Спосіб нейропротекції плода

Реферат: Спосіб нейропротекції плода включає застосування лікарських засобів, причому додатково на тлі традиційної схеми лікування призначають магнезіальну терапію за схемою: 4 г сухої речовини магнію сульфату вводять внутрішньовенно протягом 1 години, для цього 16 мл 25 % розчину розводять 200 мл фізіологічного розчину натрію хлориду, в подальшому тривала інфузія сульфату магнію із швидкістю 1 г сухої речовини в годину протягом 4 годин, для цього 16 мл 25 % розчину розводять 400 мл фізіологічного розчину та вводять зі швидкістю 100 мл за годину, інфузію припиняють з початком потужного періоду пологів. UA 97450 U (54) СПОСІБ НЕЙРОПРОТЕКЦІЇ ПЛОДА UA 97450 U UA 97450 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Корисна модель, що заявляється, належить до медицини, а саме до акушерства і гінекології, і може знайти широке застосування в лікуванні загрози передчасних пологів. Все нове є добре забутим старим. Саме цим крилатим висловом можна описати еволюцію поглядів на застосування сульфату магнію в акушерстві. Серед застосовуваних засобів, що пригнічують передчасну пологову діяльність, названо сульфат магнію, при цьому підкреслено його позитивний вплив на нервову систему, з огляду на прийняту думку про причини недоношування вагітності [1]. Бурхливий розвиток фармакології забезпечив нас новими, більш ефективними та селективними засобами для токолізу. Історія ритордину та його більш відомого у нас аналогу гексапреналіну як препарату для попередження передчасних пологів розпочалась в 70-их роках минулого сторіччя, 1982 року Американська асоціація ліків та продуктів харчування (FDA) офіційно дозволила застосування ритордину. З 80-их років XX сторіччя з метою пригнічення передчасної пологової діяльності застосовують блокатори кальцієвих каналів, проте в деяких країнах, у тому числі в Україні, вони і досі не є ліцензованим токолітиком [2]. Створення 1985 року принципово нового препарату трактоцилу, специфічного блокатору рецепторів окситоцину, відкривав нові перспективи попередження передчасних пологів. В умовах постійного розширення арсеналу токолітичних засобів ефекту бомби, що розірвалась, набули повідомлення про несприятливий вплив сульфату магнію на плід та новонародженого. Так, 2006 року D.Crimes та K.Nanda опублікували результати мета-аналізу під назвою "Сульфат магнію - час відмовитись", в якому показано відсутність доказів про ефективність препарату як токолітика, натомість виявлено майже трьохкратне зростання показника малюкової смертності. Від застосування сульфату магнію в схемах токолітичної терапії відмовились, що чітко окреслено в Клінічному протоколі МОЗ України "Передчасні пологи". Проте, незважаючи на потужні, патогенетично специфічні токолітичні засоби, реорганізацію акушерської служби, частота передчасних пологів не зменшується, а в деяких регіонах, наприклад в Україні зареєстроване незначне її зростання протягом останніх 5 років, що пов'язано із введенням нових критеріїв живонародженості - від 22 гестаційних тижнів. Тому увагу привернули повідомлення епідеміолога K.Nelson (1995) про нейропротекторну дію сульфату магнію, а саме зниження частоти моторних розладів у недоношених малюків, які антенатально отримували вказаний препарат. Попередження ураження головного мозку глибоко або екстремально недоношеного новонародженого є перспективним шляхом зменшення неонатальної та малюкової захворюваності у разі невідворотності передчасних пологів або необхідності завчасного розродження. Відомі способи лікування загрози передчасних пологів, що передбачає застосування цілого ряду препаратів різних фармакологічних груп із різними властивостями. Але незважаючи на деякі позитивні результати, на сьогодні навряд чи вони є значущими у вирішенні цієї проблеми [3, 4]. Як показали результати власних досліджень та аналіз даних літератури, багато з загальноприйнятих стандартних методик вже застаріли, занадто обтяжливі та сповільнюють процес лікування. Найбільш близьким та вибраним як прототип є спосіб лікування загрози передчасних пологів, що включає застосування лікарських препаратів [2]. Проте цей спосіб має суттєві недоліки, а саме, часті ускладнення, тому що антибактеріальні засоби не завжди модулюють імунну систему, а навпаки, пригнічують її, тривалість лікування, у визначенні ефективності включення до комплексного лікування загрози передчасних пологів на тлі тромбофілічного стану інгібіторів циклооксигенази. Задача корисної моделі, що заявляється, полягає у визначенні ефективності включення до комплексного лікування загрози передчасних пологів на тлі традиційного лікування магнію сульфату Технічним результатом є підвищення ефективності лікування загрози передчасних пологів, зниження кількості післяпологових ускладнень, зменшення частоти кесарського розтину. Поставлена задача досягається тим, що у відомому способі, який включає застосування лікарських засобів, згідно з корисною моделлю, додатково на тлі традиційної схеми лікування призначають магнезіальну терапію за схемою: 4 г сухої речовини магнію сульфату вводять внутрішньовенно протягом 1 години, для цього 16 мл 25 % розчину розводять 200 мл фізіологічного розчину натрію хлориду, в подальшому тривала інфузія сульфату магнію із швидкістю 1 г сухої речовини в годину протягом 4 годин, для цього 16 мл 25 % розчину розводять 400 мл фізіологічного розчину та вводять зі швидкістю 100 мл за годину, інфузію припиняють з початком потужного періоду пологів. 