Очні краплі

Реферат: Очні краплі містять тимололу малеат, в'язкоутворювач, антимікробний консервант, хелатуючий агент, інші допоміжні речовини. Додатково в краплі додають таурин. UA 95733 U (12) UA 95733 U UA 95733 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Корисна модель належить до медицини та хіміко-фармацевтичної промисловості, зокрема до створення виробництва та використання комбінованих препаратів для лікування глаукоми. Цим захворюванням страждає приблизно 1 % населення, причому ризик в значній мірі збільшується в більш високому віці. Небезпечно насамперед те, що захворювання прогресує спочатку повільно і непомітно. З 40 року життя рекомендується піддаватися регулярним медичним оглядам для своєчасного виявлення глаукоми. Найчастіше зустрічається первинна відкритокутова глаукома (ПВКГ), яка протягом тривалого часу не викликає ніяких труднощів; при своєчасному виявленні можна її успішно лікувати за допомогою очних крапель. Подальшими формами є: гостра глаукома, що представляє собою невідкладний випадок, який може дуже швидко привести до сліпоти, а також вроджена та вторинна глаукома як наслідок іншого захворювання очей. Найпоширенішим представником, як з монопрепаратів першого вибору, так і комбінованих препаратів, до теперішнього часу залишається адренергічний засіб - тимололу малеат, який знижує внутрішньоочний тиск (ВОТ) шляхом зменшенням утворення водянистої вологи в циліарному епітелії за відсутності позитивного впливу на її відтік. Тимолол належить до групи неселективних β-адреноблокаторів. Блокуючи β1 і β2адренорецептори циліарного тіла, препарати знижують рівень ВОТ (як нормального, так і підвищеного) за рахунок зменшення продукції ВОТ. При місцевому застосуванні лікарських речовин (ЛР) швидко проникає через рогівку. Дія проявляється через 20 хв. після інстиляції в кон'юнктивальну порожнину, Сmах у водянистій волозі ока досягається через 1-2 год. У незначній кількості потрапляє в системний кровотік шляхом абсорбції через судини кон'юнктиви, слизової носа і слізного тракту. Тривалість гіпотензивної дії зберігається до 12-24 год. після останньої інстиляції. Тимолол у формі хемігідрату малорозчинний у воді, тому в офтальмологічних препаратах використовується його сольова форма з малеїновою кислотою у вигляді малеату. В ® ® офтальмології тимолол застосовується у формі очних крапель (Арутимол , Кузимолол , ® Офтимол, Офтан тимолол та інш.) та очного гелю (Ніолол). Дослідженнями встановлено поліпшення біодоступності тимололу при використанні офтальмологічних розчинів з ПВС, поліакриловою кислотою, гідроксіетилцелюлозою (ГЕЦ), гідроксипропілцелюлозою (ГПЦ), гіалуроновою кислотою, полівінілпіролідоном (ПВП), альгіновою кислотою, поліакриловою кислотою, каприновою кислотою. В залежності від використання в'язкоутворюючого компонента в різному ступені спостерігалося зменшення системного всмоктування тимололу, що пояснювалося різною хімічною природою допоміжних речовин (ДР). Для полегшення симптомів сухого ока у лікарський препарат (ЛП) тимололу також пропонують додавати гідроксипропілметилцелюлозу (ГПМЦ). Результати багаточисельних досліджень втілились у готові препарати тимололу для використання в офтальмології такі, як ® ® Арутимол , прийнятий за прототип /див. інструкцію/, Chauvin ankerpharm GmbH, Ніолол , Novartis Pharma AG, які покращені за рахунок введення відповідних ДР. У зв'язку з цим, пошук нових напрямів впливу на лікування цієї хвороби, а також розширення уявлень про механізми дії вже відомих лікарських препаратів привело у кінці минулого століття до появи даних про те, що речовини, стабілізуючі мембранотропні ділянки адренергічних рецепторів, можуть змінювати фармакологічну активність адренергічних засобів. Однією з таких речовин є таурин (12-аміно-етансульфонова кислота), який має