб лікування інфекційного мононуклеозу з синдромом холестазу епштейна-барр вірусної етіології у дітей

Реферат: UA 87210 U UA 87210 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Корисна модель, що заявляється, належить до медицини, а саме до педіатрії, і може бути використана для лікування інфекційного мононуклеозу з синдромом холестазу, який розвивається при інфекційному мононуклеозі Епштейна-Барр вірусної етіології у дітей. Синдром холестазу - затримка жовчі в жовчовивідних шляхах внаслідок порушення її утворення, екскреції та виведення, тобто патологічного процесу на якійсь ділянці жовчного току (від гепатоциту до фатерового соска). При холестазі може спостерігатися зменшення канальцевого току жовчі, печінкової екскреції води та або органічних аніонів (білірубіну, жовчних кислот), накопичення жовчі в гепатоцитах і жовчовивідних шляхах, затримка компонентів жовчі в крові (жовчних кислот, ліпідів, білірубіну) [1, 2]. По механізму розвитку синдром холестазу підрозділяється на поза-і внутрішньопечінковий холестаз [3, 4]. При позапечінковому холестазі розвивається механічна жовтяниця, при якій відбувається обструкція і/або механічне пошкодження позапечінкових жовчних проток. Внутрішньопечінковий холестаз обумовлений порушенням утворення і транспорту жовчі в гепатоцитах або пошкодженням жовчних протоків (або поєднанням цих механізмів) [5, 6]. У дітей 1 року життя причиною формування внутрішньопечінкового холестазу може бути різноманітна кількість факторів: фетальний гепатит, муковісцидоз, галактоземія, неонатальний гемохроматоз, спадкову тирозинемія, спадкова непереносимість фруктози, гіпотиреоз, гіпопітуітаризм, дефіцит антитрипсину, обмінні захворювання, тривале парентеральне харчування. Формування фетального гепатиту у дітей першого року життя пов'язують із вірусом простого герпесу, цитомегаловірусом, сифілісом, туберкульозом, токсоплазмозом, лістеріозом та ін. інфекційними агентами. Найбільш частою причиною, що призводить до розвитку позапечінкового холестазу у дітей 1 року життя, є атрезія позапечінкових жовчних протоків, кіста загальної жовчної протоки, вроджений стеноз загальної жовчної протоки, жовчні пробки загальної жовчної протоки, жовчнокам'яна хвороба, синдром згущення жовчі [2, 4, 7]. У дошкільному та шкільному віці синдром внутрішньопечінкового холестазу частіше виникає внаслідок перенесеного вірусного гепатиту, біліарного цирозу печінки, медикаментозного ураження печінки (глюкокорти костероїди, анаболічні стероїди, андрогени, естрогени та ін.) [2, 4, 10]. Основною причиною розвитку синдрому позапечінкового холестазу у дітей старше 1 року життя може бути обтурація жовчовивідних шляхів конкрементами, гельмінтами, кістою, пухлиною, лімфовузлами та іншими факторами. Поширеною причиною холестазу у дітей старше 1 року є порушення функції жовчовивідних шляхів, що виникають на фоні порушення режиму харчування, прийому лікарських препаратів. Важливе значення мають психоемоційні перевантаження, стресові ситуації. Нерідко холестаз виникає при вродженому стенозі нижньої частини жовчної протоки, вадах розвитку жовчних ходів, синдромі Жильбера, неспецифічному виразковому коліті, гастроезофагеальній рефлюксній хворобі, глистній інвазії [10]. Ураження печінки з розвитком синдрому холестазу може виникати при різноманітній інфекційній патології: вірусні гепатити (А, В, С, D, E, G та ін.), герпесвірусні інфекції (HSV-1 типу, HSV-2 типу, VZV, EBV, CMV, HV6 типу), ієрсиніоз, ентеровірусна інфекція, лептоспіроз, сальмонельоз, лістеріоз сепсис, лямбліоз, бартонельоз, вроджені інфекції (краснуха, токсоплазмоз, сифіліс, туберкульоз, лістеріоз, CMV інфекція, інфекція, викликана HSV ½ типу), амебіаз, жовта лихоманка, туберкульоз, гельмінтози [3, 4, 7]. Клінічні прояви синдрому холестазу, як внутрішньо, так і позапечінкового однотипні й не залежать від етіології та механізмів його розвитку. Вони обумовлені наступними чинниками: зменшенням кількості або відсутністю надходження жовчі в кишечник, надлишковим надходженням елементів жовчі в кров, впливом компонентів жовчі на печінкові клітини та канальці [3, 4]. У результаті підвищення в крові концентрації речовин, що входять до складу жовчі (жовчних кислот, холестерину, білірубіну), може з'являтися свербіж шкіри різної інтенсивності, розвиватися жовтяниця шкіри й слизових оболонок, потемніння сечі, знебарвленого калу, гіперпігментація, при тривалому існуванні холестазу ксантоми, ксантелазми на шкірі. Першою ознакою холестазу є жовтяниця. Поява свербежу свідчить про затримку екскреції жовчних кислот у жовч. При об'єктивному дослідженні печінка збільшена, з гладким краєм, ущільнена, безболісна. Спленомегалія нехарактерна. Біохімічними маркерами синдрому холестазу є підвищення в крові рівня: холестерину, фосфоліпідів, β-ліпопротеїдів, білірубіну, жовчних кислот, ферментів - маркерів холестазу: лужної фосфатази, 5-нуклеотидази, лейцінамінопептідази, гамаглутамілтранспептідази [8, 9]. Іншим наслідком порушеного утворення та/або екскреції жовчі є порушення процесів всмоктування в тонкому кишечнику. Недостатній вміст жовчних кислот у просвіті кишечнику, в результаті розвитку холестазу, супроводжується порушенням всмоктування жирів, розвитком стеатореї, схуднення, дефіциту жиророзчинних вітамінів (A, D, K, Е). Стеаторея, що розвивається при холестазі у дітей, 1 UA 87210 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 обумовлена недостатнім вмістом солей жовчних кислот і жовчних кислот у просвіті кишечника, необхідних для всмоктування жирів і жиророзчинних вітамінів групи А, Д, К, Е і відповідає, як правило, вираженості жовтяниці. При тривалому холестазі знижується рівень вітаміну А в сироватці внаслідок порушення всмоктування; без порушення процесу накопичення вітаміну А в печінці. При виснаженні печінкових запасів вітаміну А настає порушення адаптації очей до темряви ("куряча сліпота") і розвивається гіперкератоз шкіри. Може спостерігатися також дефіцит вітаміну Д, що призводить до остеомаляції, остеопорозу і переломів кісток. У літературі є окремі повідомлення про розвиток дефіциту вітаміну Е при синдромі холестазу у дітей, який проявляється специфічною неврологічною симптоматикою (мозочкова атаксія, дисфункція задніх стовпів спинного мозку, периферична поліневропатія, дегенерація сітківки). Дефіцит вітаміну К призводить до розвитку геморагічного синдрому при наявності тривалого холестазу у дітей. Підвищена концентрація жовчі викликає печінкові та системні ушкодження. При цьому найважливіша роль належить шкідливій дії токсичних жовчних кислот. Хенодеоксихолева первинна жовчна кислота, синтезується в печінці з холестерину. Літохолева і деоксіхолева кислоти - вторинні кислоти, що утворюються в кишечнику з первинних під дією бактерій. Надмірна кількість вторинних кислот, що мають виражені поверхнево-активні властивості, викликає пошкодження мембран клітин печінки і посилює холестаз. Основною ланкою у розвитку некрозу гепатоцитів вважають пошкодження мембран мітохондрій гепатоцитів жовчними кислотами, що зменшує синтез АТФ у клітині, підвищує внутрішньоклітинну концентрацію кальцію, стимулює кальцій-залежні гідролази, що ушкоджують цитоскелет гепатоциту. З