Спосіб корекції ендотеліальної дисфункції при неалкогольному стеатогепатиті, поєднаному з хронічним обструктивним захворюванням легень залежно від поліморфізму гена

Реферат: Спосіб корекції ендотеліальної дисфункції при неалкогольному стеатогепатиті, поєднаному із хронічним обструктивним захворюванням легень шляхом призначення L-аргініну (тівортіну). Тівортін призначають залежно від рівня нітритів/нітратів в крові та поліморфізму гена T894G ендотеліальної NO-синтази. При нормальній концентрації нітритів/нітратів або при їх незначному зростанні та за наявності генотипу 894GG 4,2 % розчин тівортіну призначають у дозі 100 мл один раз на добу внутрішньовенно впродовж 7 днів з переходом на пероральне застосування тівортіну аспартату у дозі 5 мл 3 рази на добу впродовж місяця. При виявленні генотипу 894GT або 894ТТ тівортін призначають під контролем рівня нітритів/нітратів. При низькому їх рівні збільшують дозу та тривалість лікування тівортіном у два рази (внутрішньовенно 100 мл один раз на добу 14 днів, потім по 5 мл 6 разів на день впродовж 2 місяців). UA 94389 U (54) СПОСІБ КОРЕКЦІЇ ЕНДОТЕЛІАЛЬНОЇ ДИСФУНКЦІЇ ПРИ НЕАЛКОГОЛЬНОМУ СТЕАТОГЕПАТИТІ, ПОЄДНАНОМУ З ХРОНІЧНИМ ОБСТРУКТИВНИМ ЗАХВОРЮВАННЯМ ЛЕГЕНЬ ЗАЛЕЖНО ВІД ПОЛІМОРФІЗМУ ГЕНА UA 94389 U UA 94389 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Корисна модель належить до медицини, а саме до способів лікування внутрішніх хвороб. Ендотеліальна дисфункція (ЕД), що відіграє важливу роль при багатьох захворюваннях внутрішніх органів, зокрема при неалкогольному стеатогепатиті (НАСГ) (О.С. Хухліна, 2007), зумовлена порушенням здатності ендотелію синтезувати монооксид нітрогену (NO), який, у свою чергу, пригнічує адгезію, активацію та агрегацію тромбоцитів, перешкоджаючи внутрішньосудинному тромбоутворенню; має пряму бронходилатуючу дію; нейтралізує бронхоконстрикторний вплив ацетилхоліну. Важливим аспектом дії оксиду азоту є вплив його на стан хворих із гіпоксією і метаболічним ацидозом на тлі хронічного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ). При цьому порушення синтезу N0, який забезпечується ендотеліальною (eNOS) та індуцибельною NO-синтазами, може спричиняти підсилення впливу вазоконстрикторних агентів і як наслідок збільшення судинно-легеневого опору (Веремієнко О.В., 2011, Треумова СІ., 2013 p.). Ген, який кодує eNOS, знаходиться в хромосомі 7q35-36 і складається з 26 екзонів. Вивчена роль декількох поліморфізмів гена eNOS, які беруть участь у розвитку ЕД при багатьох захворюваннях (Кравченко Н.А., 2008 p.). Доведена роль поліморфізму G894T гена eNOS у розвитку ендотеліальної дисфункції і пов'язаного із ним зниження базального рівня NO (Hinz J., 2013 p.; Atay A., 2014 p.). Донатором оксиду азоту є препарат Тівортін. Тівортін чинить антигіпоксичну, мембраностабілізуючу, цитопротекторну, антиоксидантну, антирадикальну, дезінтоксикаційну активність, проявляє себе як активний регулятор проміжного обміну і процесів енергозбереження (Веремієнко О.В., 2011 p., Ячник А.І., 2012). Відомий спосіб лікування хворих на хронічне обструктивне захворювання легень, сполучене із неалкогольним стеатогепатитом (патент України № 83932, МПК А61К 31/00. Опубл. 10.10.2013 р., Бюл. № 19), в якому для лікування НАСГ використовують еслівер форте та додатково рофлуміласт - засіб з протизапальною дією. Недоліками способу є те, що використання зазначених препаратів не впливають на ЕД, яка відіграє важливу роль у розвитку та прогресуванні зазначеної патології. Найближчим аналогом є "Спосіб профілактики ендотеліальної дисфункції у хворих на хронічне обструктивне захворювання легень у сполученні з післяінфарктним кардіосклерозом" (патент України №78289. МПК А61Р 31/00. Опубл. 11.03.2013., Бюл. № 5), в якому додатково до введення антибактеріальних, протизапальних засобів, муколітиків, препаратів ангіотензинперетворюючого ферменту, ліпідознижувальних та антиангінальних засобів, призначають тівортін. Недоліком найближчого аналога є те, що тівортін для корекції ЕД призначають за однією схемою всім хворим, без урахування рівня нітратів/нітритів та поліморфізму гена T894G ендотеліальної NO-синтази. В основу корисної моделі поставлена задача удосконалити спосіб корекції ендотеліальної дисфункції при НАСГ, поєднаному із ХОЗЛ шляхом призначення тівортіну з урахуванням рівня нітритів/нітратів в крові та поліморфізму гена T894G ендотеліальної NO-синтази. Поставлену задачу вирішують тим, що у способі корекції ендотеліальної дисфункції при НАСГ поєднаного із ХОЗЛ призначають тівортін, згідно з корисною моделлю, хворим попередньо перед призначенням тівортіну, визначають рівень нітритів/нітратів в крові, поліморфізм гена T894G ендотеліальної NO-синтази. Ознаки корисної моделі: 1. Визначення рівня нітритів/нітратів в крові. 