Фармацевтична композиція для зовнішнього застосування

1. Фармацевтична композиція для зовнішнього застосування, що включає: і) сполуку, представлену описаною нижче загальною формулою (1), і/або її сіль; і іі) N-метил-2-піролідон, 2 3 94261 4 11. Фармацевтична композиція для зовнішнього застосування за п.1, де композиція містить Nметил-2-піролідон у кількості від 1 до 15 % мас. композиції. 12. Фармацевтична композиція для зовнішнього застосування за п.1, де композиція містить сполуку, представлену загальною формулою (1), у кількості від 0,5 до 15 % мас. композиції. 13. Фармацевтична композиція для зовнішнього застосування за п.1, де композиція додатково містить від 50 до 90 % мас. етанолу. 14. Фармацевтична композиція для зовнішнього застосування за п.1, де фармацевтична композиція являє собою лосьйон і осадженню кристалів було запобігнуто. 15. Застосування для лікування мікотичних захворювань, яке включає зовнішнє нанесення фармацевтичної композиції за будь-яким з пп.1-14 пацієнту, який цього потребує. 16. Застосування за п.15, де мікотичні захворювання являють собою трихофітоз стоп, трихофитоз тіла, трихофітоз на твердій кератиновій ділянці і трихофитоз на гіперкератотичній частині. 17. Застосування за п.15, де мікотичне захворювання являє собою оніхомікоз. 18. Застосування за п.15, де мікотичне захворювання являє собою мікотичне захворювання нігтя. 19. Застосування за п.15, де мікотичне захворювання являє собою дерматомікоз. Даний винахід стосується фармацевтичної композиції для зовнішнього застосування, а конкретніше, фармацевтичної композиції для зовнішнього застосування для лікування або профілактики оніхомікозу або гіперкератотичного трихофітозу. Японський архіпелаг тягнеться від субтропічної зони до помірної кліматичної зони, і його клімат характеризується теплом і високою вологістю, що зумовлює схильність до сприяння розмноження грибів, таких як плісняві гриби. Крім того, стопа служить сприятливим середовищем для розмноження грибів, приводячи до мікотичних шкірних захворювань, які в цей час представляють серйозні соціальні проблеми. З них, оніхомікоз має низьку частоту повного виліковування і високу частоту рецидивів і реінфекції. Тому, було потрібне ефективне лікування цього захворювання. Звичайно, лікування таких захворювань проводилося головним чином з використанням препаративних форм толнафтату. В останні роки, головним чином використовуються протигрибкові засоби на основі імідазолу, такі як біфоназол та ітраконазол. Як протигрибкові засоби на основі імідазолу, в продажу є такі протигрибкові засоби на основі імідазолу, як препарати, представлені загальною формулою (1), наведеною нижче, зокрема, луліконазол, представлений нижче структурною формулою (1) і ланоконазол, представлений нижче структурною формулою (2). Вказаний вище ланоконазол являє собою в цей час саме новий протигрибковий засіб на основі імідазолу, і в продажу також є препарат, званий «Луліконом» (зареєстрована торгова марка) (наприклад, див. патентний документ 1 і патентний документ 2). Кожна із сполук, представлених загальною формулою (1) має широкий спектр протигрибкової дії, зокрема, виразною протигрибковою активністю проти дерматофітів. Крім того, ці сполуки також характеризується їх властивістю надто високого утримання в зроговілому шарі, і, таким чином, очікується їх застосування для лікування оніхомікозу. Однак навіть хоч ці засоби виявляють високу протигрибкову ефективність і високе утримання в зроговілому шарі, і вони виявляють свою актив ність в реальних терапевтичних експериментах, ефекти цих засобів не досягли рівня, що очікувалися за результатами досліджень in vitro. Ця обставина може бути викликана наявністю фізико-хімічного чинника, який перешкоджає досягненню будь-яким з цих засобів вогнища ураження і впливу на нього. Іншими словами, мається на увазі, що шляхом подолання дії такого інгібуючого фактора фармацевтичними протидіями, ці засоби можуть задовільно чинити властиві їм протигрибкові ефекти, надаючи, таким чином, більш ефективні протигрибкові фармацевтичні композиції. Як відомості, які підтверджують таке