Гідрохлорид 4,5,6,7-тетрагідро-3н-2-n -/параметоксифенациламіно/-азепіну, що має інотропну активність

Гідрохлорид 4,5,6,7-тетрагідро-3Н-2-N-(параметоксифенациламіно)-азепіну формули Винахід відноситься до області біологічно активних сполук, що мають позитивну інотропну дію, конкретно до похідних класу тетрагідроазепіна. В медичній практиці широко використовується дофамін (неглікозидний кардіотонік) та серцевий гікозид-строфантин, який має позитивний інотропний ефект (Ф.П. Тринус, 1). Найбільш ефективним препаратом з позитивною інотропною дією з строфантин. Він являє собою суміш серцевих гікозидів, виділених з насіння строфанту. Оскільки сировина для одержання даного лікарського препарату рослинного походження, збільшення потреби у серцево-судинних засобах ставить проблему пошуку синтетичних сполук зі схожими фармакологічними ефектами. Задача винаходу є пошук нових синтетичних препаратів, що мають позитивну інотропну активність. Зазначена задача досягається синтезом гідрохлориду 4,5,6,7-тктрагідро-ЗН-2-N-(пара-метоксифенациламіна)-азепіна: відповідає критерію "новизна та суттєві відмінності". Сполуку, що пропонується, отримано в результаті конденсації 2-метокси-4,5,6,7-тетрагідроЗН-азепіна з гідрохлоридом a-аміно-4-метоксиацетофеноном. Приклад 1. Гідрохлорид 4,5,6,7-тетрагідро-3Н2-N-(пара-метоксифенациламіно)-азепіна. Суміш 6,05 г (0,03 моля) гідрохлориду a-аміно-4-метоксиацетофенона та 6,0 мл 2-метокси-4,5,6,7-тетрагідро-3Н-азеніна ретельно перемішують, та витримують 5 днів при температурі 20°С. Після цього реакційну суміш розтирають з ефіром, відфільтровують. Очищують кристалізацією із суміші розчинників ацетон-метанол (1:1). Вихід 5,60 г (63%), т.пл=166-168°С. Винайдено, %: N=9,15 СІ=11,9 С15Н21×N2ClO2. Пораховано, %: N=9,44 Cl=12 Спектр ПМР (СF3 СОOН, ТМС): 1,94 (м, 64(СН2)3), 2,98 (т,24,СН2): 3,73 (т,2Н,СН2-N), 4,02 (С,3Н,ОCН3), 5,08 (d, 2Н, NСH2C=0), 7,15 й 8,14 (d-d, 4Н, С6H4 пара); 8,33 (розшир. с., ТН, NН). Фармакологічні дослідження по виявленню інотропної активності гідрохлориду 4,5,6,7-тетрагідро-3-4-2-П-(пара-метоксифенациламіно)-азепіна (сполука 1) виконані на папілярному м'язі міокардів білих щурів, що скорочується у ізометричному режимі під дією електричної стимуляції. Прямокутні імпульси тривалістю 5 мс та напругою на 10% вище порогового подавали повз електроди, що розташовані паралельно м'язу, від електростимулятора ЕС-50-1. Для перфузії використовували поживний розчин Кребса. Об'єм робочої камери складав 1 см3. Температуру перфузійного NH CH2 C OCH3 O Пропонована сполука являє собою безкольорову кристалічну речовину, добре розчинну у воді. Має високу позитивну інотропну активність. Дану сполуку в літературі не описано. Оскільки в літературі не відомі рішення зі схожими ознаками, автори вважають, що пропоноване технічне рішення NH CH2 C OCH3 , O UA (11) 29085 (13) A що має інотропну активність. (19) .HCI N .HCI N 29085 розчину вимірювали за допомогою термометра та підтримували термостатом ІТЖ-0-03 біля 28-29°С, рН розчину складав 7,4 (йономір ЭВ-74). Після періоду впрацьовування м'язи розтягували до довжини, при якій реєструвалась максимальна сила скорочень. Силу скорочень визначали за допомогою механотрона6МХІС та реєстрували за допомогою поліграфа П4Ч-С2. При аналізі скорочувальної функції папілярних м'язів визначали: максимальну напругу, що розвивається, максимальну швидкість скорочення та розслаблення, час досягнення та час напіврозслаблення. Сполуку, що випробувалась, розчиняли у розчині Кребса в концентраціях 1.10-4 м, 1.10-5 м, 1.10-6 м та 1.10-7 м. Кожну концентрацію сполуки, що випробувалась перфузували протягом 10 хвилин повз термостатуєму камеру, в якій знаходились ізольовані м'язи. Як еталонні препарати використовували дофамін (неглюкозидний кардіотонік) та серцевий глікозид - строфантин, що має позитивний інотропний ефект. Отримані дані наведені в таблицях. Як