Фармацевтична композиція для зовнішнього застосування

1. Фармацевтична композиція для зовнішнього застосування, що включає: (і) луліконазол, представлений наступною структурною формулою (1) і/або його сіль; і (іі) α-гідроксикарбонову кислоту і/або її сіль. 2 3 94260 4 чного трихофітозу типу розростання ороговілого епітелію, яке включає нанесення фармацевтичної композиції за п. 1 суб'єкту, який потребує цього. 11. Фармацевтична композиція для зовнішнього застосування за п.2, у якій α-гідроксикарбонова кислота являє собою молочну кислоту. 12. Застосування за п. 9, де α-гідроксикарбонова кислота являє собою молочну кислоту. 13. Застосування за п. 10, де α-гідроксикарбонова кислота являє собою молочну кислоту. 14. Фармацевтична композиція для зовнішнього застосування за п. 1, що включає αгідроксикарбонову кислоту і/або її сіль у кількості від 0,1 до 20 % мас. від маси композиції. Даний винахід стосується фармацевтичної композиції для зовнішнього застосування, а конкретніше, фармацевтичної композиції для зовнішнього застосування для лікування або профілактики оніхомікозу або гіперкератотичного трихофітозу. Японський архіпелаг тягнеться від субтропічної зони до зони з помірним кліматом, і його клімат характеризується теплом і високою вологістю, що сприяє розмноженню грибів, таких як плісняві гриби. Крім того, в зв'язку із застосуванням манери одягатися люди звикли носити взуття. У зв'язку з цим стопа служить сприятливим середовищем для розмноження грибів, приводячи до мікотичних шкірних захворювань, які в цей час представляють серйозні соціальні проблеми. З них, оніхомікоз має низьку частоту повного лікування і високу частоту рецидивів і реінфекції. Тому, було потрібне ефективне лікування цього захворювання. Звичайно, лікування таких захворювань проводилося головним чином з використанням препаративних форм толнафтату. В останні роки, головним чином використовуються протигрибкові засоби на основі імідазолу, такі як біфоназол і ітраконазол. Як протигрибкові засоби на основі імідазолу, в продажу є такі протигрибкові засоби на основі імідазолу, як препарати, представлені загальною формулою (1), наведеною нижче, зокрема, луліконазол, представлений нижче структурною формулою (1) і ланоконазол, представлений нижче структурною формулою (2). Вказаний вище луліконазол являє собою в цей час саме новий протигрибковий засіб на основі імідазолу, і в продажу також є препарат, званий «Лулікон» (зареєстрований товарний знак) (наприклад, див. патентний документ 1 і патентний документ 2). Луліконазол являє собою протигрибковий засіб на основі імідазолу, що має оптичну активність, і він має широкий спектр протигрибкової дії, зокрема, він має виражену протигрибкову активність проти дерматофітів. Крім того, луліконазол також характеризується властивістю надто високого утримання в зроговілому шарі. І він, таким чином, являє собою композицію, застосування якої чекали для лікування оніхомікозу. Однак ніготь служить як бар'єр для проникнення матеріалів, що наносяться зовні, включаючи хімічні речовини, і протигрибкові засоби ледве досягають області, де присутні патогенні гриби. Тому, один вказаний вище луліконазол недостатній для надання ефектів на оніхомікоз. З іншого боку, було відоме використання бензилового спирту як засобу для прискорення всмоктування через шкіру матеріалу, що має протигрибкову активність, такого як вказаний вище луліконазол. Крім того, в галузі протигрибкових засобів, в доповнення до вказаного вище бензилового спирту, було відоме використання засобів для сприяння проникненню препарату в ніготь, включаючи спосіб комбінування матеріалів для розм'якшення тканини нігтя, таких як сечовина і саліцилова кислота (наприклад, див. патентний документ 3 і патентний документ 4); спосіб з використанням складного ефіру кислоти (наприклад, див. патентний документ 5 і патентний документ 6); і спосіб з використанням засобів, що сприяють всмоктуванню, таких як вищий спирт, органічна основа, диметилформамід (DMF) і диметилсульфоксид (DMSO). Однак в будь-якому з цих випадків, ефекти були недостатні. Крім того, як спроба лікування оніхомікозу з використанням сполуки, представленої нижче загальною формулою 1, був розроблений спосіб утворення резервуарний шару комбінуванням речовини, що утворює плівку, зі співполімером поліоксипропілену/поліоксіетилену (наприклад, див. патентний документ 9), що привело до значного поліпшення його ефективності. Однак коли ніготь стає твердим після деякого ступеня лікування оніхомікозу, недолік способу виявляється в тому, що відбувається зменшення ефекту. Сполука 1 Загальна формула (1) (де X представляє атом водню або атом хлору) Сполука 2 5 Структурна формула (1) Сполука 1 Структурна формула (2) Патентний документ 1: JP 62-93227 А Патентний документ 2: JP 10-226686 А Патентний документ 3: JP 10-152433 А Патентний документ 4: JP 10-226639 А Патентний документ 5: JP 07-206711 А Патентний документ 6: WO 96/11710 Патентний документ 7: JP 06-211651 А Патентний документ 8: JP 2004-529923 А Патентний документ 9: WO 03/105841 Опис винаходу Проблема, що підлягає вирішенню