припущення, повідомляється, що, наприклад, осадження кристалів луліконазолу при їх утворенні чинить інгібуючий вплив на проникнення засобу в організм (див., наприклад, патентний документ 3). У цьому документі показано, що навіть при запобіганні осадженню кристалів луліконазолу додаванням молочної кислоти, використання такої інгібуючої процедури в цей час недостатньо запобігає осадженню кристалів. Причини такого осадження кристалів включають: (1) розчинність сполуки, представленої загальною формулою (і) і/або її солей, яка нижче за розчинність компонентів складу; (2) коли склад наноситься на шкіру або ніготь, відбувається взаємодія між складом і поверхневою структурою шкіри або нігтя або взаємодія між складом і будь-яким компонентом, таким як сіль, на поверхні шкіри або нігтя; (3) вплив випаровування або подібного процесу на розчинник, і т.д., але велика частина механізмів осадження кристалів невідома. Вважають, що вказані вище причини, в зв'язку з якими не можна досягнути очікуваних результатів, являють собою феномен, специфічний для сполуки, представленої загальною формулою (1) і/або її солей. Тому, передбачається, що інший інгібуючий ефект на реалізацію фармацевтичного ефекту цих сполук являє собою бар'єрна функція зроговілого шару, який має тенденцію перешкоджати проходженню сполуки через зроговілий шар і досягненню вогнища ураження. Крім того, передбачається, що навіть при забезпеченні можливості будь-якій з цих сполук легкого перенесення в кров 5 після проходження через зроговілий шар, накопичення засобу у вогнищі ураження інгібується, і тому перешкоджає здійсненню їх ефекту. Іншими словами, фактори, які інгібують прояв ефектів, складні, і тому в цей час неможливе задовільне вирішення цієї проблеми. З іншого боку, N-метил-2-піролідон був відомий як компонент, здатний збільшувати проникність протигрибкового засобу в зроговілий шар, а також розглядається його застосування в комбінації з ланоконазолом (див., наприклад, патентний документ 4). Однак склад, який включає сполуку, представлену нижче загальною формулою (1) і/або її сіль і ланоконазол, що застосовується в комбінації з Nметил-2-піролідоном, невідомий. Крім того, не було відомо, що в такому складі сполука, представлена нижче загальною формулою (1), задовільно здійснює властивий їй ефект. Патентний документ 1: JP 62-93227 А Патентний документ 2: JP 10-226686 А Патентний документ 3: JP 2002-363070 А Патентний документ 4: JP 2004-529923А Даний винахід був створений з урахуванням попереднього рівня техніки, і метою даного винаходу є надання фармацевтичної композиції для зовнішнього застосування, що містить сполуку, представлену описаною вище загальною формулою (1) і/або її сіль, і що здійснює чудовий протигрибковий ефект, шляхом розробки засобів для запобігання інгібуючій дії інгібуючого фактора на вияв ефекту композиції. 94261 6 Враховуючи вказані вище обставини, заявники провели інтенсивні дослідження і приклали зусилля для отримання засобу, що усуває дію фактора, який перешкоджає протигрибковій ефективності фармацевтичної композиції для зовнішнього застосування, що містить сполуку, представлену описаною вище загальною формулою (1) і/або її сіль, і створили даний винахід, отримавши дані про те, що дію небажаного фактора можна усунути включенням до складу композиції N-метил-2тролідону. (1) Фармацевтична композиція для зовнішнього застосування, що включає: і) сполуку, представлену описаною нижче загальною формулою (1) і/або її сіль; і іі) N-метил-2-піролідон: де X являє атом водню або атом хлору. (2) Фармацевтична композиція для зовнішнього застосування за п.(1), в якій сполука, представлена описаною нижче загальною формулою (1) являє собою луліконазол або ланоконазол. (3) Фармацевтична композиція для зовнішнього застосування за вказаними вище п.(1) або п.(2), що, крім того, включає бензиловий спирт. (4) Фармацевтична композиція для зовнішнього застосування за вказаним вище п.(1), що додатково включає ефір двоосновної кислоти. (5) Фармацевтична композиція для зовнішнього застосування за вказаним вище п.