Спосіб прогнозування антитромботичного ефекту раміприлу у хворих на артеріальну гіпертензію в поєднанні з цукровим діабетом іі типу залежно від поліморфізму гена ендотеліальної no-синтази-3

Реферат: Спосіб прогнозування антитромботичного ефекту раміприлу у хворих на артеріальну гіпертензію в поєднанні з цукровим діабетом II типу залежно від поліморфізму гена ендотеліальної NO-синтази-3, в якому оцінюють динаміку протеїну С через 6 місяців контрольованого лікування та враховують наявність мутації С→Т в положенні 786 гена ендотеліальної NO-синтази-3. UA 76692 U (12) UA 76692 U UA 76692 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Корисна модель належить до галузі медицини, а саме до кардіології, і може бути використана для прогнозу ефективності раміприлу щодо корекції рівня інгібітора тромбіну протеїну С у хворих на гіпертонічну хворобу із супутнім цукровим діабетом, в залежності від генотипу, для запобігання виникненню тромботичних ускладнень. Гіпертонічна хвороба (ГХ) є надзвичайно актуальною та важливою проблемою сучасної медицини [Guidelines for the management of arterial hypertension 2007 // Eur. Heart J. - 2007. - Vol. 28, № 12. - 1462-1536]. Вважається, що саме генетичні фактори певною мірою зумовлюють гіпертензивну відповідь на дію факторів зовнішнього середовища та сприяють потенціюванню багатьох патогенетичних механізмів, що визначають розвиток ГХ [Жебель В.М. Генотип рецептора до ангіотензину II 1-го типу як фактор впливу на структуру та функцію міокарда у хворих на гіпертонічну хворобу різної тяжкості / В.М. Жебель, О.Л. Старжинська, Ю.О. Гефтер, та ін. // Артериальная гипертензия. - 2009. - № 1 (3). - С. 24-29.]. Зміни в генетичному апараті хворих на цукровий діабет на сьогоднішній день є актуальною проблемою медицини [Ihnat M.A. The "metabolic memory", the new challenge of diabetes / M.A. Ihnat, I.E. Thorpe, A. Cerielio // Diabet. Med. - 2007. - Vol. 24. - 582-586., Поліморфізм гена, кодуючого адипонектин (+276 g > t adipoq), та експресія інсулінрезистентного стану у хворих на цукровий діабет 2 типу / Ю.І. Караченцев, М.Ю. Горшунська, Л.О. Атраментова, та ін. // Проблеми ендокринної патології. 2011. № 2. http://www.nbuv.gov.ua/portal/Chem_Віоl/рер/2011_2/2011-2/3-01.html.]. До низки факторів, що формують генетичну схильність в розвитку ускладнень ЦД також відноситься ген ендотеліальної NO-синтази (NOS3) [Полиморфизм гена эндотелиальной NO-синтазы и генетическая предрасположенность к нефропатии при инсулинзависимом сахарном диабете / : О.Е. Воронько, Д.А. Чистяков, М.В. Шестакова, и др. // "Сахарный диабет" - 1999. - № 2. http://www.diabet.ru/Sdiabet/1999-02/1.htm]. В прогресуванні ускладнень цукрового діабету на фоні гіпертонічної хвороби має значення рівновага між системами згортання та протизгортання, а також фармакогенетичних особливостей дії лікарських засобів [Genetic variants in ABCB1 and CYP2C19 and cardiovascular outcomes after treatment with clopidogrel and prasugrel in the TRITONTIMI 38 trial: a pharmacogenetic analysis / J.L. Mega, S.L. Close, S.D. Wiviott, et al. // Lancet. - 2010. - N376. - P.: 1312-1319., Reduced-function, CYP2C19 genotype and risk of adverse clinical outcomes among patients treated with clopidogrel predominantly for PCI: a meta-analysis / J.L. Mega, T. Simon, J.P. Collet, et al. // J.A.M.A. - 2010. - N304. - P.: 1821-1830.]. В свою чергу, інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту наділені багатьма фармакологічними властивостями, що доведено в ряді проспективних досліджень [Expert consensus document on angiotensin converting enzyme inhibitors in cardiovascular disease: The Task Force on ACE-inhibitors of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. - 2004. - Vol. 25. P. 1454-1470., EUROAS-PIRE III: a survey on the lifestyle, risk factors and use of, cardioprotective drug therapies in coronary patients from 22 European countries / Kotseva K., Wood D., De Backer G., et al. // Eur. J. Cardiovasc. Prev. Rehabil. 2009. - Vol. 16. - P:121-137.], проте їх вплив на рівень інгібітора тромбіну протеїну С не досліджувався. В основу корисної моделі поставлена задача оцінити антитромботичні властивості раміприлу у хворих на артеріальну гіпертензію в поєднанні·з цукровим діабетом II типу шляхом визначення рівня протеїну С через 6 місяців контрольованого лікування, враховуючи поліморфізм гена ендотеліальної NO-синтази-3. Аналогом корисної моделі є наступний патент на корисну модель "Спосіб лікування артеріальної гіпертензії в залежності від генотипу" (патент № 41018, Целуйко В.