Медичний полімерний клей

1. Медичний полімерний клей, який включає полімерну латексну основу, регулятор в'язкості і регулятор кислотності, який забезпечує значення рН в діапазоні 7,0-7,8, при вмісті компонентів: бутилакрилатний акрилонітрильний латекс Acronal V271 - водна суспензія з вмістом не менше 30 % сухої речовини в масі клею, регулятор кислотності - ефективна кількість однієї або декількох речовин, що є компонентами фізіо C2 2 (19) 1 3 плазми крові хворого. Даний клей має гарний гемостатичний ефект, сумісний з біологічною тканиною, є нетоксичним, сприяє швидкому загоєнню ран і зростанню тканини. Проте клей має недоліки: відносно невисоку адгезійно-когезійну міцність, складність вживання, оскільки він складається з декількох компонентів, які послідовно наносяться за допомогою спеціальних пристроїв, а також складнощі, пов'язані з технологічним виготовленням окремих компонентів, приготуванням всього складу і його висока вартість, що ускладнює і обмежує використання (див. патент РФ №2030183, А611 25/00, 10.03.1995; патент РФ №2242996, A61L 15/32, 27.12.2004). З рівня техніки відомі медичні клеї, що мають ціанакрилатну основу, до складу яких входять пластифікуючі, протизапальні і антимікробні компоненти. Ціанакрилатні склади складні у виробництві і мають високу вартість. Окрім названого, цим клеям властиві серйозні для медичних матеріалів недоліки, а саме полімеризація після нанесення на поверхню рани з утворенням склоподібного покриття, що призводить до розшарування і небезпеки раннього відторгнення клейової плівки з поверхні оперованого органу. До недоліків цих клеїв відноситься також їх гідрофобність, що вимагає при використанні їх в хірургії додаткового ретельного осушування тканинної поверхні агресивними осушувачами - спиртом, ефіром, місцева і загальна токсичність. Полімеризація клею супроводжується екзотермічним. ефектом, який порушує локальний тепловий баланс. У патенті US №5328687, A61L 24/06, опублікованому 12.07.1994, описані клейкі композиції для скріплення живих тканин, що містять альфаціаноакрилат, а також допоміжні речовини, у тому числі загусники. У даному винаході зроблена спроба зниження біодеградації клейової композиції за допомогою включення акцептора формальдегіду у вигляді біосумісного агента, наприклад, бісульфіду натрію. Відомий медичний клей на ціанакрилатній основі, захищений патентом РФ №2156140, A61L 24/00, опублікований 20.09.2000, у складі якого міститься клейка основа - етиловий ефір 2цианкриловой кислоти, протизапальна добавка 1,1-диоксотетрагидро-1 -тиофен-3-иловий ефір 2метилакриловой кислоти, як пластифікатор - бутиловий або гексил ефір акрилової кислоти. Клей призначений для виконання операцій на паренхіматозних і порожнистих органах. У патенті заявлена підвищена еластичність клейової плівки. Даному клею, як і попередній композиції, мають бути властиві недоліки, названі вище для всіх ціанакрилатних клеїв. Виникла необхідність в створенні нового високоефективного медичного клею, який не має недоліків фібринових і ціанакрилатних клеїв і здатний задовольнити широкі потреби медицини, особливо в області хірургії. Для основи нового клею доцільно використовувати латекс. З рівня техніки відомі медичні склади з вмістом латексу, які використовуються для лікування поверхневих опікових ран (див. патент РФ №2091082, 92815 4 A61L 15/28, опублікований 27.09.97), а також засобу експрес-діагностики для здобуття іммунореагентов в іммуноаналізах (див. патент РФ №2231366, А61К 51/08, опублікований 27.06.2004). Завданням винаходу є створення нової клейової полімерної композиції для медичного використання, а саме біологічно інертного, міцного латексного тканинного клею (ЛТК), придатного для широкого застосування, у тому числі в хірургії. Технічний результат полягає в отриманні наступних властивостей клею: - висока адгезивність до живої тканини, - біосумісність, - гідрофільність, - бактерицидні і гемостатичні властивості, - висока герметичність анастомозів і хірургічних швів при порожнинних, операціях, - пневмо-, холе- і гемостаз, - підвищення можливості виконання органозберігаючих операцій, - нетоксичність і відсутність канцерогенної дії, - збереження властивостей при стерилізації і зберіганні, - простота