Медичний полімерний препарат “левкін”

1. Медичний полімерний препарат, що містить полімер з кінцевими ізоціанатними групами, подовжувачі макроланцюга, лікарські засоби, який відрізняється тим, що як полімер містить поліуретан, який отримують шляхом взаємодії сполук з двома або більш ніж двома активними атомами водню, толуїлендіізоціанату або ароматичних, або аліфатичних ізоціанатів, оловоорганічних чи амінного типу каталізаторів та їх сумішей, води, протизапальних або імуностимулюючих засобів при такому співвідношенні компонентів, мас. ч.: поліуретан 100 протизапальний лікарський засіб 3-9 U 2 (19) 1 3 12353 4 макрофагальних елементів, забезпечував фенілімідазо[2,1-b]тіазолу гідрохлорид (декаріс), пролонговану лікувальну дію, здатність тималін. В якості протизапальних лікарських заміщуватись регенерованою тканиною. засобів вибрано речовину з ряду N-метил-4Поставлене завдання вирішується тим, що бензилкарбамідопіррідінію йодид (амізон), аспірин, медичний полімерний препарат "Левкін" на основі анальгін. Запропонований медичний полімерний полімеру з кінцевими ізоціанатними групами та препарат «Левкін» являє собою розчин, губку, подовжувачів макроланцюга, і лікарських засобів, плівку. згідно пропонуємої корисної моделі, в якості Поліуретан містить уретанові групи, які полімеру містить поліуретан, який отримують максимально наближені до пептидних груп білків, шляхом взаємодії сполук с двома або більш ніж що обумовлює його біосумісність. Здатність до двома активними атомами водню, біодеструкції поліуретану забезпечує толуілендіізоціанату або ароматичних чи пролонговане вивільнення лікарських препаратів в аліфатичних ізоціанатів, оловоорганічних чи оточуючі тканини, що дозволяє оказувати місцевий амінного типу каталізаторів та їх сумішей, води, лікувальний ефект при його застосуванні в якості протизапальних або імуностимулюючих лікарських імплантату. засобів при такому співвідношенні компонентів, В таблиці 1 наведені приклади синтезу мас. ч. поліуретану. поліуретан 100 Як імуностимулюючий засіб випробувався (протизапальний лікарський засіб 3-9 )2,3,5,6-тетрагідро-6-фенілімідазо[2,1-b]тіазолу імуностимулюючий засіб 1,6-9 гідрохлорид (декаріс), який в складі поліуретану в каталізатор 0,001-0,01 результаті пролонгованого свого вивільнення В якості сполук з двома або більше ніж двома стимулює активацію макрофагальних елементів і, активними атомами водню використовують як результат, стимулює заміщення полімерного природні сполуки, моно-, ді-, три-, олігосахариди, імплантату сполучною тканиною. Як складні або прості поліефіри MM 500-3000. В протизапальний лікарський засіб випробувалась якості імуностимулюючих засобів вибрано речовина амізон N-метил-4речовину з ряду (-)2,3,5,6-тетрагідро-6бензилкарбамідопірридінію йодид. Таблиця 1 Приклади синтезу поліуретану № прикСкладний ладу 1 2 1 Полідіетиленглікольадіпінат (ПДЕГА) (MM 1500) 2 ПДЕГА, MM 1500 3 4 5 6 7 8 9 10 11 ПДЕГА, MM 1500 ПДЕГА, MM 800 Поліефір Сахариди Ізоціанат Моно Ді Три Оліго 3 4 5 6 7 Сахароза Мальтоза Рафіноза Сахароза ТДІ Лактоза ДФМДІ Рафіноза ГМДІ ТДІ ТДІ ТДІ Політетра-метиленгліколь (ПТМГ) MM 1000 ПТМГ, MM 1000 ПТМГ, MM 1000 ПОПГ, MM 500, ПОПГ MM 3000 Поліоксипропіленгліколь, (ПОПГ) MM 2002 