Фармацевтична композиція, що містить принаймні один активний наркотичний або психотропний компонент, призначений спосіб введення яких в організм важко піддається зміні

1. Тверда фармацевтична композиція у вигляді желатинової капсули, що містить принаймні один активний наркотичний або психотропний компонент, а також принаймні одну гелеутворюючу речовину, вибрану з групи, яка включає гідроксіетилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, метилцелюлозу, етилметилцелюлозу, натрієву карбоксиметилцелюлозу (CMC) і кальцієву карбоксиметилцелюлозу, і принаймні одну розшаровуючу речовину, вибрану з карбонату кальцію і натрійкарбоксиметилкрохмалю, при цьому гелеутворююча речовина і розшаровуюча речовина присутні у ваговому співвідношенні 0,40-0,60 : 1, а ваговий вміст гелеутворюючої(их) речовини(н) складає від 10 до 20 % композиції. 2. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що гелеутворююча речовина вибрана з групи речовин, яка включає натрієву карбоксиметилцелюлозу (CMC) і калієву карбоксиметилцелюлозу. 2 (19) 1 3 Даний винахід стосується фармацевтичних композицій, зокрема, таких, що складаються з активних компонентів, класифікованих як наркотичні, які важко відхилити від призначеного для них шляху надходження в організм. У медицині використовуються численні наркотичні речовини, особливо, такі, що містять опій, наприклад, левацетилметадол, бупренорфін, гідроморфон, метадон, які можуть бути використані як знеболюючі засоби, або для приготування речовин, що заміщають речовини, які мають у своєму складі опій. Вимога задовільної біонаявності більшої частини таких речовин, що вводяться оральним шляхом, привела до розробки різних фармацевтичних форм, адаптованих до заданого способу введення в організм. Наркотичний характер цих речовин може стати причиною того, що споживачі такого лікарського засобу постараються замінити призначений спосіб нормального прийому медикаменту, зокрема, на парентеральне введення, особливо, на внутрішньовенне вливання. Для цього, може виявитися достатнім прийняти рішення про вміщення твердої речовини в малий об'єм води. Існує ще один вид речовин, не наркотичних, заданий спосіб нормального введення яких також може бути замінений. Йдеться, наприклад, про психотропні активні речовини. Для споживачів наркотиків простіше всього використовувати желатинові капсули, оскільки використовування пігулок пов'язане з деякою незручністю - вони повинні бути подрібнені перед розчиненням. Технічна задача, на яку направлено даний винахід, полягає в створенні твердих фармацевтичних композицій у вигляді твердих желатинових капсул (капсул, що отримали назву стійких) з активними компонентами, зокрема, класифікованими як наркотичні, які важко відхилити від призначеного для них шляху надходження в організм. Ще одна технічна задача, яку вирішує даний винахід, полягає в створенні твердих фармацевтичних композицій, здатних зберігати хорошу біонаявність. Патентний документ WO 00/38649, наприклад, описує тверді фармацевтичні композиції у вигляді пігулок, які після приготування пиття об'ємом 20 мл або більш утворюють склади, що включають нерозчинні частинки і тому непридатні для ін'єкцій, або суспензії компонентів пігулок. Отже, після тривалих досліджень Заявник створив тверду фармацевтичну композицію у вигляді желатинової капсули, а саме, для орального введення в організм, яка у присутності води перетворюється на гель, причому, у присутності саме малої кількості води, сумісної з парентеральною ін'єкцією, що забезпечує рішення поставленої технічної задачі. Тому дана заявка на винахід відноситься до твердої фармацевтичної композиції у вигляді желатинової капсули, що містить, принаймні - один активний компонент, а також, - принаймні, одну гелеутворюючу речовину, вибрана з похідних целюлози, наприклад, таку речовину, як