2. Визначення поліморфізмугена T894G ендотеліальної NO-синтази. 3. Призначення тівортіну залежно від поліморфізму гена T894G ендотеліальної NO-синтази та рівня нітритів/нітратів. Спільними ознаками найближчого аналога та запропонованого способу є те, що для впливу на ендотеліальну дисфункцію у хворих на ХОЗЛ призначають тівортін. Відмінність найближчого аналога та запропонованого способу полягає в тому, що, тівортін призначають при НАСГ, поєднаному із ХОЗЛ, із попереднім визначенням рівня в крові нітритів/нітратів та поліморфізму гена T894G ендотеліальної NO-синтази (табл.). 1 UA 94389 U Таблиця Порівняльні ознаки корисної моделі та прототипу Ознаки Найближчий аналог ХОЗЛ сполучений із післяінфарктним + кардіосклерозом НАСГ поєднаний із ХОЗЛ Корекція ендотеліальної дисфункції + Призначення тівортіну + Попереднє визначення поліморфізму гена T894G ендотеліальної NO-синтази Попереднє визначення рівня нітритів/нітратів в крові Диференційоване призначення тівортіну залежно від рівня нітритів/нітратів та поліморфізму гена T894G ендотеліальної NO-синтази 5 10 15 20 25 30 35 40 Корисна модель + + + + + + Теоретичною передумовою здійснення корисної моделі було те, що на теперішній час приділяється увага встановленню наявності та корекції ендотеліальної дисфункції, яка часто спостерігається у хворих із хронічними захворюваннями, зокрема при неалкогольному стеатогепатиті у поєднанні з ХОЗЛ. Включення тівортіну до лікувального комплексу при ХОЗЛ набуло широкого застосування, ефективність якого об'єктивно не оцінюється, дозування та тривалість терапії здійснюється всім хворим без диференціації, хоча слід брати до уваги індивідуальну відповідь на лікування. Набуває практичного значення застосування фармакогенетики, згідно з принципами якої призначення препаратів здійснюється залежно від поліморфізму генів, які беруть участь в патологічному процесі або у біотрансформації медикаментозних засобів. Корисна модель здійснюється таким чином: на початку лікування визначають рівень нітритів/нітратів у плазмі крові і поліморфізм гена T894G ендотеліальної NO-синтази. При нормальній концентрації нітритів/нітратів або при їх незначному зростанні та за наявності генотипу 894GG, 4,2 % розчин тівортіну призначають у дозі 100 мл один раз на добу внутрішньовенно впродовж 7 днів з переходом на пероральне застосування тівортіну аспартату у дозі 5 мл 3 рази на добу впродовж місяця. При виявленні генотипу 894GT або 894ТТ, тівортін призначають під контролем рівня нітритів/нітратів, при низькому їх рівні збільшують дозу та тривалість лікування тівортіном у два рази (внутрішньовенно 100 мл один раз на добу 14 днів, потім по 5 мл 6 разів на день впродовж 2 місяців). Приклади практичного використання. Приклад №1. Хворий А., 58 років. Діагноз: Хронічне обструктивне захворювання легень, III стадія, інфекційне загострення. ЛНІІ. Ожиріння І ст. Неалкогольний стеатогепатит. Хворий скаржиться на загальну слабкість, нездужання, зниження працездатності, кашель з виділенням слизового мокротиння, задишку при незначному фізичному навантаженні, тяжкість у правому підребер'ї. При огляді встановлена наявність задишки, при аускультації легень вислуховується жорстке дихання, сухі та вологі хрипи (в підлопатковій ділянці). Частота дихальних рухів 25 в 1 хвилину. Серце - тони ритмічні, приглушені. Пульс - 90 уд/хв., задовільних властивостей. AT-150/85 мм рт.ст. Живіт м'який, безболісний, печінка виступає з-під краю реберної дуги на 1,5 см. В біохімічному аналізі крові відзначалися дисліпідемія, зростання рівня функціональних проб печінки у 1,5 разу, загального білірубіну за рахунок прямої та непрямої фракції, тимолової проби, активності лужної фосфатази. УЗД печінки виявило ознаки стеатозу печінки. Лікування здійснювали відповідно до запропонованого способу, а саме шляхом додавання до базисного лікування (антибактеріальні препарати, бронхолітики, інгаляційні глюкокортикостероїди, муколітики, гепатопротектори) 4,2 % розчину тівортіну по 100 мл внутрішньовенно 1 раз на добу впродовж 7 днів з переходом на пероральне застосування тівортіну аспартату в дозі 5 мл 3 рази на добу впродовж місяця. Перед призначенням лікування визначали рівень