винаходом Як описано вище, відомо, що препарат, що має протигрибкову активність, такий як луліконазол, погано всмоктується через шкіру, і що бензиловий спирт або подібні до нього речовини використовуються як засіб для прискорення проникнення через шкіру. Однак заявники виявили, що при використанні вказаного вище луліконазолу, бензиловий спирт або подібні до нього речовини не чинять достатнього ефекту прискорення проникнення. Даний винахід був створений на основі вказаних вище даних, і тому має на меті надання фармацевтичної композиції для зовнішнього застосування, що має властивості високого проникнення і всмоктування. Цього можна досягнути шляхом виявлення фактора, який інгібує проникнення і всмоктування фармацевтичної композиції для зовнішнього застосування, що містить луліконазол і/або його сіль, і засоби для протидії цьому інгібуючому фактору. Засіб для вирішення проблем Враховуючи вказані вище обставини, внаслідок інгенсивних досліджень для виявлення фактора, який інгібує проникнення і всмоктування луліконазолу і/або його солі в живий організм, було виявлено, що дрібні кристали луліконазолу вмить осаджуються, коли фармацевтичний препарат, що містить як ефективні компоненти луліконазол і/або 94260 6 його сіль, наноситься на живу тканину, і що осадження кристалів інгібує проникнення і всмоктування луліконазолу. Крім того, внаслідок подальших інтенсивних досліджень, заявники виявили, що осадження кристалів може бути пригнічене додаванням α-гідроксикарбонової кислоти і/або її солі, такої як молочна кислота, що і складає даний винахід. Іншими словами, даний винахід полягає в наступному: (1) Фармацевтична композиція для зовнішнього застосування, що включає: (і) луліконазол, представлений наступною структурною формулою (1) і/або його сіль; і (іі) α-гідроксикарбонову кислоту і/або її сіль. Препарат 4 Загальна формула (1) (2) Фармацевтична композиція для зовнішнього застосування за п. (1), в якій αгідроксикарбонова кислота являє собою молочну кислоту, гліколеву кислоту або яблучну кислоту. (3) Фармацевтична композиція для зовнішнього застосування за п. (1) або п. (2), в якій αгідроксикарбонова кислота являє собою молочну кислоту. (4) Фармацевтична композиція для зовнішнього застосування за п. (1), що додатково включає бензиловий спирт. (5) Фармацевтична композиція для зовнішнього застосування за п. (1), що додатково включає діефір двоосновної кислоти. (6) Фармацевтична композиція для зовнішнього застосування за п. (5), в якій діефір двоосновної кислоти являє собою ефір двоосновної кислоти і спирт, що має 1-4 атоми вуглецю. (7) Фармацевтична композиція для зовнішнього застосування за п. (5), в якій діефір двоосновної кислоти являє собою складний діетиловий або складний діізопропіловий ефір адипінової кислоти або себацинової кислоти. (8) Фармацевтична композиція для зовнішнього застосування за п. (1), що додатково включає Кметил-2-піролідон. (9) Фармацевтична композиція для зовнішнього застосування за п. (1), яка призначена для лікування або попередження оніхомікозу. (10) Фармацевтична композиція для зовнішнього застосування за п. (1), яка призначена для лікування або запобігання гіперкератотичному трихофітозу типу розростання зроговілого епітелію. Ефекти винаходу Згідно з даним винаходом, можлива розробка засобу для пригнічення фактора, який інгібує прискорення проникнення і всмоктування препарату 7 для зовнішнього застосування, що містить сполуку, представлену загальною формулою 1 і/або його сіль, з тим, щоб забезпечити високе проникнення і всмоктування протигрибкової фармацевтичної композиції. Короткий опис креслень Фіг.1 являє собою мікрофотографічний вигляд лосьйону 4 прикладу 4. Фіг.2 являє собою мікрофотографічний вигляд порівняльного лосьйону 4 прикладу 4. Фіг.3 являє собою мікрофотографічний вигляд порівняльного лосьйону 5 прикладу 4. Фіг.4 являє собою мікрофотографічний вигляд лосьйону 5 прикладу 5. Фіг.5 являє собою мікрофотографічний вигляд порівняльного лосьйону 6 прикладу 5. Фіг.6 являє собою мікрофотографічний вигляд порівняльного лосьйону 7 прикладу 5. Найкращий спосіб здійснення винаходу (1) Луліконазол і/або його сіль як істотні компоненти фармацевтичної композиції для зовнішнього застосування (що далі іменуються фармацевтичною композицією за даним винаходом) Фармацевтична композиція для зовнішнього застосування згідно з даним винаходом містить як істотні компоненти луліконазол і/або його сіль (що далі іменуються як луліконазол або подібний до нього препарат). Вказаний вище луліконазол представлений вказаною вище структурною формулою (1). Вказаний вище луліконазол є відомою сполукою, що являє собою (R)-(-)-(E)-[4-(2,4дихлорфеніл)-1,3-Дитіолан-2-іліден]-1імідазолілацетонітрил. Спосіб його виготовлення і протигрибкові властивості вже відомі в даній галузі. Як посилання можна використати патент JP 6293227 А (вказаний вище патентний документ 1). Крім того, «його сіль» конкретно не обмежується, у випадку якщо вона є фізіологічно прийнятною. Переважні приклади солей включають: солі неорганічних кислот, такі як гідрохлорид, нітрат, сульфат і фосфат; солі