широкий спектр біологічних властивостей: є стабілізатором клітинних мембран, антиоксидантом, нормалізує обмінні процеси на клітинному рівні, нормалізує процеси клітинної осморегуляції в умовах гіпо- або гіпертонічного середовища, збільшує оксигенацію водянистої вологи і утилізацію кисню тканинами ока. Таурин - амінокислота, яка містить сірку, утворюється в організмі в процесі перетворення цистеїну. Таурин належить до амінокислотних препаратів, які стимулюють репаративні і регенераційні процеси при захворюваннях сітківки ока дистрофічного характеру, травматичних ураженнях тканин ока, патологічних процесах, що супроводжуються різким порушенням метаболізму цих тканин. Як амінокислота, яка містить сірку, препарат сприяє нормалізації функцій клітинних мембран, оптимізації енергетичних і обмінних процесів, підтриманню сталості електролітного складу цитоплазми клітин, гальмуванню синаптичної передачі (нейромедіаторна роль). Вище перелічені властивості таурину є особливо важливими з точки зору побічних дій від постійного використання гіпотензивних ЛП, які проявляються аномаліями прекорнеальної плівки, хронічним дискомфортом та пошкодженнями клітин епітелію рогівки. Також є дані про ефективність препарату як засобу, що знижує внутрішньоочний тиск у хворих на глаукому. При відкритокутовій глаукомі препарат застосовують у поєднанні з тимололом 2 рази на добу за 20-30 хвилин до закапування тимололу. У хворих відзначено 1 UA 95733 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 значне посилення гіпотензивного ефекту за рахунок збільшення коефіцієнта легкості відтоку і зниження продукції водянистої вологи. В офтальмології таурин застосовується у формі очних крапель (Тауфорин "OЗ" ТОВ "Дослідний завод "ГНЦЛС", Україна; Тауфон-ЛЭНС, ООО "ЛЭНС-Фарм", Росія; Bestoxol (Eye Drops), World Medicine Ophthalmics, Велікобританія; Taurine Eye Drops, Hangzhou East Pharmaceutical Co., Ltd., Китай; Taurine Eye Drops, Hubei Kangzheng Pharmaceutical Co., Ltd., Китай [4]; Taurine Eye Drops 0,4g/8ml), AdvaCarePharma, Китай [5]. Тривала гіпотензивна терапія глаукоми при її успішності супроводжується наявністю побічних ефектів від постійного використання гіпотензивних очних крапель, що проявляється дискомфортом та сухістю ока, порушенням стану сльозової плівки та сльозопродукції, подразненням та порушенням епітелію рогівки та кон'юнктиви. Очні краплі тимололу не є виключенням з цієї проблеми, що доказано різноманітними клінічними дослідженнями. Відзначено найбільше прогресування ССО при застосуванні пацієнтами -блокаторів і комбінації -блокаторів з холіноміметиками (тимолол і пілокарпін). До причин, що перешкоджають у аналогах одержанню технічного результату, якого досягають у корисній моделі, що заявляється, слід віднести те, що якісний та кількісний склад їх компонентів не дозволяє досягти високого рівня та широкого спектра специфічної активності, внаслідок чого досягається комплексний вплив на різні ланки в патогенезі глаукоми. Терапевтична ефективність монопрепаратів не завжди є достатньої. З метою підвищення ефективності місцевої фармакотерапії глаукоми перспективним є розробка комбінованих очних крапель на основі тимололу і таурину, що виявляють фармакологічний вплив на різні ланки в патогенезі цього захворювання. Тим більше, що саме в офтальмології застосування комбінованих препаратів у формі очних крапель має ряд переваг у порівнянні з послідовною інстиляцією окремих монопрепаратів. В основу корисної моделі поставлена задача створення комбінованого лікарського засобу шляхом підбору компонентів такого якісного та кількісного складу, який би забезпечив високий рівень та широкий спектр специфічної активності, профілактику та лікування побічних ефектів від постійного використання гіпотензивних очних крапель, внаслідок чого досягається