ПОПГ, MM 1502 ПОПГ 500, ПОПГ 3000 Технологія для одержання медичного полімерного препарату «Левкін» наступна: Приклади 1-3 Полімерний препарат «Левкін» у вигляді розчину. Поліуретан синтезовано шляхом взаємодії гідроксилвмісних складних або простих поліефірів MM 500-3000 або їх суміші з толуілендіізоціанатом, діфенілметандіізоціанатом або іншими ароматичними чи аліфатичними ізоціанатами, з утворенням продукту реакції, Каталізатор 8 Простий 9 Гексамети-лендіізоціанат (ГМДІ) 4,4'дифенілметандіізоціанат (ДФМДІ) 2,4;2,6-толуілендії-зоціанат (ТДІ) ГіалуроноГМДІ ва кислота ГіалуроноДФМДІ ва кислота 2,4,6-трис(диметиламінометилфенол), триетиленамін (TEA) 2,4,6-трис(диметиламінометилфенол) 2,4,6-трис(диметиламінометилфенол), TEA Дібутилдіалуратолова Дибутилдіалуратолова, TEA 2,4,6-трис(диметиламінометил)-фенол 2,4,6-трис(диметиламінометилфенол), TEA Дибутилдіалуратолова 2,4,6-трис(диметиламінометил)фенол 2,4,6-трис(диметиламінометил)фенол, вода Дибутілдіалура-толова, TEA макродіізоціанату, який містить реакційноздатні ізоціанатні групи (табл. 1, приклади 9-11). Інгредієнти медичного полімерного препарату «Левкін» дозують окремо по масі макродіізоціанат, протизапальний або імуностимулюючий лікарський препарат, каталізатор, в необхідному для кожного випадку співвідношенні компонентів, мас. ч. поліуретан 100 (-)2,3,5,6-тетрагідро-61,6 5 12353 6 фенілімідазо[2,1-b]тіазолу гідрохлорид N-метил-2-пірролідон, N,N-диметилацетамід каталізатор 0,001 (таблиця 1, приклади 1-8). Отриманий розчин або полімеру відділяють від непрореагувавших поліуретан 100 продуктів реакції шляхом переосадження в (-)2,3,5,6-тетрагідро-6дистильованій воді або водно-спиртовій суміші, фенілімідазо[2,1-b]тіазолу гідрохлорид 6,0 або спирті. Висаджений полімер відфільтровують каталізатор 0,001 та сушать до сталої ваги. Отриманий полімер або розчиняють в апртонному розчиннику, в цей же поліуретан 100 розчин вводять необхідну кількість n-метил-4-бензилкарбамідопіридинію протизапального або іммуномоделючого йодид 3,0 лікарського засобу та перемішують, вакуумують та каталізатор 0,01 виливають на тефлонові підложки, сушать в Суміщення компонентів «Левкін» проводять сушильній шафі до сталої ваги. Отриманий послідовно шляхом механічного перемішування полімерний препарат «Левкін» у вигляді плівки безпосередньо перед застосуванням полімерного герметично упаковують, стерилізують препарату прихірургічному втручанні. випроміненням дозою 1,5-2,5мрад. Приклади 4-5 поліуретан 100 Полімерний препарат «Левкін» у вигляді губки. (-)2,3,5,6-тетрагідро-6-фенілімідазо[2,1Полімеризація продукту реакції за прикладами 1-3, b]тіазолу гідрохлорид 4,0 до складу якого шляхом механічного каталізатор 0,001 перемішування введені протизапальні або або імуностимулюючі лікарські засоби, відбувається в поліуретан 100 присутності каталізаторів води, амінного типу, n-метил-4-бензилкарбамідопіридінію оловоорганічних або їх суміші (таблиця 1, йодид 9,0 приклади 9-11) при нормальних умовах або в каталізатор 0,01 сушильній шафі при температурі 40-70°С з Заміщення поліуретанового імплантату утворенням дрібнопористої еластичної губки або сполучною тканиною при різному вмісті 2,3,5,6дрібнопористої еластичної плівки, яку герметично