Магніточутливий нейтронозахватний нанокомпозитний матеріал

Реферат: Магніточутливий нейтронозахватний нанокомпозитний матеріал містить носій, комплекс діетилентриамінпентаоцтову кислоту з гадолінійвмісним компонентом. Додатково містить модифікатор -амінопропілтриетоксисилан магнетит, а як носій беруть магнетит, як комплекс беруть діетилентриамінпентаоцтову кислоту з сульфатом гадолінію. UA 91910 U (12) UA 91910 U UA 91910 U 5 Корисна модель відноситься до магніточутливих нейтронозахватних нанокомпозитних матеріалів які можуть бути використані у медицині для комбінованої діагностики в ЯМР томографії та для нейтронозахватної терапії онкозахворювань. Нейтронозахватна терапія заснована на тому, що у злоякісну пухлину доставляються нерадіоактивні ізотопи гадолінію які знаходяться у складі хімічних сполук і мають властивість селективно накопичуватися у патологічних тканинах. Перетин захоплення теплових нейтронів і типи реакцій нейтроного захвату для деяких ізотопів Ізотоп 3 H 6 Li 10 B 147 Sm 155 Gd 157 Gd 235 U 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Перетин захвату нейтрона (σ, барн) 5333 941 3838 40140 60900 255000 681 3+ Реакція захвату нейтрона n, р n, ά n, ά n, γ n, γ n, γ n, f Іон Gd є токсичним при концентраціях, які необхідні для отримання медичних зображень (ЯМР томографія). Токсичність вільного іона металу можна знизити шляхом його координації з сильно зв'язуючим його лігандом, який займає більшу частину доступних місць для координації. Наявність іонів гадолінію та заліза у наночастинках дозволяють використовувати їх для комбінованої діагностики МРТ, при якій важливою характеристикою є час релаксації Т 1 та Т2 (контрастуючі агенти) за який спіни 63 % протонів повертаються до рівноважного стану або зсуваються по фазі під дією сусідніх протонів відповідно. 7 Відомий нейтронозахватний нанокомпозитний матеріал (див. патент Росії № 2150961, МПК А61К49/00, 2000 p.), який містить носій - полімер, гадолінійвмісний компонент-оксид гадолінію та диетилентриамінпентаоцтову кислоту. Сукупними суттєвими ознаками корисної моделі, яка заявляється, та описаного вище аналогу є носій - полівінілпіролідон, комплексоутворювач - диетилентриамінпентаоцтова кислота з гадолінієм. Причини, що перешкоджають аналогу одержанню технічного результату корисної моделі, яка заявляється, є токсичність за рахунок значного вмісту вільного гадолінію (1,92 % при регламенті 0,5 %) що небезпечно для використання при ЯМР томографії, а також неможливість його використання для нейтронозахватної терапії. 7 Відомий нейтронозахватний нанокомпозитний матеріал (див. патент Росії №2396983, МПК А61К49/00, 2010 p.), найбільш близький за технічним результатом, який досягається, та сукупністю суттєвих ознак і вибраний нами за прототип та який містить носій - полімер медичний (полівінілпіролідон), комплесоутворювач-диетилентриамінпентаоцтова кислота з гадолінійвмісним компонентом-оксидом гадолінію. Сукупними суттєвими ознаками корисної моделі, яка заявляється, та описаного вище аналогу є носій, диетилентриамінпентаоцтова кислота з гадолінійвмісним компонентом. Причини, що перешкоджають прототипу одержанню технічного результату корисної моделі, яка заявляється, є недостатнє зниження токсичності за рахунок незначного зниження вмісту вільного гадолінію (2,035-2,10 %), крім того, неможливе використання для комбінованої діагностики в ЯМР томографії та для нейтронозахватної терапії онкозахворювань без одночасної присутності Т1-Т2 контрастуючих агентів. В основу корисної моделі, яка заявляється, поставлено задачу розробити такий магніточутливий нейтронозахватний нанокомпозитний матеріал, який би в результаті наявності компонентів, які заявляються, розширив би його функціональні можливості, мав би можливість комбінованої діагностики в ЯМР томографії та для нейтронозахватної терапії онкозахворювань та бути безпечним для використання. Поставлена задача вирішується тим, що магніточутливий нейтронозахватний нанокомпозитний матеріал, що містить носій, комплексоутворювач диетилентриамінпентаоцтову кислоту з гадолінійвмісним компонентом відрізняється тим, що він додатково містить модифікатор у - амінопропілтриетоксисилан, а як носій беруть магнетит, як комплексоутворювач беруть диетилентриамінпентаоцтову кислоту