виготовлення складу, простота його використання, - недефіцитність вихідних матеріалів. Поставлене завдання вирішується в новому складі медичного полімерного клею, що включає полімерну латексну основу, регулятор в'язкості і регулятор кислотності, що забезпечує значення рН в діапазоні 7,0-7,8 при наступному вмісті компонентів: бутил акрилатний латекс акрило-нітрильний у вигляді водної суспензії Acronal V271 фірми "BASF", що містить таку кількість сухої речовини, якої в масі клею є не менше 30%, регулятор кислотності - ефективна кількість у вигляді однієї речовини або набору декількох речовин, фізіологічних буферних систем, що є компонентами, які володіють властивостями нетоксичності, стійкості, водорозчинності і здатністю зв'язувати іони водню, при цьому регулятор в'язкості - достатня кількість, принаймні, одного біосумісного агента, дія якого дозволяє забезпечити необхідну в'язкість складу клею. Даний склад клею повинен мати необхідну в'язкість від 1000 до 23000мП/сек і робочою температурою від 15° С до 50°С. Роль регулятора в'язкості може виконати і регулятор кислотності, який використовується у вигляді речовини, що одночасно забезпечує необхідну мінімальну в'язкість складу клею. З метою регулювання необхідного значення в'язкості додатково до складу клею доцільно ввести регулятор в'язкості у вигляді полівінілового спирту (ПВС). Оптимальний вміст ПВС - до 20% в масі клею. При цьому, як правило, ПВС застосовний у вигляді водного розчину різних концентрацій - від 10% до 40% водного розчину ПВС. Присутність у складі клею регулятора в'язкості - ПВС дозволяє ввести в нього додатково лікарські добавки, наприклад, у вигляді гемостатичного засобу, антиферментного засобу, антисептика або антибактеріального засобу і кровозамінника для парентеріального живлення. 5 Такими лікарськими добавками можуть бути різні речовини, що наділені необхідними властивостями для включення до складу медичного клею. Ефективними властивостями гемостатичного і антиферментного засобу володіє амінокапронова кислота. Як антисептик або антибактеріальний засіб застосовні, наприклад, такі речовини, як димексид, гентамицин або канаміцин (див. Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. 7-е издание, М., Изд. ООО «РЛС-2000», с. 219, 239, 303, 304). Як кровозамінник для парентеріального живлення можливе використання препаратів: аминостерил, амінокровін, амікин або поліамін (див. М.Д.Машковский. Лекарственные средства. М., Медицина, 1997, Изд. 13-е, т. 2, с.136 и Изд. 10-е, т. 2, 1986, с.110, 111). Включення лікарських добавок пов'язане з оптимальним значенням в'язкості клею, що передбачає їх переважний вміст до 25% в масі клею. Досить гарним поєднанням лікарських добавок у складі клею є їх вміст у вигляді дімексида, амінокапронової кислоти і аміностерила в рівних долях між собою. Основа клею виконана з бутилакрилатного латексу акрило-нітрильного. Даний латекс придатний для створення хірургічного клею, оскільки не містить токсичних радикалів, володіє високою гідрофільністю і адгезивністю, забезпечує необхідні властивості клею по біосумісності. Такий латекс за своєю хімічною природою біологічно інертний, складається з водної дисперсії полімеру, стабілізованого поверхнево-активними речовинами, вживаними в косметології і медицині, і іншими необхідними добавками, що дозволяє в нормальних умовах формувати добре наповнену композицію. Розмір латексних часток полімеру невеликий і складає 40-100нм, що дозволяє малим часткам полімеру проникати углиб тканин, забезпечуючи міцне зчеплення їх з плівкою, що полімеризується, з часток більшого розміру і утворення добре просоченого клейового шару. Забезпечується також оптимальний час затвердіння клею, що особливо важливо у вологому середовищі, яке завжди присутнє в хірургії. Конкретна рецептура ЛТК визначається можливостями збільшення еластичності або міцності, регулювання часу висихання, в'язкості і способу нанесення, який може вироблятися шпателем, скляною паличкою, пензликом, тампоном або розпиленням і ін., що залежить від завдань конкретного застосування. Полівініловий спирт як загусник - регулятор в'язкості використовується у вигляді 10% - 40% водного розчину в кількостях, здатних забезпечити оптимальну стійкість і міцність плівки з нанесеного на склеювальній поверхні клею. Забезпечується в'язкість від 1000 до 23000мП/сек, що досить добре для основної функції медичного клею, оскільки в'язкість менше 1000мП/сек недостатня, а більше 23000мП/сек викликає технологічні труднощі при розфасовці клею. Регулятору рН, як обов'язковому складовому компоненту медичного клею, слід приділити особливу увагу, оскільки значення рН в живому організмі знаходяться в досить вузькому діапазоні. У 92815 6 відомих науково-практичних літературних джерелах (див. Учебник «Патологическая физиология» под ред. Н.