тетрагідро-6-фенілімідазо[2,1-b]тіазолу упаковують, стерилізують -випроміненням дозою гідрохлорид вивчали за данними морфометричних 1,5-2,5мрад. досліджень проведених в інституті хімії Компоненти, мас. ч. високомолекулярних сполук. Дослідження поліуретан 100 проводили на 120 білих щурах, яким були (-)2,3,5,6-тетрагідро-6-фенілімідазо[2,1підшкірне імплантовані зразки поліуретану з b]тіазолу гідрохлорид 5,0 різним вмістом ліків (табл. 2). Контролем служили каталізатор 0,005 губки без 2,3,5,6-тетрагідро-6-фенілімідазо[2,1або b]тіазолу гідрохлориду. Досліджували імплантати з поліуретан 100 оточуючими і заміщаючими їх тканинами через 1, n-метил-4-бензилкарбамідопіридинію 2, 4, 8, та 24 тижні після операції. Частину йодид 6,0 матеріалу фіксували формаліном, заключали в каталізатор 0,01 парафін, зрізи фарбували в гістологічних Приклади 6-7 препаратах Суданом III-VI. Об активації Полімерний препарат «Левкін» у вигляді макрофагальних елементів судили по їх середньої плівки. Продукт реакції синтезований за кількості в 20 полях зору та реакції Гоморі на кислу прикладами 1-3 подовжують моно-, ді-, три-, або фосфатазу (таблиця 3). За даними олігосахаридами в присутності каталізаторів морфометричних досліджень найбільший процент амінного типу, оловоорганічних або їх суміші. усунення імплантату грануляційною тканиною має Реакцію поліприєднання проводять в апротонних місце при внесенні в поліуретанову композицію розчинниках вибраних з ряду диметилформамід, 6мас. ч. ліки. Таблиця 2 Заміщення полімерних імплантатів сполучною тканиною за даними морфометричних досліджень Вміст 2,3,5,6тетрагідро-6-фенілімідазо[2, 1-b]тіазолу гідрохлорид, мас.ч. 9 8 6 4 2 1,6 контроль ПТМГ (MM 1000), ДФМДІ, лактоза 6,99±0,64 6,55±1,30 30,01±1,40 10,40±1,30 9,80±1,05 9,00±0,81 8,32±2,20 Строки дослідження, 60 діб ПДЕГА (ММ1500), ПОПГ (MM 2002), ПОПГ (MM 1502), ГМДІ, сахароза ТДІ ТДІ 11,21±0,64 14,21±1,23 20,96±1,07 11,84±1,03 15,05±1,45 21,03±1,09 50,00±4,05 53,80±2,65 60,19±2,09 30,06±2,09 40,22±1,08 41,64±4,51 12,06±0,89 20,20±0,07 27,10±0,86 11,02±1,02 19,22±1,50 22,41±2,38 9,24±1,43 13,00±0,49 18,96±1,15 Прототип 7 12353 8 Таблиця 3 Кількість макрофагів в грануляційній тканині в 20 полях зору Вміст 2,3,5,6тетрагідро-6-фенілімідазо[2,1-b]тіазолу гідрохлорид, мас. ч. 9 8 6 4 2 1,6 контроль ПТМГ (MM 1000), ДФМДИ, лактоза 2.20±0,28 3,4±0,49 19,30±0,60 4,80±0,85 2,25±0,05 2,02±0,03 2,00±0,25 Строки дослідження, 60 діб ПДЕГА (ММ 1500), ПОПГ (ММ 2002), ПОПГ (ММ 1502), ГМДИ, сахароза ТДІ ТДІ 8,70±1,01 22,00±1,30 30,00±1,42 21,30±2,6 40,50±2,46 45,25±3,28 41,90±1,0 140,00±7,00 157,75±6,7 26,00±3,0 68,15±4,03 85,25±3,07 17,05±1,6 30,23±1,55 41,75±2,98 9,30±1,10 23,80±1,08 35,41±3,26 88,04±0,1 22,70±1,60 33,75±1,98 Як протизапальний лікарський засіб випробувалась лікарська речовина амізон Nметил-4-бензилкарбамідопірридінію йодид, яка володіє протизапальними властивостями. Вплив амізону на стимуляцію регенераторних процесів при різному вмісті лікарського препарату вивчали за гістологічною методикою. Дослідження проведені в інституті хімії високомолекулярних сполук НАН України відділі полімерів медичного призначення. Зразки поліуретанових імплантатів з різним вмістом лікарської речовини - амізоном (3мас.ч., 6мас.