(4), що містить ефір двоосновної кислоти і спирт, що має 1-4 атоми вуглецю. (6) Фармацевтична композиція для зовнішнього застосування за п.вказаним вище п.(4), в якій ефір двоосновної кислоти являє собою складний діетиловий або складний діізопропіловий ефір адипінової кислоти або себацинової кислоти. (7) Фармацевтична композиція для зовнішнього застосування за вказаним вище п.(1), що додатково включає а-гідроксикарбонову кислоту і/або її сіль. (8) Фармацевтична композиція для зовнішнього застосування за вказаним вище п.(7), в якій агідроксикарбонова кислота являє собою молочну кислоту. (9) Фармацевтична композиція для зовнішнього застосування за вказаним вище п.(1), яка призначена для лікування або профілактики оніхомікозу. (10) Фармацевтична композиція для зовнішнього застосування за вказаним вище п.(1), яка призначена для лікування або профілактики гіперкератотичного трихофітозу типу розростання зроговілого епітелію. 7 Згідно з даним винаходом, може бути надана фармацевтична композиція для зовнішнього застосування, яка містить сполуку, представлену описаною вище загальною формулою (1) і/або її сіль, і чинить чудовий протигрибковий ефект, шляхом розробки засобу для запобігання дії фактора, який інгібує прояв ефекту композиції. Найкраший спосіб здійснення винаходу (1) Сполука, представлена загальною формулою (1) і/або її сіль (що далі також іменується як сполука або подібна до неї, представлена загальною формулою (1)), яка являє собою істотний компонент фармацевтичної композиції для зовнішнього застосування згідно з даним винаходом (що далі також іменується фармацевтичною композицією за даним винаходом). Фармацевтична композиція за даним винаходом містить будь-яку сполуку або подібну до неї, представлену загальною формулою (1) як істотний компонент. Переважні приклади сполук, представлених загальною формулою (1)), включають: (R)-(-)-(Е)-[4-(2,4-дихлорфеніл)-1,3-дитіолан-2іліден]-1-імідазолілацетонітрил (луліконазол), (R)(+)-(Е)-[4-(2-хлорфеніл)-1,3-дитіолан-2-іліден]-1імідазолілацетонітрил і (Е)-[4-(2-хлорфеніл)-1,3дитіолан-2-іліден]-1-імідазолілацетонітрил (ланоконазол). Ці сполуки відомі в даній галузі, і способи їх отримання і протигрибкові властивості вже відомі (див., наприклад, JP 62-93227 А (патентний документ 1, описаний вище). З них, переважний ланоконазол, тому що він здійснює значний ефект за даним винаходом. Крім того, «її сіль» конкретно не обмежується, поки вона є фізіологічно прийнятною. її переважні приклади включають: солі неорганічних кислот, такі як гідрохлорид, нітрат, сульфат і фосфат; солі органічних кислот, такі як цитрат, оксалат, лактат і ацетат; і солі, що містять сірчану кислоту, такі як месилат і тосилат. З точки зору безпеки і розчинності, переважним є гідрохлорид. Можна використати один вид сполук або подібних до них, кожна з яких представлена загальною формулою (1) або два або більше їх видів можна використовувати в комбінації. У фармацевтичній композиції за даним винаходом, вміст сполуки або подібної до неї, представленої загальною формулою (1) складає переважно від 0,1 до 30% мас, переважніше, від 0,5 до 15% мас. відносно загальної кількості фармацевтичної композиції. Вміст сполуки або подібної до неї, представленої загальною формулою (1) можна визначити на основі її розчинності і характеристик складу. (2) N-метил-2-піролідон, істотний компонент фармацевтичної композиції для зовнішнього застосування згідно з даним винаходом Характерною ознакою фармацевтичної композиції для зовнішнього застосування згідно з даним винаходом є вміст N-метил-2-піролідону як істотного компонента. Сам N-метил-2-піролідон вже використовувався як одна з добавок для фармацевтичних композицій, і є в продажу його продукт, тому він загальнодоступний. Такий компонент підвищує стійкість розчинення складу сполуки або подібної до неї, представленої загальною форму 94261 8 лою (1), і запобігає осадженню кристала або нерозчинного продукту на поверхні нанесення через 20-40 секунд від моменту нанесення, що може бути викликане взаємодією сполуки або подібної до неї зі структурою поверхні шкіри або нігтя, або з речовиною, присутньою на їх поверхні. Крім того, вторинні