гідроксиетилцелюлоза, гідроксипро 94275 4 пілцелюлоза, гідроксипропіл-метилцелюлоза, метилцелюлоза, етил-метилцелюлоза, натрієва карбоксиметилцелюлоза (CMC) і кальцієва карбоксиметилцелюлоза і, - принаймні, одну розшаровуючу (розкладаючу) речовину, при цьому - гелеутворююча речовина і розшаровуюча речовина присутні в композиції у ваговому співвідношенні від 0,3 до 0,7/1 причому, ваговий вміст гелеутворюючої (их) речовини (н) складає від 10% до 20 % композиції. Гелеутворююча речовина і розшаровуючи речовина присутні в композиції у ваговому співвідношенні від 0,3 до 0,7/1, переважно, від 0,35 до 0,65/1, переважніше, від 0,40 до 0,60/1, особливо від 0,45 до 0,55/1, а найбільш переважне, приблизно 0,5/1. Тверда фармацевтична композиція може бути виконана в будь-якій відомій формі, а саме, у вигляді желатинової капсули з желатину або іншого матеріалу, використаного для її приготування як простий ефір водорозчинної целюлози. У контексті даної заявки, термін "гелеутворююча речовина" означає речовину, що надає середовищу стану гелю, або речовину, що збільшує в'язкість у водному розчині. Гелеутворююча речовина вибрана з похідних целюлози і представлена, наприклад, гідроксиетилцелюлозою, гідроксипропілцелюлозою, гідроксипропіл-метилцелюлозою, метилцелюлозою, етил-метилцелюлозою, натрієвою карбоксиметилцелюлозою (CMC), кальцієвою карбоксиметилцелюлозою, особливо, кальцієвою карбоксиметилцелюлозою і натрієвою карбоксиметилцелюлозою (CMC), найпереважнішою є остання. Можуть бути також використані альгінова кислота або її солі. Ваговий вміст гелеутворюючої(их) речовини(н) складає від 10% до 20%, переважно, від 10% до 15 %, зокрема, від 10% до 12 %, особливо, приблизно 10 % від всього вагового вмісту композиції. Фахівець в даному виді техніки зможе привести даний процентний вміст у відповідність до вибраної гелеутворюючої речовини. Як правило, він не перевершує 20 % від ваги, переважно 15 % від ваги, зокрема, 12 % від ваги, особливо, 10 % від ваги всього вагового вмісту композиції. Наприклад, на комерційному ринку існує декілька марок CMC. Дані CMC відрізняються один від одного своїми хімічними і фізичними характеристиками. Концентрація CMC від 4,0% до 6,0 % звичайно забезпечує утворення гелю у водному розчині. Використовування марки CMC із слабкою інтенсивністю заміщення при концентрації 1% дозволяє, наприклад, одержати гель з високим показником в'язкості 2500 - 4500 mPa.s (МПа с), що є сумісним з вирішуваною задачею. У контексті даної заявки на винахід термін «розшаровуюча речовина» означає розкладаючу або диспергуючу речовину. Розшаровуючою речовиною є, наприклад, натрієвий карбоксиметиламідон, карбонат кальцію, альгінова кислота або деякі силікатні комплекси (алюмосилікат і силікат магнію), переважно, кар 5 бонат кальцію, або натрієвий карбоксиметиламідон, особливо останній. Оптимальним ваговим вмістом розшаровуючої(их) речовини(н) є від 20 до 40 %, переважно, від 20 до 30 %, особливо 20 % від загального вагового вмісту композиції. Слід зазначити, що винахід пропонує оптимальні пропорції розшаровуючої речовини, наприклад, натрієвого карбоксиметиламідону (СМА), сприятливіші для досягнення поставленої мети, ніж відомі з рівня техніка (звичайна концентрація становить від 2 до 8 %). Розшаровуюча речовина забезпечує швидшу дисперсію порошкової суміші і отже змочування порошків, що сприяє гелеутворенню в суміші. У переважних умовах використання винаходу, вміст розшаровуючої і гелеутворюючої речовини є дозованим, з метою забезпечення негайного гелеутворення у порошкові, приготованому з використанням вищезазначеної твердої фармацевтичної композиції після додавання водного розчину, переважно води, тобто менш ніж за 1 хвилину, переважно, менш ніж за 30 секунд, зокрема, менш ніж за 20 секунд. Особлива перевага складає період, менший