ч., 9мас.ч.) були субкутально імплантовані зразків експериментальним тваринам (білі щури) на строки 14 діб, 1 та 3 місяців. Тварин забивали після вказаного терміну імплантації. Матеріал фіксували в 10% нейтральному формаліні. Гістологічні зрізи фарбували гематоксілін-еозіном по Ван-Гізон і Гоморі. Гістологічні дослідження показали, що макроскопічне навколо полімерного зразка, що містить 3ваг.ч. амізону через 2 неділі після імплантації капсула, яка оточує імплантат чітко відрізняється за своєю будовою в залежності від прилеглої поверхні зразка. На плоскій поверхні вона тонка, складається в основному з правильно орієнтованих колагенових волокон різної товщі та ступеню зрілості та великої кількості фібробластичних елементів округлої, овальної та веретеноподібної форм. Безпосередньо на поверхні полімеру визначаються очажками або у вигляді тонкого шару круглоклітинні елементи. На бокових зрізах, де зразок має велику кількість відкритих пор, спостерігається вростання сполучної тканини вглибину полімеру, яка характеризується безпорядно орієнтованими колагеновими волокнами різної товщі та ступеню зрілості, великою кількістю круглоклітинних елементів та наявністю тонкостінних судин іноді з проявом стазу. Судинна реакція спостерігається також в сполучній тканині за межами капсули. Через 1 місяць після імплантації навколо досліджуваного полімерного зразка сполучнотканинна капсула в ділянках зі сторони пласкої поверхні набуває більш зрілі риси та складається в основному з зрілих однорідних колагенових волокон щільно упакованих в пучки, які орієнтовані вздовж поверхні полімеру. Між волокнами розташовані зрілі веретеноподібні фібробласти, що утворюють ланцюжки вздовж волокон. На внутрішній стороні капсули, безпосередньо на поверхні полімеру, визначаються великі, розпластані макрофагальні Прототип елементи. Зі сторони бокових поверхонь зразка продовжується активне вростання сполучнотканинних тяжів в пори полімеру. Середина тяжів менш зріла. В цьому місті волокна орієнтуються безпорядно і серед них міститься велика кількість круглоклітинних елементів і макрофагів, які іноді завантажені зернистою коричневою масою. В деяких тяжах іноді спостерігаються розширені повнокровні судини. Тяжі, які лежать більш глибоко від поверхні полімеру, показують меншу ступінь зрілості. Навколо зразка, місцями в основному зі сторони відкритих пор, визначаються не чітка судинна реакція в вигляді гіперемії та незначного стазу і слабка круглоклітинна реакція. Через 3 місяці після імплантації зміни навколо зазначеного полімерного зразка продовжуються в бік дозрівання тканинних та клітиних елементів від періферії в глибину імплантату. Разом з цим визначається активація макрофагальних елементів. Сполучна тканина, яка оточує капсулу містить місцями розширені повнокровні судини. Зразок, що містить 6мас.ч. амізону через 2 неділі імплантації оточений сполучнотканинною капсулою, яка в основних рисах східна з капсулою, яка утворена навколо зразка з 3мас.ч. амізону на цьому ж терміні дослідження. Основними рисами є більш виражена круглоклітинна реакція. При порівнянні реакції тканин на полімерні імплантати з 6мас.ч. та 3мас.