органічних кислот, такі як цитрат, оксалат, лактат і ацетат; і солі сірчаної кислоти, такі як мезилат і тозилат. З точки зору безпеки і розчинності, переважним є гідрохлорид. У фармацевтичній композиції для зовнішнього застосування згідно з даним винаходом вміст луліконазолу або подібного до нього препарату складає переважно від 0,1 до 30% мас, переважніше, від 0,5 до 15% мас. від загальної кількості фармацевтичної композиції. Вміст луліконазолу або подібного до нього препарату можна визначити на основі його розчинності і характеристик складу. (2) α-гідроксикарбонова кислота і/або її сіль, що використовується в фармацевтичній композиції для зовнішнього застосування згідно з даним винаходом Фармацевтична композиція для зовнішнього застосування згідно з даним винаходом містить як істотний компонент α-гідроксикарбонову кислоту і/або її сіль (що далі також іменуються αгідроксикарбоновою кислотою і подібною до неї), α-гідроксикарбонова кислота може, наприклад, являти собою будь-яку з α-гідроксикарбонових кислот, що мають від 2 до 5 атомів вуглецю. Переважно кислота є молочною кислотою, гліколевою 94260 8 кислотою і яблучною кислотою. Зокрема, з них переважна молочна кислота. Крім того, ці солі конкретно не обмежені, поки їх можна використовувати для фармацевтичних препаратів і вони є фізіологічно прийнятними. їх переважні приклади включають: солі лужних металів, такі як солі натрію і солі калію; солі лужноземельних металів, такі як солі кальцію і солі магнію; солі органічних амінів, такі як солі амонію, солі триетиламіну і солі триетаноламіну; і солі основних амінокислот, такі як солі аргініну і солі лізину. Фармацевтична композиція для зовнішнього застосування згідно з даним винаходом може містити тільки один вид з цих компонентів або два або більше в комбінації. При застосуванні фармацевтичної композиції для зовнішнього застосування згідно з даним винаходом її компонент діє для пригнічення кристалізації і осадження луліконазолу або подібного до нього препарату на поверхні нанесення. Така нерозчинна речовина як кристал або дія, що пригнічує осадження, забезпечує можливість безперервного всмоктування в організм луліконазолу або подібного до нього препарату. Тому агент, що сприяє проникненню, такий як бензиловий спирт, може повністю виконувати свою функцію. Такої дії не можна в достатній мірі досягнути кислотами, що відрізняються від αгідроксикарбонових кислот. Для надання такої дії, вміст α-гідроксикарбонової кислоти в фармацевтичній композиції для зовнішнього застосування згідно з даним винаходом всього складає від 0,1 до 20% мас., переважно, від 1 до 10% мас. відносно загальної кількості фармацевтичної композиції. Це пов'язано з тим, що вказана вище дія не може здійснюватися, якщо вміст такої дії дуже низький, а якщо він дуже високий, то ефект досягає межі і може обмежити кількості інших компонентів, що змішуються. Крім того, для надання α-гідроксикарбоновою кислотою або подібною до неї дії, що пригнічує кристалізацію і осадження луліконазолу або подібного до нього препарату, масове відношення αгідроксикарбонової кислоти або подібної до неї до луліконазолу або подібного до нього препарату (тобто, α-гідроксикарбонова кислота або подібна до неї/луліконазол або подібний до нього препарат) складає переважно від 0,1 до 10, переважніше, від 0,5 до 5, особливо переважно, від 0,8 до 2. (3) Бензиловий спирт, що використовується в фармацевтичній композиції для зовнішнього застосування згідно з даним винаходом Фармацевтична композиція для зовнішнього застосування згідно з даним винаходом переважно містить бензиловий спирт. Бензиловий спирт вже використовується як добавка в фармацевтичних композиціях і є в продажу, тому він загальнодоступний. У присутності α-гідроксикарбонової кислоти або подібної до неї, бензиловий спирт чинить дію, що пригнічує осадження кристалів луліконазолу або подібного до нього препарату, після нанесення на тканину живого організму для пригнічення також їх проникнення в живу тканину, зокрема, в ніготь. Тому, комбінація бензилового спирту з α-гідроксикарбоновою кислотою синергічно поліпшує орієнтацію засобів в нігтьову матри 9 цю. Для надання такої дії, вміст бензилового спирту складає переважно від 0,5 до 15% мас., особливо переважно, від 1 до 10% мас. відносно загальної кількості фармацевтичної композиції. Іншими словами, якщо вміст бензилового спирту знаходиться за межами вказаного вище діапазону, то луліконазол або подібний до нього препарат може кристалізуватися і осідати під час нанесення. Тому, оскільки кристалізація і осадження пригнічуються під час нанесення, то бензиловий спирт повністю здійснює свій первинний ефект прискорення проникнення луліконазолу в тканину. (4) Діефір двоосновної кислоти, що використовується в фармацевтичній композиції для зовнішнього застосування згідно з даним винаходом Фармацевтична композиція для зовнішнього застосування згідно з даним винаходом переважно містить ефір двоосновної кислоти, зокрема, будь-який з ефіру двоосновних кислот і спиртів, що має від 1 до 4 атомів вуглецю. Приклади двоосновних кислот включають