ніж за 15 секунд після початку перемішування порошкової суміші і водного розчину. Перемішування здійснюють за допомогою поперемінного ручного повороту пробірки для гемолізу об'ємом 5 мл, що містить суміш 150 міліграмів порошку з 3 мл води, із швидкістю 50 поворотів місткості на 180° в хвилину при температурі навколишнього середовища. Об'єм 3 мл є тим приблизним об'ємом, який застосовується користувачем для уприскування наркотичної речовини, існуючої в твердому вигляді. Тверда фармацевтична композиція за даним винаходом може включити як активний компонент фармакологічно дієві органічні сполуки, переважно, наркотичні речовини, використовувані в медицині саме для лікування людини, і, особливо, речовини, що містять опій, наприклад, левацетилметадол, бупренорфін, гідроморфон або метадон. Наркотичними речовинами є активні речовини, які можуть бути використані для лікування людини і які внесені в список речовин, представлений в Додатках І, II, II і IV Ухвали від 22 лютого 1990, затверджуючої перелік речовин, класифікованих як речовини наркотичної дії (J.O. de la Republique Francaise du 07/06/1990). Активними речовинами, класифікованими як наркотичні і внесеними до списку Додатку І, можна назвати, наприклад, метадон, гідроморфон, оксикодон; активними речовинами, класифікованими як наркотичні і внесеними до списку Додатку II, можна назвати, наприклад, кодеїн, декстропропоксифен, дигідрокодєїн; активними речовинами, класифікованими як наркотичні і внесеними до списку Додатку III, можна назвати, наприклад, гаммаоксимасляну кислоту, метахалон, метілфенідат; і активними речовинами, класифікованими як наркотичні і внесеними до списку Додатку IV, можна назвати набілон і його солі, тетрагідроканабіноли і їх солі. 94275 6 Не наркотичні активні речовини, класифіковані як психотропні, які придатні до використовування в медицині для лікування хворих, внесені в перелік, наведений в Таблиці III (представлені речовини середньої терапевтичної цінності, відповідно до Віденської конвенції) і Таблиці IV (представлені речовини малої терапевтичної цінності відповідно до Віденської конвенції), згідно Ухвали від 22 лютого 1990, затверджуючої у Франції список речовин, класифікованих як психотропні. Активними речовинами, класифікованими як психотропні і внесеними в список, головним чином, Таблиці III, можна назвати, наприклад, бупренорфін і флунітразепан, активними речовинами, класифікованими як психотропні і внесеними в список, головним чином, Таблиці IV, можна назвати барбітали, наприклад, алобарбітал, барбітал, фенобарбітал, бензодіазепіни, наприклад, діазепан, лоразепан, тетразепан, речовини гіпнотичної дії, близькі до бензодіазепінів, наприклад, золпідем, інші транквілізатори, наприклад, мепробамат. Також може йтися про ізомери як наркотичних, так і не наркотичних речовин в тих випадках, коли вони можуть існувати відповідно до хімічної формули вказаних речовин, про складні ефіри і прості ефіри вказаних речовин або їх ізомери, різні солі вказаних речовин, їх ізомери, їх складні і прості ефіри. Враховуючи звично використовувані дозування активного компоненту, що використовується, композиція за даним винаходом може містити активний компонент переважно в діапазоні від 0,3 до 54 % за вагою, більш переважно, від 0,5 до 40 % за вагою, зокрема від 0,5 до 30,0 % за вагою, особливо сприятливою є величина від 0,6 до 27,0 % від вагового вмісту всієї композиції. Як приклад, кількість одиничної дози активного компоненту може скласти від 1 міліграму до 40 міліграмів для хлоргідрату метадону. У композиції за даним винаходом активний компонент, звичайно, змішується, принаймні, з одним інертним ексципієнтом, часто превалюючим у ваговому співвідношенні, який вводиться як разбавник. Прикладом такого ексципієнту може служити фосфат кальцію, лактоза, манітол, мікрокристалічна