[1,2,4]триазоло[1,5-а]піридин, прийнятний для лікування дегенеративних і запальних захворювань

Реферат: Описана нова сполука [1,2,4]триазоло[1,5-а]піридину, що має формулу, яка відповідає формулі (І) N (R1)m1 N H N N R2a O R3b (CR4bR4c)n1 L1 Cy1 (R3a)m2 I. Цю сполуку можна одержувати у вигляді фармацевтичної композиції і можна використовувати для запобігання і лікування різних станів у ссавців, включаючи людей, де стани включають, як необмежуючий приклад, захворювання, що включають деградацію хрящової тканини, кісткової тканини і/або деградацію суглобів, наприклад остеоартрит; і/або стани, що включають запалення або імунні відповіді, такі як хвороба Крона, ревматоїдний артрит, псоріаз, захворювання, пов'язані з респіраторною алергією (наприклад, астма, риніт), юнацький ідіопатичний артрит, коліт, запальні захворювання кишечнику, хворобливі стани, UA 103036 C2 зумовлені ендотоксином (наприклад, ускладнення після шунтування або хронічні стани, зумовлені ендотоксином, що сприяє, наприклад, хронічній серцевій недостатності), захворювання, що включають порушення ремоделювання хрящової тканини (наприклад, захворювань, що включають анаболічну стимуляцію хондроцитів), уроджені мальформації хрящової тканини, захворювання, пов'язані з підвищеною секрецією IL6 і відторгненням трансплантата (наприклад, відторгнення органного трансплантата), і проліферативні захворювання. UA 103036 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Галузь винаходу Даний винахід належить до сполук, які є інгібіторами JAK, сімейства тирозинкіназ, що включені в модуляцію деградації хрящової тканини, дегенерацію суглобів і до захворювань, що включають подібну деградацію і/або запалення. Даний винахід також належить до способів одержання цих сполук, фармацевтичних композицій, що містять ці сполуки, способів попередження і/або лікування захворювань, що включають деградацію хрящової тканини, кісткової тканини і/або деградацію суглобів, станів, що включають запалення або імунні відповіді, хворобливих станів, зумовлених ендотоксином, захворювань, що включають порушення ремоделювання хрящової тканини (наприклад, захворювання, що включають анаболічну стимуляцію хондроцитів), уроджених мальформацій хрящової тканини, захворювань, асоційованих з підвищеною секрецією IL6, проліферативних захворювань і відторгнень при трансплантації (наприклад, відторгнення органного трансплантата); і/або способам попередження і/або лікування захворювань, що включають деградацію хрящової тканини, деградацію і/або запалення суглобів за допомогою введення сполуки за винаходом. Янус-кінази (JAK) являють собою цитоплазматичні тирозинкінази, що здійснюють передачу цитокінового сигналу з мембранних рецепторів до факторів транскрипції STAT. Описано чотири члени сімейства JAK, це JAK1, JAK2, JAK3 і TYK2. При зв'язуванні цитокіну з його рецептором члени сімейства JAK ауто- і/або трансфосфорилюють один одного з наступним фосфорилуванням STAT, що потім переміщаються в ядро для регулювання транскрипції. Внутрішньоклітинну передачу сигналу JAK-STAT використовують інтерферони, більшість інтерлейкінів, а також ряд цитокінів і ендокринних факторів, таких як EPO, TPO, GH, OSM, LIF, CNTF, GM-CSF, PRL Vainchenker W. et al. (2008). Комбінація генетичних моделей і дослідження низькомолекулярного інгібітору JAK виявили терапевтичні можливості деяких JAK. Дослідження генетики людини і миші підтверджують можливість використання JAK3 як мішені для пригнічення імунної відповіді (O'Shea J. et al. (2004)). Інгібітори JAK3 успішно піддавали клінічним дослідженням, спочатку з приводу відторгнення органного трансплантата, але