Н. Зайко и Ю.В. Быця, 3-е изд., М, МЕД Пресс-информ, 2002, с.246-393, 344; В.А.Попов, Перитонит, Ленинград, «Медицина», 1985, с.8-36) зокрема вказано, що фізіологічними параметрами внутрішнього середовища організму і компенсації її кислотно-основного стану є показники рН в межах 7,35-7,45. В умовах хірургічної агресії (пухлинні процеси, механічні травми і поранення, кровотечі, наркоз і оперативне втручання і ін.) розвивається тканинна гіпоксія, активізація в тканинах вільно-радикального окислення, накопичення в них молочної кислоти і кетонових тіл і зниження рН внутрішнього середовища з порушенням внутріклітинного гомеостазу. При пухлинних процесах рН тканини може знижуватися до 6,4, а при гострому абсцесі рН гною може скласти 5,3. В той же час безповоротні зміни в тканинах організму, пошкодження або навіть руйнування клітинних мембран, мітохондрій і лізосом, активізація синтезу і вихід в тканині ферментів (у тому числі протеолітичних), продукування біологічно активних речовин і інші зміни, що викликають загибель клітин, настають при виході рН за межі 6,8-7,8. Відомо, що гідрофільність тканинних колоїдів залежить від концентрації іонів водню Н+. Так, при зрушеннях рН в «кислу сторону» відбувається, набрякання паренхимотозних елементів і дегідратація сполучної тканини, а при зсуві рН в «лужну сторону» гідратується сполучна тканина (див. вищезгаданий Учебник, с.307). Аплікація вихідної композиції латексу, що має, рН=4,5 на внутрішні органи черевної порожнини і нирки в експерименті на тваринах викликала виражені запальні і деструктивні зміни в тканинах і активне спайкоутворення довкола них. Включення до складу композиції регулятора кислотності, що забезпечує рН в межах 7,0-7,8, повністю виключили виникнення вказаних змін. Таким чином значення рН тканинного клею повинне знаходитися в жорстких межах і допустимими слід рахувати значення показника рН=7,0-7,8. Даний діапазон значень рН підтверджений експериментально. Межа рН, що заявляється, є можливо допустимою, оскільки нижче за значення рН=7 на оброблюваній тканині можливий кислотний опік, а вище за значення рН=7,8 - лужний опік. При цьому оптимальним значенням рН є 7,35-7,45, відповідним рН крові. Регулятором кислотності в необхідних межах рН=7,0-7,8 обирається речовина, яка відноситься до компонентів фізіологічних буферних систем, що володіють відповідними необхідними властивостями для отримання заявленого значення рН у складі медичного клею. Компоненти фізіологічних буферних систем, що володіють властивостями нетоксичності, здатністю зв'язувати іони водню, стійкості і досить гарної розчинності у воді, є найбільш придатними речовинами для включення їх до складу медичного клею (див. Р. Бохински. Современные воззрения в биохимии. Перевод с англ., М., «Мир», 1987, с. 38-52). У клеї, який заявляється, можуть бути представлені регулятори кислотності з класів з'єднань: 7 92815 гідроксиди сильної основи, органічні аміни або поліаміни, солі слабкої кислоти і сильної підстави. Для забезпечення поставленої задачі підходять, зокрема, водні розчини карбонату натрію, гідроксиду натрію, сульфіту натрію, аміаку, трис(гідроксилметил) амінометану (ТРИС), фосфату натрію тризаміщеного і ін. При цьому слід мати на увазі певні властивості конкретного регулятор кислотності при включенні його в клейову композицію, аби не порушувалися клейові властивості, як такі, всього складу клею, який повинен володіти необхідною відповідною в'язкістю. Таким чином, вибір конкретного регулятор кислотності можливий з певного ряду речовин, що володіють необхідною активністю, у відповідній необхідній кількості. Включення певної