целюлоза або крохмаль. Активний компонент, звичайно, змішується, принаймні, з одним змащувальним компонентом, що сприяє текучості порошку в процесі промислового виробництва. Прикладом такого компоненту є тальк, кукурудзяний крохмаль, безводний колоїдний кремнезем або будь-який інший еквівалентний компонент. Активний компонент, звичайно, змішується, принаймні, з одним змащувальним компонентом, що дозволяє знизити тертя між частинками таких речовин, як стеаринова кислота або її солі (стеарат кальцію, стеарат магнію), лаурил (lauryl) сульфат натрію, або будь-який інший компонент з подібними властивостями. Ваговий вміст змащувального(их) компоненту(ів), переважно, складає від 0,25 до 5 % %, зокрема, від 0,5 до 2,5 %, особливо, від 0,75 до 1,5 %, найсприятливіший варіант - від 0,8 до 1,2 % від вагового вмісту всієї композиції. 7 Будь-яка інша добавка, сумісна з композицією і властивостями, що відповідають фармацевтичній формі, наприклад, антиагломеранти, антиоксиданти, фарбники, вітаміни, мінеральні солі, речовини, що формують смакові якості, поліруючі речовини, зв'язуючі речовини, ізолюючі речовини або їх суміші можуть бути розглянуті в розвиток вищезазначеної композиції. Вибрані ексципієнти зберігають хімічну індиферентність у присутності хімічно активних речовин, що додає фармацевтичній формі стабільність у часі за нормальних умов збереження. У фізичному плані, звичайно, множинні ексципієнти (розчинники, розшаровуючі і гелеутворюючі речовини), переважно, являють собою адаптований гранулометричний профіль. Наприклад, 90 % частинок матимуть розмір нижче приблизно 130 мкм, а 50 % частинок матимуть розмір вище приблизно 50 мкм, щоб забезпечити однорідну суміш з активним компонентом, 90 % частинок якого нижче 380 мкм, з середньою лінією (медіаною) розподілу, розташованою приблизно, в зоні 180 мкм. (Розмір частинок визначався технікою лазерного заломлення) Вагове співвідношення між гелеутворюючою речовиною і розшаровуючою речовиною є істотною ознакою. Відмінності в пропорціях компонентів, що входять до порошкової суміші, визначають відмінності в об'ємах води, з якими вона вступає у взаємодію. Результатами дослідження суміші порошків після її взаємодії з водою і вихрового перемішування протягом 5 секунд є: до перемішування, розсіювання порошкової суміші або поява агломератів після перемішування, гелеутворення, або солюбілізация суміші порошків, збереження агломератів або стійкості порошку. Задане вагове співвідношення між гелеутворюючими і розшаровуючими речовинами забезпечує швидке руйнування порошкової суміші у присутності води, яке є звичайним без перемішування, і з гелеутворенням негайно після перемішування. Даний винахід також відноситься до способу приготування твердої фармацевтичної композиції, склад якої визначений вище, і характерною відмінністю якого є операції, при яких змішують різні компоненти і поміщають їх в желатинову капсулу для отримання заданої композиції. Предметом даного винаходу є желатинові капсули, які володіють заслуговуючими на увагу властивостями і якостями. Якщо витягання активних компонентів будь-якої фармацевтичної форми завжди залишалося доступним, вищезазначені тверді фармацевтичні композиції роблять цей процес складним і тривалим, що виключає можливість легко і швидко здійснити ін'єкції звичайними пристроями, які використовують споживачі наркотику, після звичайного розчинення вмісту желатинової капсули в малому об'ємі води. Задане співвідношення між гелеутворюючою речовиною і розшаровуючою речовиною забезпечує швидке руйнування порошкової суміші у присутності води, звичайне без перемішування, і з гелеутворенням -негайно після перемішування. В результаті контакту порошку, отриманого з описаної вище композиції, з водним розчином за 94275 8 безпечує наявність гелю, що робить неможливим