пізніше також із приводу інших імунозапальних показань, таких як ревматоїдний артрит (RA), псоріаз і хвороба Крона (http://clinicaltrials.gov/). TYK2 є потенційною мішенню при імунозапальних захворюваннях, підтверджуваною дослідженнями генетики людини і нокаутних мишей (Levy D. and Loomis C. (2007)). JAK1 є новою мішенню в галузі імунозапальних захворювань. Для передачі прозапального сигналу, що запускається цитокінами, JAK1 утворить гетеродимер з іншими JAK. Таким чином, інгібування JAK1 і/або інших JAK, як очікують, буде мати терапевтичну перевага для ряду запальних станів, а також для інших захворювань, зумовлених JAK-опосередкованою передачею сигналу. Передумови винаходу Хрящова тканина являє собою тканину, позбавлену судин, у якій головний клітинний компонент представлений хондроцитами. Хондроцити в нормальному суглобовому хрящі займають приблизно 5 % об'єму тканини, у той час як позаклітинний матрикс заповнює 95 % тканини, що залишилася. Хондроцити секретують компоненти мартикса, в основному протеоглікани і колагени, що, у свою чергу, забезпечують хондроцитам умови, якіпідходять для їхньої виживаності при механічному навантаженні. У хрящовій тканині колаген типу II разом з білком - колагеном типу IX утворюють тверді фібрилоподібні структури, що забезпечують хрящову тканину великою механічною міцністю. Протеоглікани можуть абсорбувати воду і є відповідальними за еластичні і амортизуючи властивості хрящової тканини. Одним з функціональних значень хрящової тканини в суглобі є забезпечення правильного з'єднання кісток одна з одною. Утрата суглобового хряща, таким чином, спричиняє тертя кісток одна об одну, що приведе до болю і втрати рухливості. Деградація хрящової тканини може мати різні причини. При запальних артритах, таких як, наприклад, ревматоїдний артрит, деградація хрящової тканини зумовлена секрецією збудженими тканинами (збудженою синовіальною оболонкою, наприклад) протеаз (наприклад, колагеназ). Деградація хрящової тканини може також бути результатом ушкодження хрящової тканини, результатом травми або хірургічного втручання, або підвищеного навантаження або зношування. Здатність хрящової тканини до регенерації після подібних ушкоджень обмежена. Хондроцити в ушкодженій хрящовій тканині часто виявляють знижену синтезуючу активність хрящової тканини (анаболічну) і/або підвищену деградуючу активність хрящової тканини (катаболічну). Дегенерація хрящової тканини є відмітною ознакою різних захворювань, серед яких ревматоїдний артрит і остеоартрит є найбільш значимими. Ревматоїдний артрит (RA) являє собою хронічне суглобове дегенеративне захворювання, що характеризується запаленням і деструкцією суглобових структур. Якщо захворювання не контролюється, це приводить до 1 UA 103036 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 істотної втрати працездатності і болю внаслідок утрати функціональних властивостей суглобів і навіть до передчасної смерті. Метою терапії RA, таким чином, є не тільки уповільнення плину захворювання, але і досягнення ремісії, з метою припинення суглобової деструкції. Крім того, тяжкість результату захворювання, висока поширеність RA (в усьому світі уражено ~0,8 % дорослого населення) означає високі соціально-економічні наслідки. (Для огляду по RA заявники посилаються на Smolen і Steiner (2003); Lee і Weinblatt (2001); Choy і Panayi (2001); О'Dеll (2004) і Firestein (2003)). Остеоартрит (позначається також як OA або артрит зношування) являє собою найбільш загальну форму артриту і характеризується втратою суглобового хряща, що часто пов'язано з гіпертрофією кістки і болем. Захворювання в основному уражає