кількості кожного конкретного регулятор кислотності для набуття необхідного значення рН у складі клею є очевидним для фахівця. Наприклад, одним з можливих вживань як регулятор рН є розчин аміаку, який виконує також роль регулятор в'язкості. При висиханні плівки NH4OH виділяється з системи в атмосферу, розкладаючись на воду і аміак. Вживання гідроксиду натрію також дозволяє одночасно досягати необхідні значення рН і в'язкість (див. Таблицю 1). Використання регулятору кислотності у вигляді, наприклад, ТРИС або карбонату натрію, потребує додаткового включення іншого біосумісного компонента, що забезпечує необхідну в'язкість клею. Запропонований склад нового клею отриманий дослідним шляхом. 8 На відміну від ціанакрилатних клеїв ЛТК отримують простим змішенням компонентів в звичайних умовах. Для дозування, транспортування і зберігання клею не вимагається спеціальної тари, окрім дотримання звичайних умов для простого зберігання медичних препаратів. Контейнери для зберігання медичного клею можуть бути виготовлені із скла, пластика, металу, плівки і ін. Рекомендується виготовлення контейнерів, що герметизуються. Використовувана композиція, як правило, має бути простерилізована. Стерилізація може бути досягнута дією випромінювання, наприклад, гамма-випромінюванням, опроміненням пучком електронів. При використанні клею для нанесення його товщиною 0,1мм на поверхню тканини в об'ємі 0,20,3мл на 1см2 і отриманні тонкої еластичної плівки зручно використовувати шпатель або скляну паличку. Після аплікації необхідно добитися полімеризації клейової композиції, яка відбувається при кімнатній температурі протягом 3-5 хвилин. Прискорити полімеризацію і висихання плівки можна при вживанні 2-х контактного аргонового коагулятора, захистивши при цьому навколишні тканини вологими серветками. Кращий варіант втілення винаходу. У таблиці 1 приведені конкретні склади латексного тканинного клею з вмістом водної суспензії латексу, розчину аміаку або гідроксиду натрію як регулятори кислотності з вказівкою значень рН, в'язкості, міцності і еластичності. Таблиця 1 Найменування компонентів рецептури клею 1. Латекс Acronal V271 (65%) 2. Аміак (10% водний розчин) 3.Гідроксид натрію (10М водний розчин) Кількісне значення рН Значення в'язкості (мПа/с) Значення міцності сухої плівки у момент розриву (Мпа) Еластичність (відносне подовження %) Кількісний вміст компонента (г) Склад №1 Склад №2 Склад №3 400 400 400 6 7,5 3,8 7,0 7,8 7,0 1060 2250 1320 0,13 0,20 0,17 3250 2660 3250 У таблиці 2 наведені приклади складів клею з вмістом водного розчину ПВС різної концентрації і різних регуляторів кислотності. Таблиця 2 Найменування компонентів рецептури клею 1. Латекс Acronal V271 (65%). 2. Полівініловий спирт 2.1. 10% водний розчин ПВС 2.2. 20% водний розчин ПВС 2.3. 30% водний розчин ПВС 2.4. 40% водний розчин ПВС Кількісний вміст компонента (г) Склад №4 500 55 Склад №5 Склад №6 Склад №7 400 400 200 171 70 200 Склад №8 400 44 9 92815 10 Продовження таблиці 2 3. Аміак (10% водний розчин) 4. Карбонат натрію (2М водний розчин) 5. ТРИС (1М водний розчин) Кількісне значення рН Значення в'язкості (мПа/с) Значення міцності сухої плівки у момент розриву (Мпа) Еластичність (відносне подовження %) 7 7,4 1060 15 7,4 1390 38 7,4 3260 7,5 7,3 22650 5 7,2 9850 0,16 0,18 0,14 0,31 0,13 3230 2100 2500 310 3000 Приклад складу клею №9, що включає лікарські добавки: латекс Acronal V271 (65%) - 200г, 40% водний розчин ПВС - 100г, 10% водний розчин аміаку - 4г, аміностерил - 32г, амінокапронова кислота - 32г, дімексид - 32p. Даний склад ЛТК володіє наступними властивостями: значення рН7,8, в'язкість - 5130мПа/с, міцність - 0,26Мпа, еластичність -350%. Як високомолекулярна основа з безлічі досліджених полімерів був вибраний бутилакрилатний латекс акрило-нітрильний виробництва «BASF» (Acronal V271) або «Нордсинтез», який біомісткий і придатний для створення медичних клеїв. Як регулятор в'язкості використаний водний розчин ПВС марки Mowiol 4-88. У наведених прикладах складів ЛТК концентрації водних розчинів різних регуляторів кислотності виражені по-різному, а саме, для розчину аміаку вказаний процентний вміст основної речовини, а для гідроксиду натрію і ТРИС вказано їх вміст в розчині в