Сполука 1,3-біс-(2-гидроксіетил)-урацил, що має інотропну активність

Реферат: Сполука 1,3-біс-(2-гідроксіетил)-урацил, що має інотропну активність. UA 88965 U (54) СПОЛУКА 1,3-БІС-(2-ГИДРОКСІЕТИЛ)-УРАЦИЛ, ЩО МАЄ ІНОТРОПНУ АКТИВНІСТЬ UA 88965 U UA 88965 U 5 10 15 Корисна модель належить до хіміко-фармацевтичної промисловості і належить до речовин, що мають інотропну активність, конкретно до сполуки 1,3-біс-(2-гідроксіетил)-урацил (далі, сполука) з потенційними фізіологічними властивостями, які можуть проявлятися за рахунок наявності в будові молекули спряженої системи, що виникає між фрагментами молекул урацилу та заміщених насичених спиртів. Структурні аналоги, біологічно активні сполуки - похідні класу урацилів, що мають позитивну інотропну активність, не відомі (літературний опис відсутній). В медичній практиці широко використовується дофамін (неглікозидний карціотонік) і серцевий глікозид - строфантин, що має позитивний інотропний ефект [1-4]. Однак обидва вони мають високу токсичність, малу терапевтичну широту, дають побічні ефекти, а головний їх недолік - низька ефективність у хворих з тяжкими формами серцевої недостатності. Крім того, при застосуванні дофаміну може розвиватися тахікардія та аритмія. Задача корисної моделі - пошук в ряді похідних урацилу нових сполук, які є малотоксичними і мають високу інотропну активність. В основу корисної моделі поставлена задача дослідження інотропної активності сполуки 1,3біс-(2-гідроксіетил)-урацил. Сполука представляє собою безкольорову, кристалічну речовину, добре розчинну у воді Поставлена задача вирішується тим, що при використовують 1,3-біс-(2-гідроксіетил)урацилу, загальної формули: OH CH2 CH2 N O N 20 25 30 35 40 45 50 CH2 CH2 OH O , що має інотропну активність. Описана сполука являє собою безкольорову, кристалічну речовину, добре розчинну у воді, має позитивну інотропну активність. собою безкольорову, кристалічну речовину, добре розчинну у воді. Методика приготування розчинів сполуки 1,3-біс-(2-гідроксіетил)-урацил. -4 -6 Досліджувану сполуку розчиняють в розчині Кребса, створюючи концентрації 1·10 М, 1·10 -7 М та 1·10 М. Кожну концентрацію досліджуваної сполуки послідовно перфузують протягом 10 хв. через термостатичну камеру, в якій знаходились ізольовані м'язи. Як еталонні препарати досліджують дофамін (неглікозидний кардіотонік) та серцевий глікозид - строфантин, що має позитивний інотропний ефект. Отримані дані представлені в табл. 1-5. Фармакологічні дослідження з виявлення інотропної активності 1,3-біс(2-гідроксіетил)урацилу виконані на папілярних м'язах сердець щурів, що скорочуються в ізометричному режимі під впливом електричної стимуляції. Прямокутні імпульси тривалістю 5 мс і напругою на 10 % вище порогової подають через електроди, розташовані паралельно до м'яза від електростимулятора ЕС-50-1. Для перфузії застосовують поживний розчин Кребса. 3 Об'єм робочої камери складав 1 см . Температуру розчину, що омиває, вимірюють за допомогою термометра та підтримують термостатом 1 ТЖ-0-03 в межах 28-29 °C. рН розчину складав біля 7,4 (мономер ЕВ-74). Після періоду впрацьовування м'язи розтягують до довжини, за якої реєструють максимальну силу скорочень. Силу скорочень визначають за допомогою механотрона 6МХ1С і реєструють за допомогою поліграфа П4Ч-02. При аналізі функції скорочення папілярних м'язів визначають: напругу, що максимально розвивається, максимальну швидкість скорочення та розслаблення, час досягнення максимума скорочень і час напіврозслаблення. Як видно з табл. 1, достовірне підвищення інотропної активності описаної сполуки, як і у -7 строфантину, спостерігається в концентрації 1·10 М (31 %). Максимальний приріст сили -4 скорочень під дією досліджуваної сполуки