руки і суглоби, що несуть вагове навантаження, такі як колінні, тазостегнові суглоби і суглоби хребта. Цей процес стоншує хрящову тканину. Якщо внаслідок стоншення зникла площа поверхні, остеоартрит досягає ступеня I; якщо зникла площа поверхні тангенціальної зони, остеоартрит досягає ступеня II. Існують додаткові ступені дегенерації і деструкції, при яких порушені глибокі і кальциновані шари хрящової тканини, що межують із субхондральною кістою. Для більш докладного огляду по остеоартриту заявники посилаються на Wieland et al., 2005. Клінічні прояви розвитку остеоартритного стану являють собою збільшений розмір суглоба, біль, крепітацію і функціональну непрацездатність суглоба, що призводить до болю і зниженої рухливості суглобів. При подальшому розвитку захворювання з'являється біль у стані спокою. Якщо стан залишається без корекції і/або лікування, суглоб руйнується, що приводить до втрати працездатності. Потім потрібно реконструктивне хірургічне втручання з загальним протезуванням. Терапевтичні способи для корекції ділянок ураженню суглобового хряща, що виникають протягом розвитку остеоартриту, розроблені, але дотепер жоден з них не здатний опосередковувати регенерацію суглобового хряща in situ і in vivo. Остеоартрит важко піддається лікуванню. В даний час немає доступного засоби і лікування спрямоване на полегшення болю і запобігання переходу суглоба з ураженого стану в деформоване. Загальноприйняті види лікування включають застосування нестероїдних протизапальних лікарських засобів (NSAID). Хоча харчові добавки, такі як хондроїтин і глюкозаміну сульфат рекомендовані як безпечні й ефективні варіанти для лікування остеоартриту, недавній клінічний дослідження показало, що обидва варіанти лікування не знижували біль, пов'язаний з остеоартритом. (Clegg et al., 2006). У сукупності, немає доступного лікарського засоби проти остеоартриту, що змінює перебіг захворювання. У тяжких випадках може бути необхідна заміна суглоба. Це особливо актуально для тазостегнових і колінних суглобів. Якщо суглоб сильно болить і не може бути замінений, його можна зафіксувати в заданому положенні. Ця процедура знімає біль, але приводить до необоротної утрати функції суглоба, створюючи утруднення при ходьбі і згинанні. Іншим можливим лікуванням є трансплантація культивованих аутологічних хондроцитів. У даному випадку хрящовий клітинний матеріал беруть у пацієнта, відправляють у лабораторію, де клітинний матеріал нарощують. Матеріал потім імплантують в ушкоджені тканини для покриття тканинних дефектів. Інше лікування включає внутрішньосуглобову інстиляцію Hylan G-F 20 (наприклад, Synvisc®, Hyalgan®, Artz®), засоби, які тимчасово поліпшують реологію синовіальної рідини, що створює майже негайне відчуття волі руху і виражене зменшення болю. Інші описані способи включають застосування сухожильного, надкісткового, фасціального, м'язового або перихондрального трансплантатів; імплантацію фібрину або культивованих хондроцитів; імплантацію штучних матриксів, таких як колаген, вуглецева нитка; введення електромагнітних полів. Усі вони показали мінімальні і недостатні дії, що приводять до утворення тканини низької якості, що не може ні витримати навантаження масою, ні забезпечити відновлення суглобової функції з нормальною рухливістю. Стимулювання анаболічних процесів, блокування катаболічних процесів або комбінація цих двох процесів може приводити до стабілізації хрящової тканини, і можливо, навіть до анулювання ушкодження, і таким чином, запобіганню подальшого прогресування захворювання. Різні ініціюючі фактори можуть викликати анаболічну стимуляцію