ефекти можуть включати пригнічення інгібуючого фактора для забезпечення проникності зроговілого шару і інгібуючого фактора для утримання у вогнищі ураження. Для надання таких ефектів, вміст N-метил-2-піролідону складає переважно від 1 до 15% мас, особливо переважно, від 3 до 10% мас. відносно загальної кількості фармацевтичної композиції. Цей компонент також чинить ефект запобігання ізомеризації розчину оптично активної сполуки серед сполук, представлених вказаною вище загальною формулою (1) і/або її сіллю в умовах зберігання. (3) Бензиловий спирт, що використовується в фармацевтичній композиції для зовнішнього застосування згідно з даним винаходом Фармацевтична композиція для зовнішнього застосування згідно з даним винаходом переважно містить бензиловий спирт. Цей компонент вже використовувався як одна з добавок для фармацевтичних композицій, тому він легко доступний. Цей компонент в присутності вказаного вище Nметил-2-піролідону здійснює ефект запобігання осадженню кристала або нерозчинного продукту сполуки або подібної до неї, представленої вказаною вище загальною формулою (1) на тканині живого організму при нанесенні на неї цієї сполуки або подібної до неї, і запобігання інгібуванню проникнення в живу тканину, зокрема, в ніготь. Для здійснення таких ефектів, вміст цього компонента складає переважно від 1 до 15% мас, особливопереважно, від 3 до 10% мас. відносно загальної кількості фармацевтичної композиції. Іншими словами, якщо вміст компонента знаходиться за межами вказаного вище діапазону, то сполука загальної формули (1) і/або її сіль може осідати у вигляді кристала або нерозчинного продукту при нанесенні. Таким чином, шляхом запобігання осадженню кристалів, яке відбувається під час нанесення, бензиловий спирт задовільно здійснює властивий йому ефект підвищення проникнення через тканини. (4) Ефір двоосновної кислоти, що використовується в фармацевтичній композиції для зовнішнього застосування згідно з даним винаходом Фармацевтична композиція для зовнішнього застосування згідно з даним винаходом переважно містить ефір двоосновної кислоти, зокрема, будь-який з ефіру двоосновних кислот і спиртів, кожний з яких мають від 1 до 4 атомів вуглецю. Приклади двоосновних кислот включають кислоти, що мають від 1 до 10 атомів вуглецю, переважно, адипінову кислоту, себацинову, щавлеву кислоту і карбонову кислоту. З іншого боку, переважні приклади спиртів, кожний з яких має 1-4 атоми вуглецю, включають метиловий спирт, етиловий спирт, пропіловий спирт, ізопропіловий спирт, бутиловий спирт, ізобутиловий спирт, і трет-бутиловий спирт. Конкретні приклади ефіру вказаних вище двоосновних кислот переважно включають діетилади 9 пат, діізопропіладипат, діетилсебакат і діізопропілсебакат, причому особливо переважними є діізопропіладипат і діетилсебакат. Фармацевтична композиція для зовнішнього застосування згідно з даним винаходом може містити один вид цих компонентів або може містити два або більше з них в комбінації. У присутності вказаного вище N-метил2-піролідону, ефір двоосновної кислоти здійснює ефект запобігання дії чинників, які інгібують проникнення або утримання сполуки, представленої вказаною вище формулою (1) в тканині, зокрема, в зростаючу частину зроговілого шару і ніготь, разом з -гідроксикислотою і/або її сіллю, або подібними до них, як описано нижче. Для надання такого ефекту, вміст цього компонента складає переважно від 1 до 30% мас. переважніше, від 5 до 15% мас. відносно загальної кількості фармацевтичної композиції. (5) -гідроксикарбонова кислота і/або її сіль, що використовується в фармацевтичній композиції для зовнішнього застосування згідно з даним винаходом Фармацевтична композиція для зовнішнього застосування згідно з даним винаходом містить гідроксикарбонову кислоту і/або її сіль (що далі також іменуються «-гідроксикарбоновою кислотою або подібною до неї»). Приклади вказаної вище -гідроксикарбонової кислоти включають а-гідроксикарбонові кислоти, кожна з яких має від 2 до 5 атомів вуглецю. З них, можна переважно проілюструвати молочну кислоту, гліколеву кислоту, яблучну кислоту і т.