або принаймні, дуже складним вільне всмоктування або витікання водної суміші. Критерій оцінки, встановлений з посиланням на норму EN ISO 7886-1 («Разові стерильні шприци для підшкірних ін'єкцій - частина 1: Шприц для ручного використовування. Додаток G: Методика дослідження сил, необхідних для функціонування поршня - Таблиця G1 : Запропоновані значення), знаходиться в межах діапазону від 0,25 до 1 daN. Висока в'язкість одержаного водного розчину композиції за даним винаходом не діє несприятливо на біонаявність активної речовини. Описані властивості далі проілюстровані в описі поставлених експериментів. Результати експериментів підтверджують доцільність використовування вищеописаних композицій у виготовленні желатинових капсул, призначених для орального прийому. Даний винахід направлений також на створення способу приготування твердої важко уприскуваної в організм фармацевтичної композиції, що містить, принаймні, один активний компонент, при цьому істотною відмінністю способу є те, що готують суміш, яка містить активний компонент, а також, принаймні, одну гелеутворюючу речовину і, принаймні, одну розшаровуючи речовину, причому вагове співвідношення гелеутворюючої речовини і розшаровуючої речовини складає від 0,3 до 0,7/1. Даний винахід також направлений на використовування суміші, що містить, принаймні, одну гелеутворюючу речовину і, принаймні, одна розшаровуючу речовину, причому гелеутворююча речовина і розшаровуюча речовина, присутні у ваговому співвідношенні від 0,3 до 0,7/1 для створення твердої важко уприскуваної в організм фармацевтичної композиції, що містить, принаймні, один активний компонент. Переважні умови використовування описаних вище твердих фармацевтичних композицій в рівній мірі застосовні також і до інших об'єктів даного винаходу, а саме, до способу, що забезпечує приготування твердої важко уприскуваної в організм фармацевтичної композиції, а також до використовування суміші, що містить, принаймні, одну гелеутворюючу речовину і, принаймні, одну розшаровуюча речовину, причому гелеутворююча речовина і розшаровуюча речовина присутні у ваговому співвідношенні від 0,3 до 0,7/1 для створення важко уприскуваного в організм вмісту желатинової капсули, що має, принаймні, один активний компонент. На фіг. 1 представлений плазматичний профіль метадону після повторного прийому in vivo, у людини, 60 міліграм хлоргідратметадону у вигляді сиропу (посилання) і у вигляді желатинової капсули (тестований об'єкт) у 26 пацієнтів. (Syrup = Сироп; Time = Час). Наведені далі приклади здійснення ілюструють дану заявку на винахід. Вони були здійснені з використанням наркотичних продуктів, які найвиразніше демонструють технічну суть винаходу. Проте можуть бути використані і інші активні речовини 9 94275 Приклад 1: Порошок Реалізований порошок, що має наступний ваговий вміст: Хлоргідрат метадону Натрієва кармелоза (Carmellose) Натрієвий карбоксиметиламідон Стеарат магнію Безводний діоксид кремнію Одноводна лактоза % 5,0 10,0 20,0 1,0 1,0 63,0 Приклад 2: Желатинові капсули хлоргідрату метадону Були виконані тверді желатинові капсули, що містять порошок, який має наступний ваговий вміст: Хлоргідрат метадону Натрієва кармелоза (Carmellose) Натрієвий карбоксиметиламідон Стеарат магнію Безводний діоксид кремнію Одноводна лактоза % 20,0 10,0 20,0 1,0 1,0 48, Желатинова капсула, що містить 100 міліграм вищезазначеної суміші. Використовування будь-якої кількості натрієвої карбоксиметилцелюлози, перевищуючої кількість натрієвої карбоксиметилцелюлози за даним винаходом (>10 %) спричиняє зменшення вмісту вологи в желатиновій оболонці, надаючи їй ламкості і знижуючи її стійкість до дії несприятливих чинників навколишнього середовища. Приклад 3: Дослідження процесу ін'єкції активних компонентів, витягнутих з композиції за прикладом 2 Висновок