молях, як прийнято в хімії для даних видів речовин. У таблиці 2 наведені приклади складів відображають різний вміст ПВС. Так, в складі №4 кінцева концентрація ПВС досягає всього 1%, склади №5, №6 і №8 мають кінцеву концентрацію ПВС 3%, склад №7 має максимальну концентрацію ПВС 20%, а склад №9 - 10%. Всі наведені приклади складів клею досліджувалися при температурі 25°С. Значення в'язкості вимірювалося приладом Brookfield DVII+ при швидкості обертання шпинделя 20об/хв. Як показано в наведених прикладах, запропонована композиція клею забезпечує оптимальні властивості клею за значенням рН, по в'язкості, по міцності, по еластичності. Композиція клею виготовляється при кімнатній температурі способом простого змішування компонентів. По комплексу встановлених властивостей новий клей придатний в медицині, зокрема для використання в порожнинній хірургії. У дослідах на тваринах і аплікації ЛТК на здорові тканини і рани порожнистих і паренхіматозних органів були підтверджені виражена гідрофільність клею, його адгезивність, гемостатичний ефект і швидка полімеризація плівки. Експериментальні дані, отримані в результаті дослідів, проведених на тваринах, обробляли із залученням методів математичної статистики. Дослідження проводилися біологічними методами, тестуванням в дослідах "In vivo" в лабораторних умовах Військово-медичної академії ім. CM Кірова (ВМА) в Санкт-Петербурзі. Експериментальні дослідження за порівняльною оцінкою місцевого вживання ціанакрилатного і латексного клеїв проведені на кафедрі оперативної хірургії ВМА, спеціальні дослідження: гістологічні - на кафедрі мікробіології ВМА, біохімічні, - в НІО клініко-біохімічних досліджень Всеросійського центру екстреної і радіаційної медицини МНС РФ, в лабораторії фізіології живлення Інституту фізіології імені академіка І.П.Павлова АН РФ. Проведені клінічні випробування ЛТК в МНІОЇ ім. П.А.Герцена, НДІ швидкої допомоги ім. І.І.Джанілідзе і в Санкт-петербурзькому ГУЗ «Міський клінічний онкологічний диспансер» досить чітко підтвердили можливість і ефективність використання нового медичного клею. Відповідно до акту клінічних випробувань СПб ГУЗ «Міський клінічний онкологічний диспансер», проведених в період з жовтня 2005 року по березень 2006 року, зафіксовано вживання латексного тканинного клею для покриття пошкоджених поверхонь паренхіматозних органів і герметизації швів порожнистих органів в 20 хворих, оперованих з приводу пухлинних захворювань органів грудей і живота. Вік хворих від 50 до 85 років, в яких, розподіл локалізації пухлинного процесу полягав в 9 випадках, - рак шлунку, в 8 випадках - рак товстої кишки, в 2 випадках рак підшлункової залози і в 1 випадку - рак стравоходу. Латексний клей застосовувався як для герметизації швів, накладених на порожнисті органи, так і для герметизації пошкоджених поверхонь паренхіматозних органів, а також швів на судинах, з яких 23 випадки герметизації швів, накладених на порожнисті органи шлунково-кишкового тракту, 2 рази герметизації судинних анастомозів і 6 разів покриття поверхні паренхіматозних органів. У всіх випадках використання ЛТК для герметизації швів виявилося ефективним. Ні на одній з ділянок не сталася неспроможність швів і не виникли запально-гнійні ускладнення. Тривалість хірургічного втручання не виходила за рамки стандартного часу. Час накладення клейового покриття на місця швів коливався в межах від 2 до 5 хвилин з врахуванням експозиції для підсихання. Накладення клейового покриття виявилося ефективним для зупинки! паренхіматозних кровотеч з селезінки і печінки, створювало надійну герметичність пошкодженої поверхні. Протягом післяопераційного періоду не спостерігалося жовчотечі з ран печінки, у зв'язку з чим відмовилися від використання тампонів і дорогих пластин «Тахокомб». 11 92815 Порівняльна оцінка вказала на істотні переваги місцевого вживання латексного тканинного клею перед ціанакрилатним клеєм і перспективність впровадження нового клею в клінічну практи Комп’ютерна верстка М. Ломалова 12 ку планової і невідкладної, у тому числі військовопольової хірургії. Розроблений латексний тканинний клей рекомендований для широкого використання в медичній практиці. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601