д., і з них особливо переважна молочна кислота. Крім того, їх солі, описані вище, конкретно не обмежені, поки їх можна використовувати для фармацевтичних препаратів і вони є фізіологічно прийнятними. їх переважні приклади включають: солі лужних металів, такі як солі натрію і солі калію; солі лужноземельних металів, такі як солі кальцію і солі магнію; солі органічних амінів, такі як солі амонію, солі триетиламіну і солі триетаноламіну; і солі основних амінокислот, такі як солі аргініну і солі лізину. Фармацевтична композиція для зовнішнього застосування за даним винаходом може містити тільки з цих компонентів або може містити два або більше з них в комбінації. У фармацевтичній композиції для зовнішнього застосування за даним винаходом цей компонент чинить ефект запобігання утворенню і осадженню кристала сполуки або подібної до неї, представленої вище загальною формулою (1) на поверхні нанесення. Така інгібуюча дія на осадження кристала забезпечує можливість всмоктування в тканини живого організму сполуки або подібного до неї, представленої вище загальною формулою (1) або подібного до нього препарату. Тому, співіснуючі компоненти для сприяння всмоктуванню через шкіру і сприяння всмоктуванню через ніготь можуть задовільно здійснювати свої ефекти. Такі ефекти незалежні від ефектів N-метил-2-піролідону, так що включення такого компонента може додатково посилити ефект даного винаходу. Крім того, для здійснення вказаних вище дій, вміст а-гідроксикарбонової кислоти або подібної до неї складає переважно від 0,1 до 20% мас, осо 94261 10 бливо переважно, від 1 до 10% мас. відносно загальної кількості фармацевтичної композиції. Це пов'язано з тим, що ці ефекти не можуть виявлятися, коли вміст -гідроксикарбонової кислоти дуже низький, а якщо він дуже високий, то ефект досягає межі і може обмежити кількості інших компонентів, що підлягають змішуванню. (6) Фармацевтична композиція для зовнішнього застосування згідно з даним винаходом У фармацевтичній композиції для зовнішнього застосування згідно з даним винаходом, кожен з ефіру двоосновної кислоти, бензилового спирту, і тому подібних компонентів здійснює комбіновані ефекти з фармацевтичною композицією для зовнішнього застосування, що містить сполуку або подібне до неї, представлене вказаною вище загальною формулою (1) і N-метил-2-піролідоном. Тому, фармацевтичну композицію для зовнішнього застосування можна використовувати в комбінації з будь-яким з них. Однак ці речовини сприяють проникненню в ніготь або в зростаючу частину зроговілого шару фармацевтичної композиції для зовнішнього застосування, що містить сполуку або подібне до неї, представлену вказаною вище загальною формулою (1), і N-метил-2-піролідону, і тому переважно комбінувати два або три з них, і переважний варіант здійснення містить при комбінуванні компонентів, щонайменше, бензиловий спирт. Це пов'язано з тим, що бензиловий спирт надає виражений властивий ефект сприяння проникненню і всмоктуванню сполуки, представленої вказаною вище загальною формулою (1), під впливом N-метил-2-піролідону, який запобігає осадженню кристалів, інгібування проникнення і інгібування утримання цієї сполуки. Комбінація сполуки, представленої вказаною вище загальною формулою (1), і N-метил-2-піролідону здійснює виражений ефект. Крім того, композиція переважно складається з комбінації бензилового спирту і ефіру двоосновної кислоти, а-гідрокси кислотою або подібними до них компонентами, а найбільш переважно, в комбінації бензилового спирту, ефіру двоосновної кислоти і -гідрокси кислоти або подібних до них компонентів. Це пов'язано з тим, що в доповнення до ефекту сприяння проникненню через ніготь і зростаючу частину зроговілого шару і ефекту утримання, може бути збільшена стійкість у часі покриваючої плівки композиції після нанесення описаної вище фармацевтичної для зовнішнього застосування. Фармацевтична композиція для зовнішнього застосування згідно з даним винаходом може, в доповнення до описаних вище, містити будь-який з компонентів, що звичайно використовуються в фармацевтичних композиціях, поки вони не порушують ефекти згідно з даним винаходом. Переважні