впливом жовчних кислот пов'язують також апоптоз гепатоцитів - запрограмовану смерть клітини (відбувається підвищення внутрішньоклітинної концентрації магнію з подальшою активацією магній-залежних трипсиноподібних ядерних протеаз-ендоуклеаз і деградацією ДНК гепатоциту) [2, 11]. Крім цього розглядається ще один механізм апоптозу, пов'язаний із експресією антигенів HLA І класу на гепатоцитах, HLA II класу на епітеліальних клітинах жовчних проток, що може сприяти розвитку аутоімунних реакцій проти гепатоцитів і жовчних протоків. Некроз гепатоцитів в майбутньому призводить до формування фіброзу печінки і розвитку цирозу печінки [12]. Тривалий холестаз (протягом місяців-років) призводить до розвитку біліарного цирозу, портальної гіпертензії, печінкової недостатності. Можливий розвиток жовчнокам'яної хвороби. Відомий спосіб лікування інфекційного мононуклеозу з синдромом холестазу, який розвивається при інфекційному мононуклеозі ЕБВ етіології, вибраний нами як найближчий аналог передбачає застосування інозину пронабекс і рекомбінантного інтерферону а-2β [13]. Інозину пронабекс пригнічує реплікацію ДНК та РНК вірусів, у тому числі ЕБВ шляхом зв'язування із рибосомою ураженої вірусом клітини та зміною її будови. Препарат підвищує противірусну активність інтерферону, зрілих Т-лімфоцитів та кілерів, впливає на В-лімфоцити, підвищуючи синтез антитіл. Препарат має імунокоригуючу активність - моделює імунну відповідь по клітинному типу, стимулює продукцію антитіл, цитокінів, інтерферонів, підвищує функціональну активність макрофагів, нейтрофілів та NK-клітин, захищає уражені клітини від післявірусного зниження синтезу білка. Інозин пронабекс призначався по 50-100 мг/кг/доб перорально в 3-4 прийоми. Проводили 3 курси лікування по 10 днів із інтервалом в 10 днів. Рекомбінантний інтерферон а-2β пригнічує реплікацію вірусів за рахунок активації ендонуклеази, руйнування вірусної матричної РНК. Препарат модулює імунну відповідь, сприяє диференціації В-лімфоцитів, стимулює продукцію цитокінів, підвищує функціональну активність макрофагів, нейтрофілів та NK-клітин. Природні антиоксиданти, які входять до його складу (вітамін Е та С) стабілізують клітинні мембрани. Рекомбінантний інтерферон а-2β призначався по пролонгованій схемі запропонованій В.В. Малиновською із співав (2006). Ефективність терапії гострої ЕБВ інфекції проведена в двох групах хворих. Пацієнти першої групи (52 дитини) отримували інозин пранобекс в поєднанні із рекомбінантним інтерфероном а-2β, хворі другої групи (57 дітей) - монотерапію рекомбінантним інтерфероном а-2β. У пацієнтів обох груп в динаміці реєструвалося достовірне зменшення таких симптомів, як генералізована лімфаденопатія, тонзиліт, аденоїдит, гепатомегалія, спленомегалія. Проте цей спосіб має суттєві недоліки: - повної клінічної ефективності досягнуто не було, - не реєструвалася динаміка печінкових ферментів, - не реєструвалася динаміка гематологічних показників, - не враховувалося чи запропоноване лікування впливало на динаміку синдрому холестазу чи ні. В основу корисної моделі, що заявляється, поставлена задача створення такого способу лікування, який би дозволив скоригувати порушення функціонального стану печінки, скоротити 2 UA 87210 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 термін лікування, попереджував виникнення тривалого синдрому холестазу при інфекційному мононуклеозі. Технічним результатом, що досягається, полягає в зменшенні ризику виникнення ускладнень та покращення ефективності лікування шляхом включення до базисної терапії урсодезоксихолієвої кислоти (укрлів). Поставлена