кислоти, що мають від 1 до 10 атомів вуглецю, переважно, адипінову кислоту, себацинову, щавлеву кислоту і карбонову кислоту. З іншого боку, переважні приклади спиртів, тих, що мають 1-4 атоми вуглецю включають метиловий спирт, етиловий спирт, пропіловий спирт, ізопропіловий спирт, бутиловий спирт, ізобутиловий спирт, і трет-бутиловий спирт. Альтернативно, будь-який з поліспиртів, таких, як етиленгліколь і пропіленгліколь, можна використати як спирт, що має 1-4 атоми вуглецю. Зокрема, переважні приклади ефіру вказаних вище двоосновних кислот включають пропіленкарбонат, діетиладипат, діізопропіладипат, діетилсебакат і діізопропілсебакат. З них, особливо переважними є діізопропіладипат і діетилсебакат. Фармацевтична композиція для зовнішнього застосування згідно з даним винаходом може містити один вид цих компонентів або два або більше в комбінації. У присутності α-гідроксикарбонової кислоти або подібної до неї, цей компонент разом з бензиловим спиртом і описаним нижче N-метил-2піролідоном, здійснює свій ефект сприяння проникнення луліконазолу або подібного до нього препарату в живу тканину, зокрема, в ніготь. Для здійснення такої дії, в фармацевтичній композиції для зовнішнього застосування згідно з даним винаходом вміст цього компонента всього складає переважно від 1 до 30% мас. переважніше, від 5 до 15% мас. відносно загальної кількості фармацевтичної композиції. (5) N-метил-2-піролідон, що використовується в фармацевтичній композиції для зовнішнього застосування згідно з даним винаходом Фармацевтична композиція для зовнішнього застосування згідно з даним винаходом переважно містить N-метил-2-піролідон. N-метил-2-піролідон вже використовується як добавка в фармацевтичних композиціях і є в продажу, тому він загальнодоступний. У присутності α-гідроксикарбонової кислоти або подібної до неї, N-метил-2-піролідон разом з бензиловим спиртом, ефіром двоосновної кислоти або подібних до них, чинить свою дію, що сприяє проникненню луліконазолу або подібного до нього препарату в живу 94260 10 тканину, зокрема, в ніготь. Для надання такої дії, в фармацевтичній композиції для зовнішнього застосування згідно з даним винаходом вміст цього компонента переважно складає переважно від 1 до 15% мас., особливо переважно, від 3 до 10% мас. відносно загальної кількості фармацевтичної композиції. N-метил-2-піролідон також несе функцію запобігання трансформації луліконазолу в ізомерну форму під час зберігання. (6) Фармацевтична композиція для зовнішнього застосування згідно з даним винаходом У фармацевтичній композиції для зовнішнього застосування згідно з даним винаходом, бензиловий спирт, діефір двоосновної кислоти і N-метил-2піролідон чинять свої відповідні синергічні ефекти на фармацевтичну композицію для зовнішнього застосування, що містить луліконазол або подібний до нього препарат і α-гідроксикарбонову кислоту або подібну до неї, і тому, будь-який з них можна використати в комбінації. Однак вони мають свої власні механізми дії для прискорення проникнення в ніготь фармацевтичної композиції для зовнішнього застосування, що містить луліконазол або подібний до нього препарат і αгідроксикарбонову кислоту або подібну до неї, і тому переважно, щоб ці сполуки використовувалися в формі, що містить, щонайменше, бензиловий спирт, переважніше, комбінацію двох або більше в формі, що містить, щонайменше, бензиловий спирт, особливо переважно, в формі, що містить бензиловий спирт, ефір двоосновної кислоти і Nметил-2-піролідон. Це пов'язано з тим, що бензиловий спирт забезпечує значний синергічний ефект (ефект, що прискорює проникнення) фармацевтичної композиції для зовнішнього застосування, що містить луліконазол або подібний до нього препарат і α-гідроксикарбонову кислоту або подібну до неї. Крім того, N-метил-2-піролідон також несе функцію запобігання трансформації луліконазолу в ізомерну форму під час зберігання, а також ефект прискорення проникнення і, таким чином, може бути поліпшена стійкість вказаної вище фармацевтичної композиції протягом часу. Фармацевтична композиція для зовнішнього застосування згідно з даним винаходом може, в доповнення до описаних вище компонентів, містити будь-який з компонентів, що звичайно використовуються в фармацевтичних композиціях, поки вони не впливають негативно на ефекти згідно з даним винаходом. Переважні приклади таких компонентів включають: вуглеводні, такі як вазелін і мікрокристалічний віск; складний ефір, такий як масло жожоба, китовий жир, триацетин, триетилцитрат і бутилацетат; тригліцериди, такі як яловиче сало і оливкове масло; вищі спирти, такі як цетанол і олеїловий спирт; жирні кислоти, такі як стеаринова кислота і олеїнова кислота; спирти, такі як етанол і ізопропанол; поліспирти, такі як гліцерин і 1,3-бутандіол; вода; неіонні поверхнево-активні речовини; аніонні поверхнево-активні речовини; катіонні поверхневоактивні речовини; амфотеричні поверхневоактивні речовини; загусники, такі як полівінілпіролідон і карбопол; консерванти; поглиначі УФ опромінення; антиоксиданти; пігменти і порошки. Ці 11 94260 необов'язкові компоненти і вказані вище