ч. амізону через 1 місяць після операції можна відзначити, що при більшій концентрації лікарського препарату вростання круглоклітинних тяжів в пори полімеру виражено на більш тривалому терміні декілька менше, однак спостерігається більша активність круглоклітиних елементів в утворених тяжах. Через 3 місяці після імплантації полімерного зразка з 6мас.ч. амізону в порівнянні з попереднім строком дослідження спостерігається зменшення кількості круглоклітинних елементів та деяке зниження активності макрофагів. Гістологічна картина на даному терміні спостереження мало відрізняється від тієї, яка описана при досліджені зразка з 3мас.ч. лікарського препарату. Полімерний імплантат, який містить 9мас.ч. амізону через 2 тижня після операції зі сторони пласких поверхонь в основному оточений капсулою, яка має чіткий двошаровий склад. Внутрішній шар, менш зрілий, складається з поздовжньо орієнтованих пучків колагенових волокон різного ступеню зрілості та овальних і веретеновидних фібробластів між ними. Зі сторони бокових поверхонь спостерігається мов би 9 12353 10 вирячування внутрішньої оболонки капсули в пори Найбільший з досліджуваних процентний вміст полімеру. В деяких порах клітини мов би розмиті, з 9мас.ч. ліки на тривалому терміні (3 місяці) давало нечіткими контурами, водянистою цитоплазмою. слабко виражені дистрофічні зміни, що дає Заповнення пор в цьому випадку слабкіше, ніж в підґрунтя говорити про безперспективність попередніх випадках на даному терміні збільшення дози лікарської речовини. дослідження. В сполучній тканині, яка оточує Проведені гістологічні дослідження показали, капсулу, спостерігається наявність стазу та що мікроскопічне в сполучній тканині навколо усіх незначна круглоклітинна реакція. досліджуваних зразків «Левкін» є виражена Через 1 місяць капсула навколо тенденція стимуляції клітинних елементів як досліджуваного полімеру зберігає усі риси, які імунного так і фібробластичного рядів, що дає описані на більш ранніх строках. Відзнакою є підставу говорити про стимуляцію регенераторних поява великих макрофагальних елементів процесів при застосуванні препарату в якості навантажених коричневими масами, як в тяжах, які імплантаційного. вросли в полімер, так і місцями в капсулі. Крім того Динаміку виходу (-)2,3,5,6-тетрагідро-6спостерігається виражена судинна реакція з фенілімідазо[2,1-b]тіазолу гідрохлорид вивчали за явищем стазу, як в самій капсулі, так і за її межами допомогою екстракційно-фотометричного методу в в оточуючій сполучній капсулі. умовах in vitro (таблиця 4), який базується на Через 3 місяці активується вростання утворенні забарвлених продуктів взаємодії сполучної тканини в пори полімеру та змінюється досліджуваної сполуки з органічним барвником структура тяжів, де в центральній частині (йоних асоціатів), з наступною їх екстракцією появляється велика кількість тонкостінних судин, хлороформом та фотометруванням. В якості які іноді містять клітинні елементи, зменшується та модельного середовища, що імітує внутрішнє майже зникає круглоклітинна реакція, і середовище організму був використаний формується майже зріла сполучнотканинна фізіологічний розчин (0,9% р-н NaCL, t=37°С). капсула по периферії тяжа. Круглоклітинні Досліджували вихід ліки в дозі, яка не перевищує елементи утворюють місцями шар між капсулою фармакологічної і яка максимальний вплив на та перегородками пор полімерного зразка. процес усунення імплантату грануляційною Виражена судинна реакція залишається і за тканиною, а саме 6мас.