комплексний вплив на різні ланки в патогенезі глаукоми. Поставлена задача вирішується тим, що комбіновані очні краплі, що містять тимололу малеат, в'язкоутворювач, інші допоміжні речовини, згідно з корисною моделлю, вводять таурин, а як в'язкоутворювач використовують, наприклад, похідні целюлози, такі як метилцелюлоза, гідроксіетилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза або різні типи декстранів, або полівінілпіролідон, або декспантенол, або різні типи альгінатів, або гіалуронат натрію, або хондроїтину сульфат натрію, або полівініловий спирт, або різні типи карбополів, або пропіленгліколь, або етиленгліколь, або гліцерин, або різні типи поліетиленгліколей або їх комбінації, які сприяють запобіганню появі побічних ефектів від постійного використання гіпотензивних очних крапель. При цьому використовують як інші допоміжні речовини, які зазвичай вводять до складу очних крапель, такі як антимікробний консервант, як такий використовують наприклад четвертинні амонієві сполуки (бензалконію хлорид, цетримід), або парабени (метилпарабен, наприклад ніпагін; пропілпарабен, наприклад ніпазол, та їх комбінації), або солі ртуті (тіомерсал, феніл меркурій ацетат), або бігуаніди (хлоргексидин), або слабкі кислоти і спирти (борна кислота, хлорбутанол), або їх комбінації; та хелатуючі агенти, як такі використовують, наприклад, едетат натрію; та буферні компоненти, як такі використовують, наприклад, ацетатний, цитратний, фосфатний, боратний, тартратний, амінокислотний або інші, які зазвичай вводять до складу очних крапель, а також їх різні комбінації; та компонент для забезпечення осмолярності, як такий використовують, наприклад, хлорид, сульфат або нітрат натрію, хлорид калію, маніт, сорбіт, пропіленгліколь, гліцерин, глюкозу або інші, які зазвичай вводять до складу очних крапель; та антиоксиданти, як такі використовують, наприклад, аскорбінову кислоту, ацетилцистеїн, натрію тіосульфат, метабісульфіт натрію або інші, які зазвичай вводять до складу очних крапель; при наступному співвідношенні компонентів в фармацевтичній композиції, мас. %: тимолову малеат 0,34-0,68 0,50-4,0 і таурин допоміжні речовини: та/або бензалконію 0,004-0,02 хлорид та/або хлоргексидину 0,005-0,02 2 UA 95733 U 5 10 15 20 25 30 35 біглюконат та/або ніпагін 0,05-0,2 та/або ніпазол 0,02-0,1 та/або тіомерсал 0,001-0,02 та/або едетат натрію 0,005-0,1 та/або ГПМЦ 0,10-1,0 та/або хондроїтину 0,05-1,0 сульфат натрію та/або декспантенол 1,00-5,0 та/або полівінілпіролідон 0,50-10 вода очищена решта. Таким чином, отримують комбіновані очні краплі антиглаукомної дії на основі тимололу малеату, який знижує утворення водянистої вологи, та таурину, який забезпечує збільшення відтоку водянистої вологи, а введення в комбінацію речовин, які впливають на стабільність сльозової плівки та оказують захисну і репаративну дію на клітини рогівки та кон'юнктиви, запобігає появі побічних ефектів від постійного використання гіпотензивних очних крапель. В офтальмології призначення місцевих комбінованих препаратів особливо переважно й ефективно, тому що це, по-перше, усуває імовірність вимивання лікарських засобів, що завжди існує при послідовних інстиляціях монопрепаратів, приводячи до зниження фармакотерапевтичного ефекту, а по-друге, - істотно підвищує зручність застосування препаратів, як пацієнтами, так і медперсоналом. Технічний результат, якого досягають при здійсненні корисної моделі, полягає у розширенні спектра та підвищенні рівня специфічної активності, внаслідок чого забезпечується комплексний вплив на різні ланки в патогенезі глаукоми. Проведений ряд досліджень показав посилення гіпотензивної дії при комбінованому застосуванні тимололу малеату з таурином за рахунок зниження продукування і збільшення відтоку водянистої вологи, що пояснюється фармакологічним