компоненти обробляються звичайними процедурами, за допомогою яких можна отримати фармацевтичну композицію для зовнішнього застосування згідно з даним винаходом. Форма, в якій може бути представлена фармацевтична композиція для зовнішнього застосування згідно з даним винаходом, конкретно не обмежується, поки вона включена в будь-яку з форм, що використовуються для фармацевтичних композицій для зовнішнього застосування, і їх переважні приклади включають лосьйони, емульсії, желатинізуючі агенти, фармацевтичні засоби у вигляді крему, аерозолі, засоби у вигляді лаку для нігтів і накладки, що містять гель. З них, найбільш переважні лосьйони. Для стабілізації прозорості і кольору розчину, такого як розчин луліконазолу, в ньому найбільш переважно міститься від 50 до 90% мас. етанолу. Фармацевтична композиція для зовнішнього застосування згідно з даним винаходом переважно використовується для лікування мікотичних захворювань або запобігання прогресуванню цих захворювань використанням властивостей луліконазолу або подібного до нього препарату. Мікотичні захворювання включають: трихофітоз стоп, такий як стопа спортсмена; трихофітоз тіла, такий як кандидіоз і висівкоподібний лишай; і трихофітоз на твердій кератиновій ділянці, такий як оніхомікоз. У зв'язку з виразними ефектами, особливо переважно застосовувати фармацевтичну композицію для зовнішнього застосування згідно з даним винаходом для лікування ураження твердих кератинових частин, таких як оніхомікоз. Зокрема, фармацевтична композиція для зовнішнього застосування згідно з даним винаходом переважно чинить ефекти на ніготь, і такий ефект також здійснюється на типовий дерматомікоз. Тому, використання фармацевтичної композиції для зовнішнього застосування, яка задовольняє конфігурації згідно з даним винаходом, проти дерматомікозу, також входить в об'єм вимог за даним винаходом. Приклади такого дерматомікозу включають трихофітоз, такий як трихофітоз стоп, зокрема, гіперкератотичний трихофітоз типу розростання зроговілого епітелію, який з'являється на п'яткових областях, або подібний до нього. На від 12 міну від звичайних засобів, які практично не впливають на гіперкератотичний трихофітоз типу розростання зроговілого епітелію, композиція за даним винаходом чинить істотний ефект при цьому захворюванні, що належить до вказаного вище дерматомікозу, що є переважним. Що стосується застосування, то фармацевтична композиція наноситься на уражену частину один або декілька разів на день, і лікування переважно проводиться щодня. Зокрема, з приводу оніхомікозу, луліконазол або подібний до нього препарат буде поступати в ніготь в кількості, яку не можна досягнути препаратом звичайного складу Тому, оніхомікоз можна лікувати тільки зовнішнім нанесенням без необхідності приймати всередину протигрибковий засіб протягом тривалого періоду часу. Крім того, великою проблемою при оніхомікозі були рецидиви і реінфекція. Однак рецидивам і реінфекції можна запобігти застосуванням фармацевтичної композиції для зовнішнього застосування згідно з даним винаходом протягом 1-2 тижнів після зникнення симптомів. Тому, фармацевтична композиція для зовнішнього застосування згідно з даним винаходом має в цьому аспекті профілактичну ефективність. Приклади Далі даний винахід буде більш детально описаний з посиланням на приклади. Однак даний винахід не обмежується цими прикладами. Приклади 1-3 і порівняльні приклади 1-3 Лосьйони 1-3, що містять фармацевтичні композиції згідно з даним винаходом, і порівняльні лосьйони 1-3 були отримані на основі складів, показаних нижче в таблиці 1. Тобто, компоненти складу розчиняли змішуванням при кімнатній температурі при перемішуванні, за допомогою цього, отримуючи кожний лосьйон. Після нанесення кожного лосьйону, досліджували його дію, що стабілізує склад. Іншими словами, кожну краплю кожного з лосьйонів 1-3 і порівняльних лосьйонів 1-3 наносили на предметне скло і потім сушили на повітрі протягом 5 хвилин з подальшим мікроскопічним спостереженням для визначення ступеня утворення нерозчинної речовини, такого як кристалізація і осадження. Таблиця 1 Компоненти Луліконазол Молочна кислота Етанол Всього Нерозчинна речовина, така як кристали і осад % по масі Порівняльний Порівняльний Порівняльний Лосьйон 1 Лосьйон 2 Лосьйон 3 Лосьйон 1 Лосьйон 2 Лосьйон 3 1 3 5 1 3 5 1 4 8 98 93 87 99 97 95 100 100 100 100 100 100 Немає Немає Приклад 4 і порівняльні приклади 4 і 5 Лосьйон 4, що містить фармацевтичну композицію згідно з даним винаходом, отримували на основі складу, показаного нижче в таблиці 2. Тобто, компоненти складу розчиняли змішуванням при Немає Виявлено Виявлено Виявлено кімнатній температурі при перемішуванні, отримуючи за допомогою цього лосьйон 4. 