Спосіб отримання поліакриламідного гідрогелевого носія медичного призначення

Реферат: Спосіб отримання поліакриламідного гідрогелевого носія медичного призначення включає розчинення у воді акриламіду, метиленбісакриламіду до концентрації 4 %, у присутності ініціатора персульфату амонію за концентрації 5 %, змішування отриманих розчинів за кімнатної температури, гелеутворення носія за температури 80 °C впродовж 1 години, відмивання його від залишків вихідних речовин дистильованою водою за постійного перемішування і висушування за кімнатної температури. До реакційної суміші додають 50 %ний водний розчин лінійного гуанідиновмісного олігомеру загальної формули: OH H N H2N O NH R H2C H2 C OH R O H N NH2 NH O H2 C CH2 , , за масового співвідношення 3:10,5 від загальної маси реакційної суміші. UA 98607 U (12) UA 98607 U UA 98607 U 5 10 15 20 25 30 Корисна модель належить до лікарських форм довготривалої дії, які відрізняються типом вивільнення та призначена для використання як системи носій-препарат пролонгованої дії медичного трансдермального призначення. Застосування гідрогелевих носіїв зумовлене їх унікальною пористою структурою, що забезпечує набрякання гідрогелів, а також високою біосумісністю. Основною вимогою до гідрогелевих носіїв як систем цілеспрямованого доставки лікарських засобів насамперед є їхня здатність до забезпечення пролонгованої дії та вивільнення препаратів з постійною швидкістю та запрограмованою концентрацією [1-4]. Відоме отримання систем носій-препарат, здатних до пролонгованої доставки до органа-мішені інкорпорованих лікарських засобів, дозволяє контролювати швидкість вивільнення лікарського засобу в організмі та забезпечує його доставку безпосередньо до тієї ділянки тіла, яка його потребує [5]. Найближчим аналогом корисної моделі є спосіб отримання поліакриламідного гідрогелевого носія послідовним розчиненням 1 мас. ч. акриламіду, 0,02 мас. ч. метиленбісакриламіду в присутності ініціатору - 0,028 мас. ч. персульфату амонію, змішуванням отриманих розчинів за кімнатної температури, гелеутворенням за температури 80 °C впродовж 1 години. Отримані зразки гідрогелевого носія відмивали від залишків вихідних речовин, що не прореагували, великою кількістю дистильованої води за постійного перемішування і висушування за кімнатної температури. Отриманий гідрогелевий носій має достатньо високий ступінь набрякання до 1000 %, але не є чутливим до рН середовища [5]. В основу корисної моделі поставлена задача розробки способу отримання акриламідного гідрогелевого носія медичного призначення, що забезпечує його набрякання в різних середовищах залежно від його рН та пролонговану дію лікарських засобів. Поставлена задача вирішується тим, що спосіб отримання поліакриламідного гідрогелевого носія медичного призначення включає розчинення у воді акриламіду, метиленбісакриламіду до концентрації 4 %; у присутності ініціатора персульфату амонію за концентрації 5 %, змішування отриманих розчинів за кімнатної температури, гелеутворення носія за температури 80 °C впродовж 1 години, відмивання його від залишків вихідних речовин дистильованою водою за постійного перемішування і висушування за кімнатної температури, в якому згідно із запропонованою корисною моделлю, до реакційної суміші додають 50 %-ний водний розчин лінійного гуанідиновмісного олігомеру загальної формули OH H N H2N OH O R H N O NH R 35 40 45 50 H2C H2 C NH2 NH O H2 C CH2 , , у співвідношенні 3:10,5 від загальної маси реакційної суміші. Гуанідиновмісний олігомер лінійної будови синтезовано шляхом реакції між аліфатичним олігоепоксидом ДЕГ-1 та гуанідингідрохлоридом. Запропонований спосіб реалізується наступним чином. Синтез поліакриламідного гідрогелевого носія проводили у такій послідовності: розчинення акриламіду (1 г) у воді до концентрації 4 %; розчинення