синергізмом дії обох препаратів на ендотелій шлеммова каналу і трабекули, який забезпечує збільшення відтоку водянистої вологи через дренажну систему ока. Пріоритетом сучасної гіпотензивної терапії у пацієнтів з початковою стадією хвороби являється комбінована терапія. Комбінації речовин різноспрямованої дії (зниження утворення водянистої вологи і посилення її відтоку) призводять до більше вираженого зниження ВОТ в порівнянні з монотерапією кожним препаратом окремо. В той же час, для пацієнта найбільш ефективною та зручною є терапія за допомогою комбінованих препаратів, для яких відсутній ризик додаткового подразнення ока та вимивання попереднього препарату кожною наступною інстиляцією, що призводить до суттєвого зниження ефективності терапії. Раціональний вибір та введення до композиції очних крапель речовин різної хімічної природи, які за різними механізмами впливають на стабільність сльозової плівки та чинять репаративну і захисну дію на клітини рогівки та кон'юнктиви, може допомогти вирішити одразу дві задачі: по-перше, це покращення біодоступності та пролонгація дії ЛР і по-друге профілактика та лікування побічних ефектів від постійного використання гіпотензивних очних крапель. Наводимо конкретні приклади здійснення корисної моделі. Приклад 1. Засіб, що заявляється, отримують при такому співвідношенні компонентів, мас. %: тимололу малеат 0,68 таурин 0,5 ніпагін 0,18 ніпазол 0,02 декспантенол 2,5 вода очищена решта. Приклад 2. Засіб, що заявляється, отримують при такому співвідношенні компонентів, мас. %: тимололу малеат 0,34 таурин 1,0 хлоргексидину біглюконат 0,01 полівінілпіролідон 2,0 вода очищена решта. Приклад 3. 3 UA 95733 U 5 Засіб, що заявляється, отримують при такому співвідношенні компонентів, мас. %: тимололу малеат 0,34 таурин 4,0 хлоргексидину біглюконат 0,01 полівінілпіролідон 2,0 вода очищена решта. Приклад 4. Засіб, що заявляється, отримують при такому співвідношенні компонентів, мас. %: тимололу малеат 0,34 таурин 2,0 бензалконію хлорид 0,01 хондроїтину сульфат натрію 0,2 ГПМЦ 0,5 вода очищена решта. Фармацевтична композиція може бути поміщена у різне первинне пакування, таке як флакони номінальною місткістю 5 мл і 10 мл зі скла медичного марки УСП-1 (водостійкість внутрішньої поверхні класу А), укупорені гумовими пробками та обтиснуті ковпачками алюмінієвими або контейнери ємністю 1 мл, 5 мл і 10 мл з поліетилену низької щільності (високого тиску), також поміщена у однодозові контейнери ємністю 1 мл з поліетилену низької щільності (високого тиску) та не містить антимікробний консервант. 10 ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 15 20 25 1.Очні краплі, що містять тимололу малеат, в'язкоутворювач, антимікробний консервант, хелатуючий агент, інші допоміжні речовини, які відрізняються тим, що в краплі додають таурин. 2. Краплі, за п. 1, які відрізняються тим, що містять тимололу малеат та таурин при наступному співвідношенні компонентів, мас. %: тимололу малеат 0,34 - 0,68 таурин 0,50 - 4,0. 3. Краплі за пп. 1, 2, які відрізняються тим, що як в'язкоутворювач містять гідроксипропілметилцелюлозу, або полівінілпіролідон, або декспантенол, хондроїтину сульфат натрію, або їх різні комбінації, воду очищену - решта. 4. Краплі за пп. 1, 2, які відрізняються тим, що як антимікробний консервант містять четвертинні амонієві сполуки (бензалконію хлорид, цетримід), або парабени (метилпарабен, наприклад ніпагін, або пропілпарабен, наприклад ніпазол, та їх комбінації), або солі ртуті (тіомерсал, феніл меркурій ацетат), або бігуаніди (хлоргексидин), або слабкі кислоти і спирти (борна кислота, хлорбутанол), або їх комбінації. 5. Краплі за пп. 1, 2, які відрізняються тим, що як хелатуючий агент містять едетат натрію. Комп’ютерна верстка С. Чулій Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 4