1 UA 97450 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Спосіб здійснюється наступним чином: Вивчено перебіг пологів, післяпологового періоду у 124 породіль із передчасними пологами, а також перебіг неонатального періоду у їх новонароджених. До дослідження включено вагітних із гестаційним терміном 24-30 тижнів, одноплідною вагітністю, головним передлежанням та невідворотними пологами (передчасний розрив плодових оболонок або перший період пологів із розкриттям маткового зіву 3 см та більше). Вагітних розділено на групи - 64 вагітних із передчасним розривом плодових оболонок та 60 вагітних в першому періоді передчасних пологів. Кожну групу поділено на 2 підгрупи - А та В, залежно від призначеного лікування. Підгрупа ІА (32 вагітні) отримувала антибактеріальну та токолітичну терапію, профілактику синдрому дихальних розладів згідно із Клінічним протоколом МОЗ України. Підгрупа IIА (30 породіль в активній фазі І періоду пологів) отримували лише профілактику синдрому дихальних розладів та антибактеріальну терапію. Вагітні підгруп В (32 - підгрупи IB та 30 - підгрупи НВ), крім вказаного лікування, отримували магнезіальну терапію за схемою: 1. 4 г сухої речовини магнію сульфату вводили внутрішньовенно протягом 1 години, для цього 16 мл 25 % розчину розводили 200 мл фізіологічного розчину натрію хлориду. 2. В подальшому тривала інфузія сульфату магнію із швидкістю 1 г сухої речовини в годину протягом 4 годин. Для цього 16 мл 25 % розчину розводили 400 мл фізіологічного розчину та вводили із швидкістю 100 мл за годину. Інфузію припиняли з початком потужного періоду пологів. Оцінено тривалість пологів, ускладнення послідового та післяпологового періоду, а також стан новонароджених - частоту випадків ранньої неонатальної смертності, тяжкість внутрішньошлуночкових крововиливів, тривалість необхідної респіраторної підтримки. Перинатальний центр м. Києва є спеціалізованим для проведення передчасних пологів, щороку тут відбувається до 1000 пологів в терміні до 37 гестаційних тижнів, з них близько 20 % до 30 тижнів. В центрі розроблено алгоритм патогенетичного лікування хибних переймів при недоношеній вагітності, що дозволяє в 70-80 % таких випадків попередити передчасні пологи. Проте в 30-35 % випадків механізмом ініціації передчасної пологової діяльності є розрив плодових оболонок, коли пологи стають невідворотніми. В цих умовах важливого значення набувають можливі шляхи захисту недоношеного плода від найбільш поширених неонатальних ускладнень. На найбільш високому рівні доказовості А1 показано ефективність кортикостероїдної профілактики синдрому дихальних розладів недоношеного новонародженого. При аналізі перебігу пологів у обстежених пацієнток з'ясовано, що на тлі внутрішньовенної інфузії сульфату магнію в І періоді передчасних пологів відбувається незначне, проте статистично вірогідне збільшення його тривалості - від 8,8±0,45 год. в підгрупах А до 10,2±0,56 год. в підгрупах В. У 10 вагітних II В групи таке пролонгування пологів дозволило завершити повний курс профілактики синдрому дихальних розладів. Втім, таке подовження тривалості пологів не призводило до необхідності пологопосилення, за даними партограми в жодному випадку не відбулось зміщення кривої розкриття шийки матки за лінію дії. При застосування сульфату магнію напередодні пологів (І група - вагітні із передчасним розривом плодових оболонок), відмінності між підгрупами не мають статистичної вірогідності, тобто препарат не впливає на скоротливі властивості міометрію. В жодному випадку у включених до дослідження вагітних не виникло показань до абдомінального розродження, що певною мірою пов'язано із включенням до нього лише жінок із одноплідною вагітністю та головним передлежанням плода, тобто відсутністю показань до планового кесарського розтину. Світовий досвід застосування магнезіальної терапії в латентній фазі І періоду пологів також свідчить про відсутність зростання частоти кесарського розтину. Відсутні відмінності між підгрупами А та В і за частотою післяпологових кровотеч, які мали місце у 1-2 % породіль та переважно були зумовленими затримкою частин плаценти. В усіх випадках кровотеч було виконано операцію ручної ревізії стінок порожнини матки. В підгрупі ІА відбулась масивна післяпологова гіпотонічна кровотеча, для зупинки якої було застосовано бімануальну компресію матки у поєднанні із сучасними утеротонічними засобами, показань до хірургічного гемостазу не було. Таким чином, інфузія магнію сульфату в І періоді пологів та напередодні пологів не супроводжується зростанням частоти кесарського розтину, кровотеч, а також інших післяпологових ускладнень, що робить препарат безпечним