хондроцитів. Інсуліноподібний фактор росту-I (IGF-I) являє собою переважний анаболічний фактор росту в синовіальній рідині і стимулює синтез як протеогліканів, так і колагену. Також показано, що члени сімейства морфогенетичного білка кістки (BMP), зокрема, BMP2, BMP4, BMP6 і BMP7, і члени сімейства трансформуючий фактора росту-β людини (TGF-β) можуть індукувати анаболічну стимуляцію хондроцитів (Chubinskaya and Kuettner, 2003). Недавно встановлена сполука, індукує анаболічну стимуляцію хондроцитів (US 6500854; EP 1391211). Однак більшість цих сполук 2 UA 103036 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 виявляють тяжкі побічні ефекти, і, таким чином, існує істотна необхідність у сполуках, що стимулюють диференціацію хондроцитів без цих побічних ефектів. Vandeghinste et al. (WO 2005/124342) описали JAK1 як мішень, інгібування якої може мати терапевтичну значимість при лікуванні деяких захворювань, включаючи OA. JAK1 належить до Янус-кіназ (JAK), сімейства цитоплазматичних тирозинкінас, втягнутих у внутрішньоклітинну передачу сигналу, опосередковану цитокіновим рецептором. Сімейство JAK складається з 4 членів: JAK1, JAK2, JAK3 і TYK2. JAK беруть участь у взаємодії з цитокіновими рецепторами, при зв'язуванні цитокінів, з наступною гетеродимеризацією цитокінового рецептора і загальної рецепторної субодиниці (загальний ланцюг гамма-c, gp130). JAK потім активуються за допомогою ауто- і/або трансфосфорилування за допомогою інших JAK, що приводить до фосфорилування рецептора і залучення і фосфорилування членів сімейства сигнальних трансдукторів і активаторів транскрипції (STAT). Фосфорильовані STAT димеризуются і переміщаються в ядро, де вони зв'язуються з енхансерними ділянками генів, чутливих до цитокінів. Нокаут гена JAK1 у мишей показав, що JAK1 приймає важливу і не надмірну участь у період розвитку: миші JAK1-/- вмерли в межах 24 годин після народження, і спостерігають значне порушення розвитку лімфоцитів. Крім того, JAK1 -/- клітини не реагували або менше реагували на цитокіни, що використовують II клас цитокінових рецепторів, цитокінові рецептори, що використовують субодиницю гамма-c для передачі сигналу, і сімейство цитокінових рецепторів, що використовують субодиницю gp130 для передачі сигналу (Rodig et al., 1998). Різні групи включають передачу сигналу JAK-STAT у біологію хондроцитів. Li et al. (2001) показали, що онкостатин М індукує експресію генів MMP і TIMP3 у первинних хондроцитах за допомогою активації шляхів передачі сигналу JAK/STAT і MAPK. Osaki et al. (2003) показали, що опосередковане інтерферон-гамма інгібування колагену II у хондроцитах включає передачу сигналу JAK-STAT. IL1-бета індукує катаболізм хрящової тканини за допомогою зниження експресії компонентів матрикса і за допомогою індукування експресії колагеназ і індуцибельної синтази оксиду азоту (NOS2), що опосередковує продукцію оксиду азоту (NO). Otero et al., (2005) показали, що лептин і IL1-бета синергично індукували продукцію NO або експресію NOS2 мРНК у хондроцитах, і що це зупиняли за допомогою інгібітору JAK. Legendre et al. (2003) показали, що в артикулярних хондроцитах бика IL6/IL6 рецептор індукував негативну регуляцію специфічних для матрикса хрящової тканини генів колагену II, агреканової структури і зв'язувального білка, і що це було опосередковано передачею сигналу JAK/STAT. Таким чином, ці дані спостереження припускають участь кінази JAK у гомеостазі хрящової тканини і терапевтичний потенціал для інгібіторів кінази JAK. Члени сімейства JAK втягнуті в додаткові стани, що включають мієлопроліферативні порушення (O'Sullivan et al., 2007, Mol Immunol. 