з сульфатом гадолінію при наступному співвідношенні компонентів, у мас. %: Магнетит 70-85 γ - амінопропілтриетоксисилан 8-16 1 UA 91910 U 5 диетилентриамінпентаоцтова кислота з сульфатом гадолінію Решта. Використання компонентів, які нами заявляються, дозволяють зменшити токсичність матеріалу та розширити функціональні можливості, тобто проводити комбіновану діагностику: ЯМР томографію та нейтронозахватну терапію онкозахворювань та зменшити час релаксації спінів протонів. Для одержання магніточутливого нейтронозахватного нанокомпозитного матеріалу використовували наступні реагенти: Солі заліза: сульфат заліза (II) хлорид заліза (III) гідроксид амонію (25 %) сульфат гадолінію γ - аминопропилсилоксан толуол ацетон диетилентриамінпентаоцтова кислота (ДТПК) оцтова кислота етанол вода дистильована піридин 10 15 ГОСТ 4148-78 ГОСТ 4147-74 ГОСТ 9-92 Merck Schuchardtohg (Германія) Merck Schuchardtohg (Германія) ГОСТ 5789-78 ГОСТ 2768-84 Merck Schuchardtohg (Германія) ГОСТ 19814-74 ТУ ИРЕА 20-60 ТУ 6-09-688-63 Merck Schuchardtohg (Германія) Магніточутливий нейтронозахватний нанокомпозитний матеріал робили наступним чином. Спочатку синтезували магнетит шляхом співосадженням солей дво- та тривалентного заліза водним розчином аміаку згідно реакції: FeSO4+2FeCl3+8NH4OH=Fe3O4 + (NH4)2SO4+6NH4Cl+4Н2О. Використовували фракцію частинок магнетиту 5-20 нм. Далі, функціоналізуючи поверхню наночастинок аміногрупами, проводили модифікування поверхні магнетиту γ-амінопропілтриетоксисиланом (γ-АПТЕС) рідинофазним способом у толуолі. При цьому проходила реакція поліконденсації: ... ... ... -OH+(C H O) Si(CH ) NH ... ... ... 2 5 3 2 3 2 ... 20 25 30 35 40 ... ... ... -O-Si(CH2)3NH2+ 3C2H5OH ... ... ... ... Спочатку магнетит витримували у 10 %-ному розчині γ - АПТЕС у толуолі протягом 8 годин, потім промивали толуолом, ацетоном та висушували за кімнатної температури. Синтез біс-ангідриду ДТПК проводили наступним чином. Необхідну кількість ДТПК розчиняли у необхідній кількості піридину з необхідною кількістю оцтового ангідриду у колбі із зворотним холодильником при Т = 75 °C. Осад, який утворився, мав коричневий колір. Осад фільтрували, промивали. Мольне співвідношення ДТПК: Ру: Аc 2О = 1: 10:3. Ковалентне приєднання отриманого ангідриду до -NH2 групп на поверхні магнетиту робили в етанолі з оцтовою кислотою. У суспензію додавали необхідну кількість оцтової кислоти(конц.), ангідриду ДТПК. Суспензію перемішували протягом 3-х годин. Осад фільтрували, промивали ацетонітрилом, спиртом та водою до безбарвних промивних вод. В результаті отримали нанокомпозит Fе3О4/γ-АПС/ДТПК. Нанокомпозит Fе3О4/γ-АПС/ДТПК кип'ятили у воді 3 години для повного гідролізу всіх непрореагованих ангідридних груп. 3+ Комплексоутворення нанокомпозитного матеріалу з іонами Gd проводили з водного розчину сульфату гадолінію (С = 2 мг/мл) у 20 % уротропіновому буфері (рН = 7±0,2) протягом години. Магніточутливий нейтронозахватний нанокомпозитний матеріал досліджували наступним чином. ІЧ-спектри магніточутливого нанокомпозитного матеріалу досліджували за допомогою Фур'є-1 спектрометра "Perkin Elmer" (модель 1720Х) в діапазоні 400-4000 см . 3+ Для вивчення адсорбції іонів Gd на поверхні композиту наважки Fе3О4/ γ - АПС/ДТПК заливали розчинами Gd2(SO4)3 різної концентрації. Адсорбцію проводили у водному середовищі уротропінового буферу у динамічному режимі за кімнатної температури впродовж години. 3+ Кількість адсорбованого Gd визначали вимірюванням концентрації контактних розчинів до та після адсорбції за допомогою 0,05 % арсеназо І по калібрувальному графіку. 2 UA 91910 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Для побудови калібрувального графіку еталонні зразки готували наступним чином: у мірні колби вносили певну кількість розчину солі гадолінію та додавали по 3 мл 0,05 % арсеназо І, 2,5 мл 20 % уротропіна, доводили водою до позначки, ретельно перемішували та через 30 хвилин виміряли оптичну густину (D). Вимірювання оптичної густини робили на Spectrometer Lambda 35 UV/vis Perkin Elmer Instruments при λ=570 нм. 3+ Кількісний вміст іонів Gd визначали на високошвидкісному атомно-емісійному спектрометрі 3+ з індуктивно зв'язаною плазмою Shimadzu ICPE-9000. Кількість адсорбованого Gd визначали вимірюванням концентрацій контактних розчинів до та після адсорбції. 