13 94260 Таблиця 2 Компоненти Луліконазол Бензиловий спирт Молочна кислота Етанол Усього % по масі 5 2 4 89 100 У складі прикладу 4, відповідно порівняльний лосьйон 4 (порівняльний приклад 4) був отриманий заміною молочної кислоти етанолом, а порівняльний лосьйон 5 (порівняльний приклад 5) був отриманий заміщенням молочної кислоти фосфорною кислотою. У подальшому, ці лосьйони, а також лосьйон 4 досліджували для виявлення дії, що стабілізує склад після нанесення. Іншими словами, одну краплю кожного з лосьйону 4, порівняльного лосьйону 4 і порівняльного лосьйону 5 вміщували на предметне скло і потім сушили на повітрі протягом 5 хвилин з подальшим мікроскопічним спостереженням для визначення ступеня утворення нерозчинної речовини, такого як кристалізація і осадження. Ступінь утворення нерозчинної речовини, такий як кристалізація і осадження, розраховували як відношення площі осаджених кристалів до площі одного мікроскопічного поля зору (середня величина трьох полів зору). Результати склали відповідно 0% в лосьйоні 4, 11% в порівняльному лосьйоні 4 і 9% в порівняльному лосьйоні 5. На Фіг.1-3 показані мікроскопічні фотографії відповідно лосьйону 4, порівняльного лосьйону 4 і порівняльного лосьйону 5. Відповідно, виявлено, що в лосьйоні 4, який містить фармацевтичну композицію згідно з даним винаходом, на поверхні нанесення пригнічується утворення нерозчинної речовини, таке як кристалізація або осадження. Далі вимірювали кількість засобу, яка проникла через ніготь, для описаного вище лосьйону 4 і порівняльного лосьйону 4. Іншими словами, на передню і задню сторони шматочка людського нігтя нашаровували політетрафгоретиленові пластини, представлені у вигляді О-подібних кілець (з внутрішнім діаметром 2 мм), і пластини потім відповідно фіксували на ямках Франца (ямки з відкритим верхом, Central Riken K.K.). У ямку на задню поверхню нігтя інжектували агар і потім фіксували з подальшим нанесенням 0,5 мкл зразка в Оподібне кільце на ямці на передню поверхню нігтя. Нанесення виконували один раз в день протягом трьох днів. Через 24 години від останнього нанесення, ніготь виштовхували з О-подібного кільця, і потім луліконазол екстрагували метанолом. В екстракті визначали кількість луліконазолу в нігті з використанням методу високоефективної рідинної хроматографії. Кількість засобу, яка проникла в тканину нігтя, склала в порівняльному прикладі 4 0,60, коли кількість засобу, яка проникла в ніготь з лосьйону 4, становила 1 (кількість засобу, яка проникла в ніготь з лосьйону 4, становила 1,67, коли кількість засобу, яка проникла в ніготь з порівняльного лосьйону 4 становила 1). Приклад 5 і порівняльні приклади 6 і 7 14 Відповідно до представленої нижче таблиці 3, лосьйон 5 отримували способом, аналогічним способу прикладу 4. В складі прикладу 5, отримували відповідно порівняльний лосьйон 6 (порівняльний приклад 6), в якому молочну кислоту замінювали етанолом, і порівняльний лосьйон 7 (порівняльний приклад 7), в якому молочна кислота була заміщена фосфорною кислотою. Потім, для кожного з цих лосьйонів, а також лосьйону 5, розраховували співвідношення кристалічних площ, способом, аналогічним способу прикладу 4. Результати були наступні: відповідно 0% в лосьйоні 5, 4% в порівняльному лосьйоні 6 і 7% в порівняльному лосьйоні 7. На Фіг.4-6 показані мікроскопічні фотографії відповідно лосьйону 5, порівняльного лосьйону 6 і порівняльного лосьйону 7. В даному прикладі також були продемонстровані ефекти даного винаходу. Таблиця 3 Компоненти Луліконазол Діізопропіладипат Молочна кислота Етанол Усього % по масі 5 12 4 79 100 Приклади 6 і 7 і порівняльний приклад 8 Відповідно до представленої нижче таблиці 4, лосьйон 6 (приклад 6) отримували способом, аналогічним способу прикладу 4. В складі прикладу 6, отримували відповідно лосьйон 7 (приклад 7), в якому бензиловий спирт і молочну кислоту лосьйону 6 замінювали етанолом. У них способом, аналогічним прикладу 4, вимірювали кількість засобу, яка проникла через ніготь. Отже, кількість засобу, яка проникла через ніготь, для лосьйону 6 становила 6,30, коли для лосьйону 7 вона була 1 (кількість засобу, яка проникла через ніготь, для лосьйону 6 становила 58 мкг на 1 см3 нігтя, тоді як для лосьйону 7 вона становила 9,2 мкг), тоді як для порівняльного лосьйону 8, кількість засобу, яка проникла через ніготь, становила 0,61. Іншими словами, виявлено, що додавання однієї молочної кислоти і додавання і молочної кислоти, і бензилового спирту веде до збільшення проникаючої здатності луліконазолу в ніготь в 1,65 і в 10,40 разів. При розгляді цих результатів разом з описаними вище результатами прикладу 4, було виявлено, що в фармацевтичній композиції за даним винаходом агент, що прискорює проникнення, такий як бензиловий спирт, здійснює свій специфічний ефект прискорення проникнення. Тому, встановлено, що фармацевтична композиція за даним винаходом переважно повинна містити такий компонент. Далі, як показник проникненнявсмоктування, кількість засобу, яка проникла через ніготь для кожного зразка, коли ця кількість контрольних зразків, таких як лосьйон 7, становить 1, іменується «співвідношенням проникненнявсмоктування». 