приклади таких компонентів включають: вуглеводні, такі як вазелін і мікрокристалічний віск; складний ефір, такий як масло жожоба і китовий жир; тригліцериди, такі як яловиче сало і оливкова олія; вищі спирти, такі як цетанол і олеїловий спирт; жирні кислоти, такі як стеаринова кислота і олеїнова кислота; спирти, такі як етанол і ізопропанол; поліспирти, такі як гліцерин і 1,3 11 бутандіол; вода; не іонні поверхнево-активні речовини; аніонні поверхнево-активні речовини; катіонні поверхнево-активні речовини; амфотеричні поверхнево-активні речовини; загусники, такі як полівінілпіролідон і карбопол; консерванти; поглиначі УФ опромінення; антиоксиданти; пігменти і порошки. Ці необов'язкові компоненти і вказаний вище істотний компонент обробляються звичайними процедурами, за допомогою яких можна отримати фармацевтичну композицію для зовнішнього застосування згідно з даним винаходом. Форма, в якій може бути представлена фармацевтична композиція для зовнішнього застосування згідно з даним винаходом, конкретно не обмежується, поки вона включена в будь-яку з форм, що використовуються для фармацевтичної композиції для зовнішнього застосування, і їх переважні приклади включають лосьйони, емульсії, желатинізуючі агенти, фармацевтичні засоби у вигляді крему, аерозолі, засоби у вигляді лаку для нігтів і накладки, що містять гель. З них, найбільш переважні лосьйони. Для стабілізації прозорості і кольору розчину сполуки або подібного до неї, представленої загальною формулою (1) або подібних до неї, в ній найбільш переважно міститься від 50 до 90% мас. етанолу. Фармацевтична композиція для зовнішнього застосування за даним винаходом переважно використовується для лікування мікотичних захворювань або запобігання прогресуванню цих захворювань використанням властивостей сполуки або подібного до неї, представленої загальною формулою (1) або подібних до неї. Мікотичні захворювання включають: трихофітоз стоп, такий як стопа спортсмена; трихофітоз тіла, такий як кандидіоз і висівкоподібний лишай; трихофітоз на твердій кератиновій ділянці, такий як оніхомікоз; і трихофітоз на гіперкератотичній частині, такій як п'ятки. У зв'язку з вираженими ефектами, особливо переважно застосовувати фармацевтичну композицію для зовнішнього застосування згідно з даним винаходом для лікування уражень твердих кератинових частин, таких як оніхомікоз. Зокрема, фармацевтична композиція для зовнішнього застосування за даним винаходом переважно чинить ефекти на ніготь, і такий ефект також виявляється на типовий дерматомікоз. Тому, використання фармацевтичної композиції для зовнішнього застосування, яка задовольняє конфігурації за даним винаходом, проти дерматомікозу, також входить в об'єм вимог за даним винаходом. Приклади такого дерматомікозу включають трихофітоз, такий як трихофітоз стоп, зокрема, гіперкератотичний трихофітоз типу розростання зроговілого епітелію, який з'являється на п'яткових областях, або подібний до нього. На відміну від звичайних засобів, які практично не впливають на гіперкератотичний трихофітоз типу розростання зроговілого епітелію, композиція за даним винаходом чинить істотний ефект при. цьому захворюванні, що належить до вказаного вище дерматомікозу, що є переважним. Що стосується застосування, то фармацевтична композиція наноситься на уражену частину один або декілька разів на день, і лікування пере 94261 12 важно проводиться щодня. Зокрема, з приводу оніхомікозу, сполука або подібне до неї, представлена загальною формулою (1), яка являє собою ефективний компонент в кількості, яку не можна досягнути препаратом звичайного складу, може перенестися в ніготь. Тому, оніхомікоз або трихофітоз на гіперкератотичній частині можна лікувати тільки зовнішнім нанесенням без необхідності приймати всередину протигрибкового засобу протягом тривалого періоду часу. Крім того, великою проблемою при оніхомікозі були рецидиви і реінфекція. Однак рецидивам і реінфекції можна запобігти застосуванням фармацевтичної композиції для зовнішнього застосування за даним винаходом протягом 1-2 тижнів після зникнення симптомів. Тому, фармацевтична