метиленбісакриламіду (0,02 г) у воді до концентрації 4 %; розчинення лінійного гуанідиновмісного олігомеру (0,3 г) у воді до концентрації 50 %; розчинення 0,028 г персульфату амонію у воді до концентрації 5 % і змішуванням отриманих розчинів за кімнатної температури. Гелеутворення зразків носія заданої форми проводили за температури 80 °C впродовж 1 години. Отримані зразки гідрогелевого носія відмивали від залишків вихідних речовин, що не прореагували, великою кількістю дистильованої води за постійного перемішування за кімнатної температури. Ступінь зшивання контролювали за вмістом гель-фракції, що складала 82-88 %. Зразки гідрогелевого носія висушували за кімнатної температури. Дослідження набрякання здійснювалось на модельному розчині таким чином. Зразки гідрогелевого носія масою0,2 г занурювали у розчин для ін'єкцій, фізіологічний розчин та універсальний буферний розчин на 24 години. Потім після набрякання зразки зважували. Вираховували коефіцієнт набрякання зразків за різницею маси набряклого зразка та до набрякання відносно до маси вихідного зразка за формулою: α=(m-m0)/m0, де m0 - маса зразка до набрякання, т - маса набряклого зразка. 1 UA 98607 U 5 В таблиці 1 наведено залежність коефіцієнта набрякання гуанідиновмісного поліакриламідного носія в різних середовищах. Як видно з таблиці коефіцієнт набрякання носія з лінійним гуанідиновмісним олігомером становить близько 13,6-13,8 або 1360-1380 % і однаковий в різних середовищах та вищий за величиною за найближчий аналог 10 або 1000 %. Приклад розрахунку коефіцієнта набрякання: α=(m-m0)/m0, (2,96-0,2)/0,2=13,8. Таблиця 1 Залежність коефіцієнта набрякання гуанідиновмісного поліакриламідного носія в різних середовищах Зміна маси при набряканні зразок Розчин для ін'єкцій Фізіологічний розчин Універсальний буферний розчин m0 m α m0 Гуанідиновмісний гідрогелевий носій Гідрогелевий носій за найближчим аналогом 10 15 20 m α m0 m α 0,20 2,96 13,80 0,20 2,92 13,60 0,20 2,92 13,60 0,20 2,30 10,50 0,20 2,24 10,20 0,20 2,20 10,00 Пролонгована дія лікарських засобів досліджувалась на модельних розчинах таким чином. Як модельну лікарську речовину для дослідження характеристик поліакриламідних носіїв було застосовано натрієву сіль бензилпеніциліну, оскільки вона широко застосовується у терапії багатьох бактеріальних інфекцій і є добре розчинною у різних буферних розчинах та при зміні рН розчину, не руйнується та зберігає фізико-хімічні властивості. Сорбцію лікарської речовини бензилпеніциліну у гідрогелевий носій проводили за кімнатної температури у розчині для ін'єкцій з концентрацією бензилпеніциліну 16 мг/мл. Зразки поліакриламідного гідрогелевого носія з початковою масою т 0, 0,2 г витримували в розчині бензилпеніциліну 24 години з подальшим вимірюванням ступеня набрякання зразків та їх висушуванням і зважуванням зразка з метою виміру кількості сорбованого бензилпеніциліну. Отримані дані систематизовані в таблиці 2. Експериментально встановлено, що кількість сорбованої речовини становить 16 мг/мл для носія за найближчим аналогом та 12 мг/мл для гуанідиновмісного поліакриламідного носія. Таблиця 2 Кількість сорбованого бензилпеніциліну у гідрогелевий носій Маса внесеного бензилпеніциліну г/іг Гуанідиновмісний гідрогелевий носій Гідрогелевий носій найближчим аналогом 25 30 за m0, г Маса зразка з сорбованим бензилпеніциліном m, г 0,016 Зразок 0,200 0,218 0,016 0,200 0,216 Десорбцію бензилпеніциліну проводили на модельному розчині протягом 24 годин в універсальному буферному розчині за рН 4,0 та 7,4. Зразки поліакриламідного гідрогелевого носія з початковою масою то 0,2 г з сорбованою кількістю бензилпеніциліну занурювали на 24 годин в універсальний буферному розчин з рН 4,0 та 7,4 та потім зважували набряклий зразок, висушували і зважували та вимірювали кількість десорбованого бензилпеніциліну за різницею маси зразка з сорбованою кількістю бензилпеніциліну та маси зразка після занурювання в універсальний буферний розчин з рН 4,0 та 7,4. В таблиці 3 наведена кількість десорбованого бензилпеніциліну у гідрогелевий носій. Експериментально встановлено, що кількість десорбованої речовини становить 14 мг/мл для носія за найближчим аналогом за рН 4,0 та 7,4 та 11 мг/мл для гуанідиновмісного поліакриламідного носія за рН 4,0 та 5 мг/мл за рН 7,4. 