Й., UA, Пелецька О.В., UA // Промислова власність. - 2009. - Бюл. № 8.). Недоліками аналога є відсутність оцінки рівня інгібітора тромбіну - протеїну С у хворих на артеріальну гіпертензію із цукровим діабетом для профілактики тромботичних ускладнень. Найближчим до запропонованого (найближчим аналогом) є наступний спосіб оцінки ефективності лікування раміприлом: "Спосіб оцінки ефективності лікування хворих на ішемічну хворобу серця з стенокардією та артеріальною гіпертензією раміприлом" (патент № 46854; Бичко М.В. (UA); Бичка Я.М. (UA) // Промислова власність. - 2010. - Бюл. № 1). У цьому випадку до та після лікування раміприлом проводиться оцінка в'язкості крові на ротаційному віскозиметрі. Недоліками найближчого аналога є визначення напруги зсуву на віскозиметрі в 2 2 діапазоні від 0,020 дин/см до 8,8 дин/см , проте в даному випадку не враховують такі фактори, як доза раміприлу, досягнення цільового рівня артеріального тиску, індивідуальну чутливість до препарату залежно від генетичного поліморфізму, окрім того враховується лише в'язкість крові в цілому, проте не приймається до уваги вміст факторів згортання та протизгортання. Для вирішення задачі, що поставлена в основу корисної моделі, пропонується оцінювати рівень протеїну С через 6 місяців контрольованого лікування, титруючи дозу раміприлу від 5 до 20 мг на добу, за оцінки антитромботичного ефекту в групі хворих, що досягли цільового рівня 1 UA 76692 U артеріального тиску (до 130/80 мм рт. ст.) та враховуючи наявність мутації С→Т в положенні 786 гена ендотеліальної NO-синтази-3. Відмінність запропонованого способу лікування та найближчого аналога полягає в наступному: 5 Запропонований спосіб Категорії хворих Для хворих на гіпертонічну хворобу та цукровий діабет II типу Найближчий аналог Для хворих на ішемічну хворобу серця стенокардією артеріальною гіпертензією Патологічні детермінанти, коригуються Підвищений артеріальний тиск, Підвищений артеріальний тиск, що знижений рівень інгібітора тромбіну підвищена в'язкість крові протеїну С Раміприл в індивідуально Лікування, що переносимій дозі від 5 до 20 мг 1 р. Раміприл в дозі 5 мг 1 р. д. призначається д. Артеріальний тиск нижче 130 мм рт. Клінічні показники, що Потужність порогового ст. систолічний та нижче 90 мм рт. контролюються навантаження ст. діастолічний Лабораторні показники, Рівень протеїну С, поліморфізм гена Напруга зсуву, на віскозиметрі що визначаються ендотеліальної NO-синтази-3 10 15 20 25 30 35 40 В загальному вигляді спосіб здійснюють наступним чином. Проводять клінічне обстеження хворого, з метою визначення стадії гіпертонічної хвороби, характеру перебігу цукрового діабету, рівня підвищення артеріального тиску, глікемічного профілю, наявності гіпертрофії лівого шлуночка (за даними ЕКГ та ЕхоКГ), наявності атеросклеротичних уражень сонних артерій (ультрасонографічне дослідження), визначають рівень протеїну С, який базується на подовженні активованого часткового тромбопластинового часу ("Ренам", Москва), варіанти поліморфізму гена ендотеліальної NO-синтази (нормальні гомозиготи - Т786Т, гетерозиготи - С786Т, мутантні гомозиготи С786С) методом полімеразної ланцюгової реакції. Після первинного обстеження призначається раміприл в початковій дозі 5 мг 1 р. д. постійно, хворий обстежується комплексно перед початком лікування та через 24 тижні, оглядається кожні 14 днів, за погреби - змінюється доза раміприлу, залежно від рівня артеріального тиску. Через 24 тижні проводиться повторне клінічне обстеження та визначається рівень протеїну С у хворих з цільовими значеннями артеріального тиску (менше 130/80 мм рт. ст.). Прогностично - антикоагулянтний ефект раміприлу відмічений лише при генотипі Т786Т. Суть корисної моделі пояснюється конкретними прикладами. Приклад 1. Хвора Котек М., 57 років, амбулаторна карта № 049/63, місце роботи ТОВ "РОЗМА" м. Чернівці, код обстеження в базі обласного діагностичного центру № 174770. Діагноз: Гіпертонічна хвороба II ст., СНІ. ФКСІІ. Цукровий діабет IІ типу, компенсований, легкий перебіг. Звернулась зі скаргами на