свідчать дані в табл. 1, ймовірне підвищення інотропної активності даної сполуки, як і в строфантина, спостерігається в концентрації 1,10-7 м (36%). Максимальний приріст сили скорочення під впливом сполуки, що випробувалась спостерігається в концентрації 1.10-4 м і дорівнює 77%, що наближаєть ся до такого у дофаміна - 79% і вище ніж у строфантина - 72%. Сполука, що використовувалась як і еталонні препарати, підвищує максимальну швидкість скорочення та розслаблення ізольованих капілярних м'язів білих щурів (табл. 2, 3). Однак збільшення швидкості розслаблення відзначається лише в концентрації 1.10-4 м при дії сполуки 1. Різноспрямовані зміни спостерігаються під впливом еталонних препаратів та досліджуваної сполуки на час досягнення максимальної сили скорочення, тоді як час напіврозслаблення папілярних м'язів (у випадку сполуки 1) нижче, ніж у дофаміне та строфантина (табл. 4, 5). Токсичність сполуки 1 при внутрішньочеревному введеням мишам становить ЛД50=163 мг/кг. Таким чином, на підставі аналізу отриманих експериментальних даних випливає, що сполука, яка пропонується, гідрохлорид 4,5,6,7-тетрагідро3Н-2-N-(пара-метоксифенациламіно)-азепіну має позитивну інотропну активність та може найти застосування в медицині, у якості ккрдіотонічного засобу, а також послужити підставою для спрямованого синтезу нових кардіотоніків. Джерела інформації 1. Тринус Т.Ф. - Фармакотерапевтический справочник. - К.: Здоров'я, 1988. - С. 639. Таблиця 1 Вплив сполуки 1 та еталонів (дофамін, строфантин) на максимальну напругу, що розвивається ізольованими папілярними м'язами білих щурів (у відсотках до контролю) Концентрація (в молях) 1.10-7 1.10-6 1.10-5 1.10-4 контроль Ефект дофамін 108±6 *122±7 *166±8 *179±8 100±4 строфантин *128±6 *139±7 *153±5 *172±6 100±6 сполука 1 *136±5 *135±2 *145±8 *177±12 100±3,8 Примітка: середні величини розраховані на підставі 7-10 дослідів у кожній серії, р£0,05. Таблиця 2 Вплив сполуки 1 та еталонів (дофамін, строфантин) на максимальну швидкість скорочення ізольованих папілярних м'язів білих щурів (у відсотках до контролю) Концентрація (в молях) 1.10-7 1.10-6 1.10-5 1.10-4 контроль Ефект дофамін 110±7 *122±7 *184±10 *196±9 100±5 строфантин *143±8 *156±9 *179±9 *213±11 100±8 2 сполука 1 104±2 *127±8 *125±3 *150±16 100±1,2 29085 Таблиця 3 Вплив сполуки 1 та еталонів (строфантин, дофамін) на максимальну швидкість розслаблення ізольованого папілярного м'язу білих щурів (у відсотках до контролю) Концентрація (в молях) 1.10-7 1.10-6 1.10-5 1.10-4 контроль Ефект дофамін 120±7 *129±7 *245±8 *245±9 100±8 строфантин 150±13 *176±11 *182±14 *216±14 100±16 сполука 1 91±4 104±5 104±5 *190±10 100±1,2 Таблиця 4 Вплив сполуки 1 та еталонів (строфантин, дофамін) на час напіврозслаблення ізольованих папілярних м'язів білих щурів (у % до контролю) Концентрація (в молях) 1.10-7 1.10-6 1.10-5 1.10-4 контроль Ефект дофамін 98±8 95±5 89±8 *77±7 100±9 строфантин *92±2 *92±2 94±3 93±3 100±3 сполука 1 *109±3,4 *109±3 *90±1,3 *121±5 100±1,6 Таблиця 5 Вплив сполуки 1 та еталонів (строфантин, дофамін) на час напіврозслаблення ізольованих папілярних м'язів білих щурів (у % до контролю) Концентрація (в молях) 1.10-7 1.10-6 1.10-5 1.10-4 контроль Ефект дофамін 99±7 90±7 82±8 *74±9 100±9 строфантин *88±3 *87±3 *87±3 *85±5 100±5 сполука 1 *77±3,6 *77±3,8 *71±5,8 *70±5 100±7,7 __________________________________________________________ ДП "Український інститут промислової власності" (Укрпатент) Україна, 01133, Київ-133, бульв. Лесі Українки, 26 (044) 295-81-42, 295-61-97 __________________________________________________________ Підписано до друку ________ 2002 р. Формат 60х84 1/8. Обсяг ______ обл.-вид. арк. Тираж 34 прим. Зам._______ ____________________________________________________________ УкрІНТЕІ, 03680, Київ-39 МСП, вул. Горького, 180. (044) 268-25-22 ___________________________________________________________ 3