спостерігається при концентрації 1·10 М і рівний 41 %. Досліджувана сполука, як і еталонні препарати, підвищує максимальну швидкість скорочень та розслаблень папілярних м'язів білих пацюків (див. табл. 2, 3). Різнонаправлені 1 UA 88965 U зміни відмічені під впливом еталонних препаратів і запропонованої сполуки на час досягнення максимальної сили скорочення і час напіврозслаблення папілярних м'язів (див. табл. 4, 5). ЛД 50 описаної сполуки при внутрішньочеревному введенні мишам складає 5 г/кг (500 мг/кг), ЛД 50 строфантину 2,49±0,24 мг/кг. 5 Таблиця 1 Вплив запропонованої сполуки та еталонів (дофамін, строфантин) на напругу, яка максимально розвивається, ізольованих папілярних м'язів білих щурів Ефект, % до контролю Концентрація, моль Запропонована сполука -7 1·10 128±6* 108±6* 131±4,8* -6 1·10 139±7* 122±7* 134±8,3* -5 1·10 153±5* 166±8* 140±12,9* -4 1·10 172±6* 179±8* 141±15* Контроль 100±6 100±4 100±8 Середні величини, вирахувані на основі 7-10 дослідів в кожній серії Р≤0,05. Строфантин Дофамін Таблиця 2 Вплив запропонованої сполуки та еталонів (дофамін, строфантин) на максимальну швидкість скорочення ізольованих папілярних м'язів білих щурів Ефект, % до контролю Концентрація, моль -7 1·10 -6 1·10 -5 1·10 -4 1·10 Контроль *Див. Табл. 1. Строфантин Дофамін 143±8* 156±9* 179±9* 213±11* 100±8 110±7 122±7* 184±10* 196±9* 100±5 Запропонована сполука 117±7,8 121±15* 143±11,2* 161±13,9* 100±6,2 Таблиця 3 Вплив запропонованої сполуки та еталонів (дофамін, строфантин) на максимальну швидкість розслаблення ізольованих папілярних м'язів білих щурів Ефект, % до контролю Концентрація, моль -7 1·10 -6 1·10 -5 1·10 -4 1·10 Контроль *Див. Табл. 1. Строфантин Дофамін 150±13 176±11* 182±14* 216±14* 100±16 120±7 129±7* 245±8* 245±9* 100±8 2 Запропонована сполука 131±7,9* 156±8,4* 134±11,3* 175±13,9* 100±6,2 UA 88965 U Таблиця 4 Вплив запропонованої сполуки та еталонів (дофамін, строфантин) на досягнення максимальної сили скорочення ізольованих папілярних м'язів білих щурів Ефект, % до контролю Концентрація, моль Строфантин -7 1·10 -6 1·10 -5 1·10 -4 1·10 Контроль *Див. Табл. 1. Дофамін 92±2* 92±2* 94±3 93±3 100±3 98±8 95±5 89±6 77±7* 100±9 Запропонована сполука 115±3,4* 110±2,7* 114±4,2* 114±6,9 100±3,1 Таблиця 5 Вплив запропонованої сполуки та еталонів (дофамін, строфантин) на час напіврозслаблення ізольованих папілярних м'язів білих щурів Ефект, % до контролю Концентрація, моль Строфантин -7 1·10 -6 1·10 -5 1·10 -4 1·10 Контроль *Див. Табл. 1. 5 10 15 Дофамін 88±3* 97±3* 87±4* 85±5* 100±5 99±7 90±7* 82±8* 74±9* 100±9 Таким чином, на основі аналізу отриманих експериментальних даних встановлено, що описана сполука 1,3-біс(2-гідроксиетил)-урацил має позитивну інотропну активність, є малотоксичною порівняно з еталонними препаратами. Джерела інформації: 1. Бабак О.Я., Біловол О.М., Чекман І.С. Клінічна фармакологія. - К.: Медицина, 2008. - 768 с. 2. Амосова К.М., Ткаченко Л.О. Діагностика та лікування гострої серцевої недостатності. Основні положення рекомендацій Європейського кардіологічного товариства // Серце і судини. 2006. - № 2. - С. 24-33. 3. Дядик О.І., Багрій А.Е., Галяєва Я.Ю. та ін. Сучасні уявлення про механізм дії серцевих глікозидів // Ліки. - 2003. - № 3-4. - С. 32-37. 4. Schoner w. Endogenous cardiac glycosides, a new class of steroid hosmones // Eur. y. Biochem. - 2002. - Vol. 269. - P. 2440-2448. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 20 Запропонована сполука 103±2,7 95±2,5 104±1,4 100,5±2,5 100±1,6 Сполука 1,3-біс-(2-гідроксіетил)-урацил загальної формули: OH CH2 CH2 N O N O CH2 CH2 OH , 3 UA 88965 U що має інотропну активність. Комп’ютерна верстка І. Скворцова Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 4