15 94260 Таблиця 4 Компоненти Луліконазол Бензиловий спирт Етанол Молочна кислота Полівінілпіролідон Усього % по масі 5 4 93,5 1 0,5 100 Приклади 8-13 Відповідно до представленої нижче таблиці 5, лосьйони 8-13, що містять фармацевтичну композицію за даним винаходом, отримували способом, аналогічним способу прикладу 4. В них вимірювали кількість засобу, яка проникла через ніготь, способом, аналогічним способу прикладу 4. В подальшому, визначали кількість засобу, яка проникла через ніготь (співвідношення проникненнявсмоктування), для кожного з лосьйонів 8-13, коли кількість засобу, яка проникла через ніготь в лось 16 йоні 7, становила 1. Виявлено, що фармацевтична композиція за даним винаходом повинна переважно містити ефір двоосновної кислоти, такий як діізопропіладипат. Кожний з вказаних в складі компонентів відомий як компонент для прискорення всмоктування через шкіру дерматологічних зовнішніх препаратів і подібних до них. Що стосується, зокрема, проникнення луліконазолу через ніготь, то виявлено, що ефір двоосновної кислоти виявив значну ефективність. Таблиця 5 Компоненти Луліконазол Компонент, показаний в таблиці 6 Етанол Молочна кислота Полівінілпіролідон Усього % по масі 1 10 87,5 1 0,5 100 Таблиця 6 Зразок Компонент Лосьйон 8 Лосьйон 9 Лосьйон 10 Лосьйон 11 Лосьйон 12 Лосьйон 13 Діізопропіладипат Транс-корична кислота Пропіленгліколь Евгенол Трим етил фенол Октилдодеканол Приклади 14 і 15 Відповідно до представленої нижче таблиці 7, лосьйон 14, що містить фармацевтичну композицію за даним винаходом, отримували способом, аналогічним способу прикладу 4. Одночасно також отримували лосьйон 15, в якому бензиловий спирт лосьйону 14 замінили етанолом. У подальшому, способом, описаним в прикладі 4, проводили вимірювання кількості засобу, яка проникла через ніготь, для отримання кількості засобу, яка проникла через ніготь (співвідношення проникненнявсмоктування) для кожного з лосьйонів 14 і 15, коли кількість засобу, яка проникла через ніготь, для лосьйону 7, становила 1. Співвідношення проникнення-всмоктування лосьйону 14 становило 14,88, а співвідношення проникненнявсмоктування для лосьйону 15 було 4,19. На основі цього результату було виявлено, що карбонат пропілену в фармацевтичній композиції за даним винаходом, збільшує проникність луліконазолу через ніготь. Крім того, також виявлено, що додавання бензилового спирту веде до збільшення проникності в 3,55 рази. Таблиця 7 Компоненти Луліконазол Карбонат пропілену Етанол % по масі 1 10 83,5 Співвідношення проникненнявсмоктування 9,57 1,53 1,26 1,11 1,70 2,14 Бензиловий спирт Молочна кислота Полівінілпіролідон Усього 4 1 0,5 100 Приклади 16 і 17 Відповідно до представленої нижче таблиці 8, лосьйон 16, що містить фармацевтичну композицію за даним винаходом, отримували способом, аналогічним способу прикладу 4. Одночасно також отримували лосьйон 17, в якому N-метил-4тролідон лосьйону 16 замінювали етанолом. У подальшому, способом, описаним в прикладі 4, проводили вимірювання кількості засобу, яка проникла через ніготь (співвідношення проникненнявсмоктування) для лосьйону 16, коли кількість засобу, яка проникла через ніготь, для лосьйону 17, становила 1. Співвідношення проникненнявсмоктування лосьйону 16 становила 4,12, і було отримане подальше прискорення проникності засобу, в порівнянні з проникністю лосьйону 17, в якому проникність засобу через ніготь прискорюється комбінацією бензилового спирту, діізопропіладипату і молочної кислоти. Тому, був встановлений чудовий ефект додавання N-метил-4піролідону. Іншими словами, виявлено, що особливо переважна фармацевтична композиція за даним винаходом містить молочну кислоту, діефір двоосновної кислоти, бензиловий спирт і N-метил2-піролідон. 17 94260 18 Таблиця 8 Компоненти Луліконазол N-метил-2-піролідон Етанол Молочна кислота Бензиловий спирт Діізопропіладипат Полівінілпіролідон Усього % по масі 5 8 66,5 4 4 12 0,5 100 Таблиця 10 Компоненти Луліконазол Бензиловий спирт Діізопропіладипат Етанол Молочна кислота Полівінілпіролідон Усього % по масі 1 5 10 79,5 4 0,5 100 Приклад 18 Відповідно до представленої нижче таблиці 9, лосьйон 18, що містить фармацевтичну композицію за даним винаходом, отримували способом, аналогічним способу прикладу 4. Вимірювання кількості засобу, яка проникла через ніготь, проводили способом, описаним в прикладі 4, для отримання кількості засобу, яка проникла через ніготь (співвідношення проникнення-всмоктування) для лосьйону 18, коли кількість засобу, яка проникла через ніготь, для лосьйону 7, становила 1, приводячи до співвідношення проникненнявсмоктування 3,03. Виявлено, що фармацевтична композиція за даним винаходом чинить чудову дію на проникнення-всмоктування. Навіть у відсутність бензилового спирту, комбінація N-метил-2піролідону і діізопропіладипату забезпечує можливість збільшення проникності через ніготь. Приклад 20 Відповідно до представленої нижче таблиці 11, лосьйон 20, що містить фармацевтичну композицію за даним винаходом, отримували способом, аналогічним способу прикладу 4. Вимірювання кількості засобу, яка проникла через ніготь, проводили способом, описаним в прикладі 4, для отримання кількості засобу, яка проникла через ніготь (співвідношення проникнення-всмоктування) для лосьйону 20, коли кількість засобу, яка проникла через ніготь, для лосьйону 7, становила 1, приводячи до співвідношення проникненнявсмоктування 2,49. Виявлено, що фармацевтична