задача вирішується тим, що у відомому способі, який передбачає застосування лікарських засобів, згідно корисної моделі, на фоні базисної терапії додатково призначають урсодезоксихолієву кислоту (укрлів) із розрахунку 10 мг/кг/добу всередину ввечері перед сном, тривалість курсу лікування становить 28 днів. Урсодезоксихолієва кислота (УДХК) представляє собою жовчну кислоту, що утворюється в кишечнику і печінці, яка становить 0,1-5 % від загального пулу жовчних кислот і є нетоксичною внаслідок гідрофільності молекули. При лікуванні препаратами УДХК відбувається зміщення пропорцій складових частин жовчі в бік переважання УДХК над іншими жовчними кислотами. Позитивний вплив УДХК зв'язується з витісненням токсичних жовчних кислот з ентерогепатичної циркуляції (шляхом конкурентного гальмування всмоктування у клубовій кишці) і попередженням їх шкідливої дії на мембрани. Відзначено її цитопротективну дію, обумовлену її здатністю вбудовуватися в мембрани гепатоцитів, в результаті чого зменшується продукція на поверхні гепатоцитів антигенів HLA І класу, тим самим вона запобігає розвитку аутоімунних реакцій (імуномодулююча дія). УДХК має жовчогінну дію внаслідок холегепатичного шунта. Спосіб здійснюється наступним чином: В дослідження було включено 40 дітей з інфекційним мононуклеозом Епштейна-Барр вірусної етіології. Діти були у віці від 4 місяців до 18 років. Всіх хворих спостерігали впродовж гострого періоду хвороби. Функціональний стан печінки визначали шляхом дослідження основних печінково-клітинних ферментів (аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартат амінотрансферази (ACT), лужної фосфатази (ЛФ), лактатдегідрогенази (ЛДГ), гамма-глутамілтрансферази (ГГТП), тимолової проби, рівня загального білірубіну, загального білку, альбуміну, показнику протромбінового індексу. Хворі були розподілені на 2 групи - діти 1 групи (n=27) отримували базисну терапію, хворі другої групи (n=13) отримували базисну терапію в поєднанні з урсодезоксихолієвою кислотою. Базисна терапія включає: режим, симптоматичну терапію (жарознижуючі, знеболюючі), при синдромі тонзиліту, приєднанні вторинної бактеріальної інфекції - антибіотики; при тяжких формах кортикостероїди, противірусні препарати (ацикловір, препарати інтерферону), пробіотики. Рандомізація хворих за групах дослідження була проведена методом випадкових чисел. Статистична обробка отриманих результатів проводилася з використанням сучасних методів медичної статистики за допомогою MS Excel 2007. Дітей із легким ступенем тяжкості захворювання було 27,2 %, середньої тяжкості - 43,2 %, тяжким - 29,6 %. Ураження печінки спостерігалося у 51,6 % дітей, із них у 63,8 % був виявлений холестаз. Аналіз скарг і даних об'єктивного обстеження показав, що у всіх дітей захворювання починалося гостро. Лихоманка, тонзиліт, лімфаденопатія, гепатомегалія відзначалися у 100 % хворих, спленомегалія у 88,9 %, аденоїдит у 86,8 %, екзантема у 26,8 % хворих. Ступінь вираженості інтоксикаційного синдрому залежала від тривалості і тяжкості захворювання. Клінічні прояви ураження печінки у обстежених дітей характеризувалися: зниженням апетиту (100 % хворих), болем у животі (75 %), нудотою (55 %), болем у правому підребер'ї (28 %), блювотою (20 %), жовтяницею склер (18 %), жовтяницею шкіри (10 % хворих). Підвищення АЛТ спостерігалося у 70 % хворих дітей, ACT-62,5 %, ЛДГ - 65 %, ГГТП - 50 %, ЛФ - 77,5 %, тимолової проби - 18,8 %, білірубіну спільного у 17,5 % хворих дітей. На 7-й день від початку лікування у 77,8 % пацієнтів 1-ї групи зберігалася лихоманка і у 46,2 % дітей 2 групи (р