метаболітів монооксиду нітрогену (нітритів/нітратів) та поліморфізм гена T894G ендотеліальної NO-синтази. Рівень нітритів/нітратів у плазмі крові - 25,6 мкмоль/л. 2 UA 94389 U 5 10 15 20 25 30 35 40 Результати молекулярно-генетичного дослідження: виявлений генотип 894GG. Після проведеного лікування рівень нітратів/нітритів у плазмі крові нормалізувався (18 мкмоль/л). Під впливом запропонованого способу лікування спостерігалося покращання клінічної симптоматики: зменшення задишки, кашлю, кількості хрипів в легенях, зникнення болю у правому підребер'ї. Відмічалось позитивна динаміка показників функції зовнішнього дихання та за опитувальником тест оцінки ХОЗЛ кількість балів суттєво зменшилась. Також наприкінці лікування відмічалась нормалізація функціональних проб печінки, ліпідного спектру крові. Отже, використання запропонованого способу лікування хворого із НАСГ поєднаним із ХОЗЛ забезпечило прискорення одужання та досягнення повноцінної клінічної ремісії обох патологій. Приклад №2. Хворому М, 1951 р.н. за даними клініко-лабораторно-інструментальних обстежень був встановлений діагноз: Неалкогольний стеатогепатит. ХОЗЛ, II стадія, неінфекційне загострення, ЛН II ст. Перед призначенням тівортіну, хворому визначили рівень нітратів/нітритів в крові та поліморфізм T894G ендотеліальної NO-синтази. Результати аналізу метаболітів оксиду азоту та визначення генотипу поліморфізму гена T894G ендотеліальної NO-синтази: рівень нітратів/нітритів у плазмі крові - 16,0 мкмоль/л, генотип 894GT. У даному випадку тівортін призначали по 100 мл внутрішньовенно 1 раз на добу впродовж 14 днів з переходом на пероральний прийом по 5 мл 8 разів на день впродовж 2 місяців. Наприкінці лікування спостерігалось вірогідне зростання рівня нітратів/нітритів в плазмі крові. Поряд з цим спостерігалось покращення клінічної симптоматики перебігу поєднаної патології. Приклад № 3. Хворий А., 63 роки з діагнозом НАСГ та супутнім ХОЗЛ був госпіталізований у терапевтичний стаціонар з приводу загострення захворювання. У хворого відмічався торпедний перебіг захворювань, зокрема частота загострень ХОЗЛ за рік складала 4-5 разів. Відмічались зміни збоку печінки: скарги на тяжкість у правому підребер'ї, нудоту, свербіж шкіри. Зміни спостерігались і в біохімічному аналіз крові: АлАт та АсАт зросли у два рази, тимолова проба, загальний білірубін, лужна фосфатаза перевищувала нормальні значення. УЗД печінки виявило ознаки стеатозу печінки, збільшення її у розмірах. При додатковому обстежені на рівень нітратів/нітритів у плазмі крові та полімеразної ланцюгової реакції на виявлення поліморфізму гена T894G ендотеліальної NO-синтази встановлено: рівень нітратів/нітритів - 14,4 мкмоль/л, генотип 894ТТ. Призначена терапія із тівортіном по попередній схемі не призвело до покращення показників рівня метаболітів оксиду азоту впродовж двомісячного курсу лікування. Клінічна симптоматика обох захворювань прогресувала із погіршенням клініко-лабораторно-інструментальних показників. Таким чином, заявлений спосіб сприяє диференційованому підходу до корекції ендотеліальної дисфункції у хворих із НАСГ поєднаного з ХОЗЛ, що виражається у попередньому визначенні рівня метаболітів оксиду азоту в крові та поліморфізму гена T894G ендотеліальної NO-синтази, дає можливість скорегувати дозу препарату, тривалість терапії та визначити доцільність подальшого її проведення. 45 ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 50 55 Спосіб корекції ендотеліальної дисфункції при неалкогольному стеатогепатиті, поєднаному із хронічним обструктивним захворюванням легень шляхом призначення L-аргініну (тівортіну), який відрізняється тим, що тівортін призначають залежно від рівня нітритів/нітратів в крові та поліморфізму гена T894G ендотеліальної NO-синтази: при нормальній концентрації нітритів/нітратів або при їх незначному зростанні та за наявності генотипу 894GG 4,2 % розчин тівортіну призначають у дозі 100 мл один раз на добу внутрішньовенно впродовж 7 днів з переходом на пероральне застосування тівортіну аспартату у дозі 5 мл 3 рази на добу впродовж місяця; при виявленні генотипу 894GT або 894ТТ тівортін призначають під контролем рівня нітритів/нітратів, при низькому їх рівні збільшують дозу та тривалість лікування тівортіном у два рази (внутрішньовенно 100 мл один раз на добу 14 днів, потім по 5 мл 6 разів на день впродовж 2 місяців). 3 UA 94389 U Комп’ютерна верстка А. Крижанівський Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 4