підвищення артеріального тиску до 210/110 мм рт. ст., і запаморочення, шум у вухах, задишку при значному фізичному навантаженні, сухість в роті, відчуття ковзання мурашок в дистальних відділах верхніх кінцівок. Хворіє на гіпертонічну хворобу впродовж 12-ти років. Періодично лікується стаціонарно та амбулаторно. Об'єктивно: шкірні покриви та видимі слизові оболонки рожеві, над легенями дихання везикулярне, тони серця чисті, ритмічні, акцент II тону над аортою, набряків немає, AT 170/100 мм рт. ст. Хворій було проведено ряд обстежень: загальний аналіз крові (гемоглобін 115 г/л, еритроцити - 3,8 Т/л, лейкоцити - 6,2 Г/л, ШОЕ 8 мм/год., еозинофіли - 1, палички - 4, сегменти 71, лімфоцити 19, моноцити 5), біохімічне дослідження крові - фібриноген (2,9 г/л), холестерин (7,72 г/л), бета-ліпопротеїди (2,64 г/л), ехокардіоскопію (товщина міжшлуночкової перетинки в діастолу 9 мм, задньої стінки лівого шлуночка 12 мм в діастолу, кінцеводіастолічний розмір - 4,6, 2 кінцевосистолічний розмір 2,8, фракція викиду 70 %, індекс маси міокарда 170 гр/м ), дуплексне сканування сонних артерій (товщина комплексу інтима-медіа загальної сонної артерії (справа та зліва) 0,7 мм, внутрішньої сонної артерії (справа та зліва) 0,9 мм), рівень протеїну С до 1,19 ОД. Поліморфізм eNOS-3 визначений як Т-Т. Хворій було призначено раміприл в початковій дозі 5 мг з наступним підвищенням до 20 мг на добу. Після проведеного лікування стан хворої покращився: артеріальний тиск знизився до 135/80 мм рт. ст., значно зменшилась частота та інтенсивність головних болей, запаморочення, мерехтіння мушок перед очима. Об'єктивно: шкірні покриви та видимі слизові оболонки рожеві, 2 UA 76692 U 5 10 15 20 набряків немає, тони серця ритмічні, звучні, акцент II тону над аортою. Рівень протеїну С після лікування 1,3 ОД. Приклад 2. Хворий Фіяло В., 59 років, місце роботи ТОВ "РОЗМА", м. Чернівці, амбулаторна карта № 157/34, код обстеження в базі діагностичного центру № 349194. Діагноз: Гіпертонічна хвороба III, СН ІІа, ФК II. Цукровий діабет II типу, субкомпенсований, перебіг середньої важкості. Звернувся по медичну допомогу зі скаргами на підвищення артеріального тиску до 170/100 мм рт. ст., головний біль, запаморочення, важкість за грудиною, задишку при помірному фізичному навантаженні. Хворіє впродовж 14 років, періодично лікується амбулаторно та стаціонарно. Об'єктивно: шкірні покриви та видимі слизові оболонки блідо-рожеві, нижні кінцівки пастозні, над легенями дихання везикулярне, тони серця чисті, ритмічні, ослаблені, АТ=170/100 мм рт. ст. Хворому було проведено ряд обстежень, що включало загальний аналіз крові (гемоглобін 130 г/л, еритроцити - 4,3 Т/л, лейкоцити - 6,2 Г/л, ШОЕ - 3 мм/год., еозинофіли - 3, палички - 3, сегменти - 58, лімфоцити 29, моноцити 7), біохімічне дослідження крові - фібриноген (2,7 г/л), холестерин (5,58 г/л), бета-ліпопротеїди (2,87 г/л), ехокардіоскопію (товщина міжшлуночкової перетинки в діастолу 11 мм, задньої стінки лівого шлуночка в діастолу - 13 мм, фракція викиду 65 %), ультрасонографія. екстракраніальних відділів сонних артерій - товщина комплексу інтима-медіа внутрішньої сонної артерії справа 0,5 мм, зліва 0,6 мм. Рівень протеїну С до лікування 1,14 ОД. Поліморфізм eNOS-3 визначений як С-Т. Хворому було призначено раміприл в дозі 5 мг з подальшим підвищенням до 10 мг. Після проведеного лікування стан хворого покращився: артеріальний тиск знизився до 135/80 мм рт. ст., перестав турбувати головний біль. Рівень протеїну С після лікування 1,17 ОД. З прикладів можна побачити, що антитромботичний ефект раміприлу у вигляді підвищення рівня протеїну С є вираженішим за наявності Т-Т поліморфізму ендотеліальної NO-синтази-3, тому визначаючи генотип eNOS-3, можна прогнозувати даний ефект до початку фармакотерапії. 25 ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 30 Спосіб прогнозування антитромботичного ефекту раміприлу у хворих на артеріальну гіпертензію в поєднанні з цукровим діабетом II типу залежно від поліморфізму гена ендотеліальної NO-синтази-3, який відрізняється тим, що оцінюють динаміку протеїну С через 6 місяців контрольованого лікування та враховують наявність мутації С→Т в положенні 786 гена ендотеліальної NO-синтази-3. Комп’ютерна верстка І. Скворцова Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3