ч. ліки. межами капсули і в оточуючій сполучній тканині. Таблиця 4 Динаміка виходу лікарських засобів (-)2,3,5,6-тетрагідро-6-фенілімідазо[2,1-b]тіазолу гідрохлорид та амізону № Склад поліуретану Лікарська речовина 1 Поліоксипропіленгліколь, 6 мас. ч. 2,3,5,6-гетрагідро-6MM 15022,4,2,6фенілімідазо[2,1-b]тіазолу толуілендіїзоціанат (табл.1, склад 10) 2 ПТМГ (MM 1000), ДМДІ (табл. 1, склад 6) 5 мас. ч. (-)2,3,5,6-тетрагідро6-фенілімідазо[2,1-b]тіазолу 3 ПДЕГА, ГМДІ, сахароза, (табл.1, склад 1) 6 мас.ч. (-)2,3,5,6-тетрагідро6-фенілімідазо[2,1-b]тіазолу Час пролонгованого вивільнення, доба 1 2 3 4-5 6-7 8-12 13-20 20-30 1 2 3 4 5 1 2 3 4 5 Кількість препарату, що вийшла в розчин, % загальної кількості 16,84 11,32 8,10 9,40 5,546 6,65 5,48 7,23 4,31 2,48 1,90 1,79 1,46 2,4 25,2 15,6 9,3 3,8 11 12353 12 Продовження таблиці 4 4 ПОПГ, MM 2002 ТДІ, (табл.1, склад 9) 6 мас. ч. (-)2,3.5,6-тетрагідро6-фенілімідазо[2,1-b]тіазолу 5 ПОПГ 500, ПОПГ 3000, ДФМДІ, гілауронова кислота (табл. 1,склад 8) 6 мас. ч. амізону 6 ПОПГ, MM 1502 ТДІ, (табл.1,склад 10) 3 мас. ч. амізону 7 ПДЕГА MM 1500, ТДІ, рафіноза (табл. 1, склад 3) 9 мас. ч. амізону Прототип Із таблиць та гістологічних досліджень видно, що запропонований полімерний препарат «Левкін», має пролонговане вивільнення лікарського препарату, стимулює активацію макрофагальних елементів, і як результат стимулює усунення поліуретанового імплантату сполучною тканиною. В залежності від призначення «Левкін» може бути застосований в 1 2 3 4-6 7 8 9 10 11-13 14-15 16-17 18-21 22-28 29-35 36-43 44-55 56-70 2 години 2 5 7 9 13 15 22 26 30 31-41 42-62 63-83 84-100 101-109 110 3 години 2 5 7 9 13 15 22 26 30 2 години 4 6 8 9 14 16 24 26 30-40 42-50 50-60 2,46 2,53 3,03 5,46 3,43 2,23 1,80 1,15 1,20 1,00 0,76 0,63 1,88 2,20 0,80 1,78 1,30 10 22 9 3 2 16 1 1,02 0,57 0,29 2,3 0,20 3,20 2,4 0,81 0,06 9,0 20,0 8,5 2,4 1,45 1,5 0,73 0,95 0,49 0,22 10,0 16,0 9,6 3,5 2,50 26 0,80 1,05 0,50 0,20 0,1 0,01 затвердлому вигляді дрібнопористої або монолітної плівки, або еластичної губки. Полімерний препарат «Левкін» був використаний в Інституті онкології АМН України при хірургічному втручанні в обсязі видалення пухлини з інтраопераційною обробкою рани зазначеним препаратом. Проліковано 39 хворих. Післяопераційні ускладнення спостерігали у 4 13 12353 14 хворих, що склало 10,1%. Порівняльна оцінка тканин у залежності від застосованого методу результатів лікування хворих на саркоми м'яких лікування представлена в таблиці 5. Таблиця 5 Результати лікування хворих на саркоми м'яких тканин у залежності від застосованого методу лікування Кількість хворих Методи лікування Променева терапія + видалення пухлини + променева терапія Внутрішньоартеріальна поліхіміотерапія + променева терапія + видалення пухлини + поліхіміотерапія Променева терапія + видалення пухлини + ЛЕВКІН Наведені в таблиці 5 дані свідчать про вищу ефективність лікування хворих на саркоми м'яких тканин при застосуванні препарату ЛЕВКІН за рахунок зниження показника частоти рецидивів на 15,4% (р