композиція за даним винаходом чинить чудову дію на проникнення-всмоктування. Цей результат вказує на те, що діізопропіладипат можна замістити діетилсебакатом, і результат, отриманий з використанням діізопропіладипату, можна загалом віднести до всього ефіру двоосновних кислот. Таблиця 9 Таблиця 11 Компоненти Луліконазол N-метил-2-тролідон Діізопропіладипат Етанол Молочна кислота Полівінілпіролідон Усього % по масі 1 8 10 76,5 4 0,5 100 Приклад 19 Відповідно до представленої нижче таблиці 10, лосьйон 19, що містить фармацевтичну композицію за даним винаходом, отримували способом, аналогічним способу прикладу 4. Вимірювання кількості засобу, яка проникла через ніготь, проводили способом, описаним в прикладі 4, для отримання кількості засобу, яка проникла через ніготь (співвідношення проникнення-всмоктування) для лосьйону 19, коли кількість засобу, яка проникла через ніготь, для лосьйону 7, становила 1, приводячи до співвідношення проникненнявсмоктування 2,49. Виявлено, що фармацевтична композиція за даним винаходом чинить чудову дію на проникнення-всмоктування. Навіть у відсутність N-метил-2-піролідону, комбінація бензилового спирту і діізопропіладипату забезпечує можливість збільшення проникності через ніготь. Компоненти Луліконазол Бензиловий спирт Діетилсебацат Етанол Молочна кислота Полівінілпіролідон Усього % по масі 1 5 10 79,5 4 0,5 100 Приклад 21 Відповідно до представленої нижче таблиці 12, лосьйон 21, що містить фармацевтичну композицію за даним винаходом, отримували способом, аналогічним способу прикладу 4. Вимірювання кількості засобу, яка проникла через ніготь, проводили способом, описаним в прикладі 4, для отримання кількості засобу, яка проникла через ніготь (співвідношення проникнення-всмоктування) для лосьйону 21, коли кількість засобу, яка проникла через ніготь, для лосьйону 7, становила 1, приводячи до співвідношення проникненнявсмоктування 2,34. Виявлено, що фармацевтична композиція за даним винаходом чинить чудову дію на проникнення-всмоктування. Видно, що в фармацевтичній композиції за даним винаходом явно виявляється вплив розчинника на проникненнявсмоктування. 19 94260 Таблиця 12 Компоненти Луліконазол Бензиловий спирт Триацетин Етанол Молочна кислота Полівінілпіролідон Усього % по масі 1 5 10 79,5 4 0,5 100 Приклад 22 Відповідно до представленої нижче таблиці 13, лосьйон 22, що містить фармацевтичну композицію за даним винаходом, отримували способом, аналогічним способу прикладу 4. Вимірювання кількості засобу, яка проникла через ніготь, проводили способом, описаним в прикладі 4, для отримання кількості засобу, яка проникла через ніготь (співвідношення проникнення-всмоктування) для лосьйону 22, коли кількість засобу, яка проникла через ніготь, для лосьйону 7, становила 1, приводячи до співвідношення проникненнявсмоктування 2,05. Виявлено, що фармацевтична композиція за даним винаходом чинить чудову дію на проникнення-всмоктування. Видно, що в фармацевтичній композиції за даним винаходом явно виявляється вплив розчинника на проникненнявсмоктування. Таблиця 13 Компоненти Луліконазол Бензиловий спирт Триетил цитрат Етанол Молочна кислота Полівінілпіролідон Усього % по масі 1 5 10 79,5 4 0,5 100 Приклад 23 Відповідно до представленої нижче таблиці 14, лосьйон 23, що містить фармацевтичну композицію за даним винаходом, отримували способом, аналогічним способу прикладу 4. Вимірювання кількості засобу, яка проникла через ніготь, проводили способом, описаним в прикладі 4, для отримання кількості засобу, яка проникла через ніготь (співвідношення проникнення-всмоктування) для 20 лосьйону 23, коли кількість засобу, яка проникла через ніготь, для лосьйону 7, становила 1, приводячи до співвідношення проникненнявсмоктування 1,68. Виявлено, що фармацевтична композиція за даним винаходом надає чудову дію на проникнення-всмоктування. Видно, що в фармацевтичній композиції за даним винаходом явно виявляється вплив розчинника на проникненнявсмоктування. Таблиця 14 Компоненти Луліконазол Бензиловий спирт Бутилацетат Етанол Молочна кислота Полівінілпіролідон Усього % по масі 1 5 10 79,5 4 0,5 100 Приклад 24 Відповідно до представленої нижче таблиці 15, лосьйон 24, що містить фармацевтичну композицію за даним винаходом, отримували способом, аналогічним способу прикладу 4. Вимірювання кількості засобу, яка проникла через ніготь, проводили способом, описаним в прикладі 4, для отримання кількості засобу, яка проникла через ніготь для лосьйону 243, яка становила 260,3 мкг/см3. Виявлено, що фармацевтична композиція за даним винаходом надає чудову дію на проникненнявсмоктування. Таблиця 15 Компоненти Луліконазол М-метил-2-піролідон Бензиловий спирт Діізопропіладипат Етанол Молочна кислота Полівіяілпіролідон Усього % по масі 1 8 4 10 72,5 4 0,5 100 Промислова придатність Згідно з даним винаходом, стає можливим надання фармацевтичної композиції для зовнішнього застосування, що має чудове проникненнявсмоктування луліконазолу і/або його солі. 21 94260 22 23 Комп’ютерна верстка А. Рябко 94260 Підписне 24 Тираж 23 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601