35 2 UA 98607 U Таблиця 3 Кількість десорбованого бензилпеніциліну з гідрогелевого носія Кількість сорбованого бензилпеніциліну г/1 г зразок Гуанідиновмісний гідрогелевий носій Гідрогелевий носій за найближчим аналогом 5 10 15 20 25 30 Кількість десорбованого бензилпеніциліну мг/1 мг рН 4,0 рН7,4 m0 m0-m мг m0 г mг m0-m мг m0 г 0,0118 0,2118 0,2015 10,3 0,016 0,216 0,201 15,1 0,211 8 0,2068 0,216 0,2012 5,00 14,8 Дослідження характеру вивільнення модельного бензилпеніциліну поліакриламідним носієм в середовищах з різним рН показало рН чутливість синтезованого гуанідиновмісного поліакрилаамідного носія. Експериментально встановлено, що гуанідиновмісний носій проявляє кращі десорбційні характеристики в кислому рН за рахунок основного характеру гуанідинових груп олігомеру, натомість гідрогелевий носій за найближчим аналогом не проявляє рН-чутливості. Таким чином, поліакриламідний гуанідиновмісний гідрогелевий носій, згідно із запропонованою корисною моделлю, забезпечує: - різне набрякання залежно від рН середовища; - пролонговане вивільнення лікарських засобів на модельному препараті антибіотика бензилпеніциліну; - можливість перорального використання синтезованого гідрогелевого носія; - рекомендуються до використання як системи носій-препарат пролонгованої дії для медичного трансдермального призначення. Джерела: 1. Коржавых Э.А. Лекарственные формы с модифицированным высвобождением и действием /Э.А. Коржавых, А.С. Румянцев //Российские аптеки - 2003. - № 4. - С. 29-34. 2. Григорьянц И.К., Триханова Г.А. Полимерные системы управляемого виделения веществ /И.К. Григорьянц, Г.А. Триханова //Химия за рубежом. - 1984. - № 9. - 64 с. 3. Хомяков К.П., Вирник А.Д., Роговин З.А. Пролонгирование действия лекарственных препаратов путем использования их в смеси с полимерами или присоединения к полимерам /К.П. Хомяков, А.Д. Вирник, З.А. Роговин //Успехи химии. - 1964. - Т. 33, № 9. 4. Sivov N.A. New Concepts in Polymer Science: Biocide Guanidine Containing Polymers: Syntesis, Structure and Properties /N.A. Sivov. - CRC Press, Boca Raton. - 2006. - pp. 7-8. 5. Khare A.R. Release behavior of bioactive agents from pH-sensitive hydrogels /A.R. Khare, N.A. Peppas //Journal of biomaterials science. Polymer edition. - 1993. Vol. 4. - P. 275-289. 6. Островцова Н.И., Адамян А.А., Копыльцов А.А. /Полиакриламидные гели, их безопасность и эффективность. Обзор в сборнике Российской академии наук (найближчий аналог). ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 35 40 Спосіб отримання поліакриламідного гідрогелевого носія медичного призначення, що включає розчинення у воді акриламіду, метиленбісакриламіду до концентрації 4 %, у присутності ініціатора персульфату амонію за концентрації 5 %, змішування отриманих розчинів за кімнатної температури, гелеутворення носія за температури 80 °C впродовж 1 години, відмивання його від залишків вихідних речовин дистильованою водою за постійного перемішування і висушування за кімнатної температури, який відрізняється тим, що до реакційної суміші додають 50 %-ний водний розчин лінійного гуанідиновмісного олігомеру загальної формули: OH H N H2N OH O R O H N NH2 NH NH 3 , UA 98607 U R H2C H2 C O H2 C CH2 , за масового співвідношення 3:10,5 від загальної маси реакційної суміші. Комп’ютерна верстка Д. Шеверун Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 4