для роділлі. Показники ранньої неонатальної смертності мало відрізнялись між групами та підгрупами, адже всьому світові притаманний високий рівень смертності до 7 днів глибоко та екстремально недоношених новонароджених В умовах перинатального центру м. Києва рання неонатальна смертність глибоко та екстремально недоношених новонароджених коливається в межах 4345 %. Втім, вже на рівні пізньої неонатальної смертності між підгрупами були статистично 2 UA 97450 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 вірогідні відмінності - серед новонароджених, що інтранатально отримували інфузію сульфату магнію з метою нейропротекції, понад 40 % були живими через місяць після народження, серед підгруп А - не більше 28 %. На жаль, через невелику кількість учасниць дослідження, не можна робити глобального висновку щодо сприятливого впливу магнезіальної терапії на показник перинатальної смертності, проте виявлена тенденція дає підстави для більш тривалого та глибокого спостереження за дітьми, особливо що стосується їх моторного та психічного розвитку. Дослідження L.Doyle et al. (2010) виявило вірогідне зниження показника смертності до року на 17 % серед недоношених новонароджених, що отримували внутрішньоутробно магнезіальну терапію з метою нейропротекції. Перебіг неонатального періоду у новонароджених характеризувався високою частотою дихальних розладів (від 92 %), порушень харчування, а також крововиливів у шлуночки мозку. Поширеність внутрішньошлуночкових крововиливів серед недоношених новонароджених коливається від 70 до 90 % залежно від гестаційного віку, не варто очікувати значного зниження цього показника, втім статистично вірогідними є відмінності за підгрупами за степенем тяжкості крововиливів. В підгрупах В - у новонароджених, що інтранатально отримували сульфат магнію, домінували крововиливи І-ІІ ступеню, в підгрупах А - більш тяжкі форми, а саме III та IV ступеню. Патогенетичними механізмом крововиливу в шлуночки мозку є чутливість судин гермінативного матриксу до механічної травми, гіпоксії, антенатального інфікування. При посиленні ішемії на рівні нейрона відбувається активація метаботропніх глутаматних рецепторів та проникнення в середину клітини іонів кальцію, які, в свою чергу, спричинюють деградацію цитоскелету та загибель клітини. Виступаючи антагоністом кальцію, іони магнію захищають нейрони від посилення ішемії та загибелі. В даних літератури немає даних при зниження частоти ВШК на тлі магнезіальної терапії, і це не є головною її метою, проте тенденція до зменшення ступеню тяжкості цього ускладнення непрямим шляхом свідчить про реалізацію нейропротекторної дії. Головною відмінністю даного дослідження є пропозиція застосування магнію сульфату саме в пологах, оскільки через 3 години від початку інфузії концентрація препарату в тканинах плода досягає 90 % від материнського рівня. Цим зумовлена і запропонована максимальна тривалість інфузії - 5 годин, що попередить розвиток гіпермагніємії у плода, головними проявами якої є пригнічення центральної нервової системи, дихального та судинорухового центрів. Результати спостережень за новонародженими в аспекті застосування магнезіальної терапії в І періоді пологів є попередніми, остаточні висновки можливими будуть після вивчення катамнезу, особливо з точки зору моторного розвитку. Проте навіть отримані попередні результати свідчать про перспективність запропонованої способу. На базі кафедри акушерства та гінекології № 1 Національного медичного університету імені О.О. Богомольця, в умовах відділення патології вагітності Київського міського пологового будинку № 7 було проведено лікування з використанням даного способу нейропротекції плода. Отримані позитивні результати дозволяють рекомендувати даний спосіб для застосування в медичній практиці. Джерела інформації: 1. Макацария А.Д. Антифосфолипидный синдром в акушерской практике. М.: Руссо, 2001, 343 с. 2. Пат № 28718, МПК: А61В 17/00 Спосіб лікування загрози передчасних пологів. - 1998. 3. Мурзалиев А.О. О нейропротекторном действии магния сульфата при ишемии головного мозга. //Вестник КРСУ - 2003. - № 7, - С. 12-18. 4. Lyell D. Magnesium sulate compared with nifedipine for acute tocolysis of pretem labor: a randomized controlled trial// Obstet Gynecol. - 2007. - 110, 61. 3 UA 97450 U ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 5 10 Спосіб нейропротекції плода, що включає застосування лікарських засобів, який відрізняється тим, що додатково на тлі традиційної схеми лікування призначають магнезіальну терапію за схемою: 4 г сухої речовини магнію сульфату вводять внутрішньовенно протягом 1 години, для цього 16 мл 25 % розчину розводять 200 мл фізіологічного розчину натрію хлориду, в подальшому тривала інфузія сульфату магнію із швидкістю 1 г сухої речовини в годину протягом 4 годин, для цього 16 мл 25 % розчину розводять 400 мл фізіологічного розчину та вводять зі швидкістю 100 мл за годину, інфузію припиняють з початком потужного періоду пологів. Комп’ютерна верстка С. Чулій Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 4