композиція для зовнішнього застосування за даним винаходом має в цьому аспекті профілактичну ефективність. Далі даний винахід буде більш детально описаний з посиланням на приклади. Однак даний винахід не обмежується цими прикладами. Приклад 1 і Порівняльний приклад 1 Лосьйони 1, що містять фармацевтичну композицію за даним винаходом, були отримані на основі складів, показаних нижче в таблиці 1. Тобто компоненти складу розчиняли змішуванням при кімнатній температурі при перемішуванні, за допомогою цього, отримуючи кожен лосьйон 1. Таблиця 1 Компонент Ланоконазол N-метил-2-піролідон Бензиловий спирт Діізопропіладипат Етанол Молочна кислота Полівінілпіролідон Усього % по масі 1 10 4 10 70,5 4 0,5 100 Порівняльний лосьйон 1 (порівняльний приклад 1) отримували заміщенням N-метил-2піролідону в складі прикладу 1 етанолом. Лосьйон 1 і порівняльний лосьйон 1 прозорість і колір, що характеризується як прозорий і однорідний. Кожен лосьйон наносили на здоровий ніготь пензликом, і потім спостерігали його поверхню з нанесеним лосьйоном. У результаті, лосьйон 1 утворював гладку покривну плівку, тоді як порівняльний лосьйон 1 викликав осадження нерозчинного продукту і утворював нерівномірну поверхню покриття. Отже, був підтверджений ефект даного винаходу. Приклад 2 і Порівняльний приклад 2 Відповідно до показаної нижче таблиці 2, лосьйон 2, що містить фармацевтичну композицію для зовнішнього застосування згідно з даним винаходом отримували таким же способом як в прикладі 1. Порівняльний лосьйон 2 (порівняльний приклад 2) отримували заміщенням N-метил-2піролідону в складі прикладу 2 етанолом з подальшою оцінкою його процедурами, описаними в прикладі 1. В результаті, лосьйон 2 утворював гладку покривну плівку, тоді як порівняльний лось 13 94261 йон 2 викликав осадження нерозчинного продукту і утворював нерівномірну поверхню покриття. Таблиця 2 Компонент Ланоконазол N-метил-2-піролідон Етанол Молочна кислота Бензиловий спирт Діізопропіладипат Полівінілпіролідон Усього % по масі 1 8 68,5 4 2 12 0,5 100 Приклад 3 і Порівняльний приклад 3 Відповідно до показаної нижче таблиці 3, лосьйон З, що містить фармацевтичну композицію для зовнішнього застосування згідно з даним винаходом отримували таким же способом як в прикладі 1. Порівняльний лосьйон З (порівняльний приклад 32) отримували заміщенням N-метил-2піролідону в складі прикладу 3 етанолом. Кількість засобу, що проникла через ніготь, вимірювали для лосьйону 3 і порівняльного прикладу 3 способом, описаним нижче. Кількість засобу, що проникла через ніготь, (співвідношення проникнення-всмоктування) для лосьйону 3 становила 4,5, тоді як для лосьйону 3 вона становила 1. Таким чином, був підтверджений ефект даного винаходу. Це, як вказано вище, пов'язано з тим, що пригнічується осадження нерозчинного продукту на поверхні нанесення. Спосіб вимірювання кількості засобу, що проникла через ніготь Комп’ютерна верстка Н. Лиcенко 14 На верхню і задню сторони відрізка людського нігтя нашаровували політетрафторетиленові пластини, представлені у вигляді О-подібних кілець (з внутрішнім діаметром 2мм), і пластини потім фіксували на ямці Франца (ямки з відкритим верхом, Central Riken Co., Ld.). У ямку на задню поверхню нігтя інжектували агар і потім затверджували з подальшим нанесенням 0,5мкл зразка в О-подібне кільце на ямку на верхню сторону нігтя. Нанесення виконували один раз на день протягом трьох днів. Через 24 години від останнього нанесення, ніготь виштовхували з О-подібного кільця, і потім луліконазол екстрагували метанолом. В екстракті визначали кількість луліконазолу в нігті з використанням методу високо ефективної рідинної хроматографії. Таблиця 3 Компонент Луліконазол N-метил-2-піролідон Етанол Молочна кислота Полівінілпіролідон Усього % по масі 1 8 89,5 1 0,5 100 Промислова застосовність Згідно з даним винаходом, стає можливим надання фармацевтичної композиції для зовнішнього застосування, що містить сполуку, представлену наведеною вище загальною формулою (1) і/або її сіллю, що має чудове проникненнявсмоктуваність. Підписне Тираж 23 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601