44(10):2497-506), у яких виявлені мутації в JAK2. Це показує, що інгібітори JAK, зокрема, JAK2 можна також використовувати при лікуванні мієлопроліферативних порушень. Додатково, сімейство JAK, зокрема JAK1, JAK2 і JAK3, пов'язані зі злоякісними пухлинами, зокрема лейкеміями, наприклад, гострим мієлолейкозом (O'Sullivan et al., 2007, Mol Immunol. 44(10):2497-506; Xiang et al., 2008, "Identification of somatic JAK1 mutations in patients with acute myeloid leukemia" Blood First Edition Paper, опублікованої в інтерактивному режимі 26 грудня 2007 року; DOI 10, 1182/blood-2007-05-090308) і гострим лімфобластним лейкозом (Mullighan el al., 2009) або солідними пухлинами, наприклад, лейоміосаркомою матки (Constantinescu et al., 2007, Trends in Biochemical Sciences 33(3): 122131), раком передміхурової залози (Tam et al., 2007, British Journal of Cancer, 97, 378-383). Ці результати показують, що інгібітори JAK, зокрема JAK1 і/або JAK2, можуть також бути корисні при лікуванні злоякісних пухлин (лейкемії і солідних пухлин, наприклад, лейоміосаркома матки, рак передміхурової залози). Крім того, хвороба Кастлемена, множинна мієлома, мезангіально-проліферативний гломерулонефрит, псоріаз і саркома Капоші розвиваються, імовірно, унаслідок підвищеної секреції цитокіну IL-6, біологічні ефекти якого опосередковані внутрішньоклітинною передачею сигналу JAK-STAT (Tetsuji Naka, Norihiro Nishimoto and Tadamitsu Kishimoto, Arthritis Res 2002, 4 (suppl 3):S233-S242). Цей результат показує, що інгібітор JAK може також знайти застосування при лікуванні зазначених захворювань. Установлено зв'язок з аутоімунними захворюваннями для JAK3 і Tyk2. Мутації в JAK3, а також у вищерозташованих компонентах передачі сигналу, рецепторного ланцюга гамма-с і рецептора IL7 зумовлюють, у сукупності, ~70 % випадків тяжкого комбінованого імунодефіциту людини ('OShea et al., 2004). Відзначено, що JAK1 взаємодіє з JAK3 у передачі сигналів з рецепторного ланцюга гамма-с. Поліморфізми Tyk2 виявлені при системному червоному вовчаку (SLE) (O'Sullivan et al., 2007, Mol Immunol. 44(10):2497-506). Таким чином, націлювання на сімейство JAK може надати терапевтичні можливості в ділянці імунозапалення. 3 UA 103036 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 Існуючі способи лікування не є достатніми, і, таким чином, залишається необхідність у визначенні додаткових сполук, які можна використовувати при лікуванні захворювань, що включають деградацію хрящової тканини, кісткової тканини і/або деградацію суглобів, наприклад, остеоартриту; і/або станів, що включають запалення або імунні відповіді, такі як хвороба Крона, ревматоїдний артрит, псоріаз, захворювань, пов'язаних з респіраторною алергією (наприклад, астма, риніт), юнацького ідіопатичного артриту, коліту, запальних захворювань кишечнику, хворобливих станів, зумовлених ендотоксином (наприклад, ускладнення після шунтування або хронічні стани, зумовлені ендотоксином, що сприяють, наприклад, хронічній серцевій недостатності), захворювань, що включають порушення ремоделювання хрящової тканини (наприклад, захворювання, що включають анаболічну стимуляцію хондроцитів), уроджених мальформацій хрящової тканини, захворювань, асоційованих з підвищеною секрецією IL6, проліферативних захворювань і відторгнення при трансплантації (наприклад, відторгнення органного трансплантата). Інгібітори JAK можуть також знайти застосування при лікуванні проліферативних захворювань. Зокрема, інгібітори JAK знайшли застосування при лікуванні злоякісних пухлин, головним чином, лейкемій і солідних пухлин (наприклад, лейоміосаркома матки, рак передміхурової залози). Даний