3+ Кількість адсорбованих іонів Gd розраховували за формулою: (C  C рів р)V A m де C і С рів р - вихідна та рівноважна концентрація іонів у розчині, мг/мл; V - об'єм розчину, мл; m - маса нанокомпозиту, г. Таким чином, за рахунок використання компонентів, які нами заявляються, досягається зменшення токсичності матеріалу та розширення функціональних можливостей, тобто є можливість проводити комбіновану діагностику: ЯМР томографію та нейтронозахватну терапію онкозахворювань, зменшити час релаксації спінів протонів. Суть корисної моделі пояснюється конкретними прикладами виконання. Приклад 1. У колбу об'ємом 100 мл додавали. У колбу об'ємом 100 мл додавали 0,05 М сульфату заліза та 0,1 М хлориду заліза, потім додавали дистильованої води до 50 мл та перемішували. Отриманий розчин фільтрували та додавали поступово до надлишку гідроксиду амонію. Одержаний золь осаджували в магнітному полі, промивали дистильованою водою. Далі 5г магнетиту витримували у 10 %-ному розчину γ-АПТЭС у толуолі протягом 8 годин, потім промивали толуолом, ацетоном та висушували за кімнатної температури. Синтез біс-ангідриду ДТПК проводили наступним чином. 7,5 г ДТПК розчиняли у 10мл піридину оцтового ангідриду у колбі із зворотним холодильником при Т = 75 °C. Осад, який утворився, має коричневий (брунатний) колір. 1,8 г цього осаду фільтрували, промивали. Мольне співвідношення ДТПК: Ру: Аc2О = 1: 10:3. Ковалентне приєднання отриманного ангідриду до -NH2 групп на поверхні магнетиту робили в етанолі з оцтовою кислотою. 85 мг магнетиту з γ-АПС у 25 мл етанолі, як каталізатор, додавали 0,5 мл оцтової кислоти(конц.) та 82 мг ангідриду ДТПК. Суспензію перемішували протягом 3-х годин. Осад фільтрували, промивали ацетонітрилом, спиртом та водою до безбарвних промивних вод. У результаті отримали 109 г нанокомпозиту Fе3O4/γ-АПС/ДТПК. Поставлена задача вирішується (див. приклад 1 таблиці). Приклад 2-3. Робили так, як описано у прикладі 1, змінюючи тільки вміст компонентів. Поставлена задача вирішується (див. приклади 2-3 таблиці). Приклад 4. Робили так, як описано у прикладі 1. Якщо вміст магнетиту, нижче меж, які нами заявляються, поставлена задача не вирішується, тому що погіршуються магнітні властивості матеріалу (див. приклад 4 таблиці). Приклад 5. Робили так, як описано у прикладі 1. Вміст магнетиту вище меж, які заявляються, недоречно, поставлена задача не вирішується, тому, що вміст інших перелічених компонентів матеріалу зменшується та поставлена задача не вирішується (див. приклад 5 таблиці). Приклад 6. - прототип. Наведено наступний вміст компонентів: носій - полімер медичний (полівинилпіролідон) комплексоутворювач - диетилентриамінпентаоцтова кислота з оксидом гадолінію. Таким чином, за рахунок використання компонентів, які нами заявляються, магнетиту, γАПТЕСу, комплексу диетилентриамінпентаоцтова кислота з сульфатом гадолінію досягається зменшення токсичності матеріалу та розширення функціональних можливостей, тобто можливість проводити комбіновану діагностику: ЯМР томографію та нейтронозахватну терапію онкозахворювань. 3 UA 91910 U Таблиця 1 №№ прикладу 1. 2. 3. 4. 5. 6. прототип Вміст компонентів магніточутливого нейтронозахватного нанокомпозитного матеріалу, у мас. %: сульфат Магнетит ДТПК γ - АПТЕС гадолінію 77 3 12 7 85 4 16 10 70 2 8 5 50 1 5 2 90 4 20 10 Оксид гадолінію Максимальна 3+ адсорбція A, Gd мг/г Намагніченість насичення 3 Гс*см /г 100 90 67 25 94 50 52 45 30 63 Таблиця 2 Т1 Fe3O4 Fe3O4/γ-AnC ДПТК-Gd Fe3O4/γ-AПC/ДTПК-Gd ± + + Нейтронозахватна властивість + + Т2 + + + Магніточутлитвість + + + ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 5 10 Магніточутливий нейтронозахватний нанокомпозитний матеріал, що містить носій, комплекс діетилентриамінпентаоцтову кислоту з гадолінійвмісним компонентом, який відрізняється тим, що він додатково містить модифікатор -амінопропілтриетоксисилан, а як носій беруть магнетит, як комплекс беруть діетилентриамінпентаоцтову кислоту з сульфатом гадолінію при наступному співвідношенні компонентів, у мас. %: магнетит 70-85 -амінопропілтриетоксисилан 8-16 діетилентриамінпентаоцтова кислота з сульфатом гадолінію решта. Комп’ютерна верстка В. Мацело Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 4