про наявність утруднень при уприскуванні ліків після перетворення його в розчин ґрунтується на результатах досліджень стійкості гелів, в'язкості і проникаючої здатності голки шприца під впливом відповідної сили, прикладеної до поршня. Факт ускладнення процесу уприскування розробленої композиції перевірявся в процесі здійснення способу, яким на практиці користуються несанкціоновані споживачі наркотичних речовин і який включає операцію розчинення вмісту желатинових капсул, після чого: - спостерігалося ускладнення процесу усмоктування та витікання уприскуваного середовища через вставлені голки з різними внутрішніми діаметрами; - вимірювалися концентрації активної речовини в приготованих розчинах різних дозувань, з метою підрахунку виходу при екстрагуванні. Тільки розчини, що зберігають здатність проходження через голку, були визнані такими, які можуть вводитися в організм методом ін'єкції. Тільки розчини, що проходять по каналу в голці, мали бути розглянуті як такі, що мають здатність бути уприскуваними. 10 Ускладнення процесу усмоктування чи витікання гелю було вивчене при аналізі застосування шприців для туберкуліну, вмонтованих шприців і голок великого діаметру (19 калібр (Gauges), встановлених в шприц розміром 10 мл, з урахуванням використовування гелю як уприскуваного середовища, при цьому вимірювався час усмоктування. При використовуванні матеріалів, як правило, вживаних споживачами наркотиків для внутрішньовенного вливання (вода, лимон, слина, запальничка, шприци, голки, ложки, пристрої призначених для цієї мети стерильних дозуючих наборів, які звичайно використовуються споживачами наркотиків), повне розчинення з отриманням розчину у вигляді рідкого гелю, що проходить крізь голку з найбільшим внутрішнім діаметром, може бути одержане тільки із значною кількістю води (більше 6 мл для 1 желатинової капсули) і при створенні специфічних умов (розбивання гелю після декількох всмоктувань, підігрівання, швидке уприскування). Рідкий гель, одержаний відповідно до даної методики, проходить через голку з малим внутрішнім діаметром (голка для туберкуліну, інсуліну), але при цьому повинна бути задоволена потреба в корпусі шприца розміром 10 мл і дуже повільному і рівномірному збільшенні тиску на поршень, щоб уникнути відділення голки корпусу шприца. Згідно до норми EN ISO 7886-1 (« Разові стерильні шприци для підшкірних ін'єкцій - частина 1: Шприц для ручного використовування. Додаток G: Методика дослідження сил, необхідних для функціонування поршня - Таблиця G1: Запропоновані значення), діапазон значень знаходиться в межах від 0,25 до 1 daN. Значення, одержані для вмісту желатинових капсул у контакті з водою, явно перевершують ці межі. Приклад 4: Біонаявність активного компоненту витягнутого з композиції за прикладом 2 Дослідження були здійснені в стандартних умовах, визначених Європейською фармакопеєю. Композиція як предмет даного винаходу забезпечує звільнення сукупності активного компоненту в середовищі, типовому для шлункового соку (соляна кислота, 0,1, мол/л) менш, ніж через 30 хвилин. Збільшена в'язкість розчину, одержаного у присутності води, при використовуванні композиції, що є об'єктом даного винаходу, не скорочує біонаявності, про що свідчать результати порівняння фармакокинетичних кривих у пацієнтів, що добровільно погодилися стати об'єктом досліджень, проведених після повторного прийому 60 міліграмів хлоргідрату метадону у вигляді: - двох желатинових капсул, відповідних винаходу (1 желатинова капсула за прикладом 2 + 1 желатинова капсула за прикладом 2, але з включенням 40 міліграмів хлоргідрату метадону і лактози менш того), - сиропу, відповідно до фіг. Тверда фармацевтична композиція, призначена для орального введення і приготована згідно винаходу, не може бути уприснута із застосуваннямшвидкої солюбілізації (