винахід, таким чином, надає сполуки, способи їхнього одержання і фармацевтичні композиції, що включають сполуку за винаходом разом із прийнятним фармацевтичним носієм. Даний винахід також належить до використання сполуки за винаходом в препараті лікарського засоби для лікування дегенеративних захворювань суглобів. Суть винаходу Даний винахід оснований на відкритті того, що інгібітори JAK прийнятні для лікування захворювань, що включають деградацію хрящової тканини, кісткової тканини і/або деградацію суглобів, наприклад, остеоартриту; і/або станів, що включають запалення або імунні відповіді, такі як хвороба Крона, ревматоїдний артрит, псоріаз, захворювань, пов'язаних з респіраторною алергією (наприклад, астма, риніт), юнацький ідіопатичний артрит, коліт, запальних захворювань кишечнику, хворобливих станів, зумовлених ендотоксином (наприклад, ускладнення після шунтування або хронічні стани, зумовлені ендотоксином, що сприяє, наприклад, хронічній серцевій недостатності), захворювань, що включають порушення ремоделювання хрящової тканини (наприклад, захворювання, що включають анаболічну стимуляцію хондроцитів), уроджених мальформацій хрящової тканини, захворювань, асоційованих з підвищеною секрецією IL6, і відторгнення при трансплантації (наприклад, відторгнення органного трансплантата). Інгібітори JAK можуть також знайти застосування в лікуванні проліферативних захворювань. Зокрема, інгібітори JAK знаходять застосування при лікуванні злоякісних пухлин, зокрема, лейкемій і солідних пухлин (наприклад, лейоміосаркоми матки, раку передміхурової залози). Даний винахід також належить до способів одержання цих сполук, фармацевтичних композицій, що містять ці сполуки і способів лікування захворювань, що включають деградацію хрящової тканини, деградацію і/або запалення суглобів за допомогою введення сполуки за винаходом. Таким чином, у першому аспекті винаходу описують сполуки 1,2,4-триазоло[1,5-a]піридину формули (I): (I) 45 50 де Cy1 вибирають з арилу і гетероарилу; 4a 4a 4a 4a L1 вибирають з одинарного зв'язку, -О-, -C(O)-, -C[=N(R )]-, -N(R )-, -CON(R )-, -SО2N(R )-, 4a 4a -S(О)2-, -N(R )CO-, або -N(R )SО2-; 1 кожний з R незалежно вибирають з C1-C6 алкілу, заміщеного C1-C6 алкілу, ацилу, заміщеного ацилу, заміщеного або незаміщеного ациламіно, заміщеного або незаміщеного C 1C6 алкокси, заміщеного або незаміщеного амідо, заміщеного або незаміщеного аміно, заміщеного сульфінілу, заміщеного сульфонілу, заміщеного або незаміщеного аміносульфонілу, сульфонової кислоти, складного ефіру сульфонової кислоти, карбокси, ціано, заміщеного або незаміщеного C3-C7 циклоалкілу, заміщеного або незаміщеного 4-7-членного гетероциклоалкілу, галогену і гідроксилу; 3a кожний з R незалежно вибирають з C1-C6 алкілу, заміщеного C1-C6 алкілу, ацилу, заміщеного ацилу, заміщеного або незаміщеного ациламіно, заміщеного або незаміщеного C 1 4 UA 103036 C2 5 10 15 20 C6 алкокси, заміщеного або незаміщеного амідо, алкоксикарбонілу, заміщеного алкоксикарбонілу, арилалкілокси, заміщеного арилалкілокси, заміщеного або незаміщеного аміно, арилу, заміщеного арилу, арилалкілу, заміщеного сульфанілу, заміщеного сульфінілу, заміщеного сульфонілу, заміщеного або незаміщеного аміносульфонілу, сульфонової кислоти, складного ефіру сульфонової кислоти, азидо, карбокси, ціано, заміщеного або незаміщеного C 3C7 циклоалкілу, заміщеного або незаміщеного 4-7-членного гетероциклоалкілу, галогену, заміщеного або незаміщеного гетероарилу, гідроксилу, нітро і тіолу; 2a R вибирають із заміщеного або незаміщеного C 1-C6 або алкілу заміщеного або незаміщеного C3-C7 циклоалкілу; 3b R незалежно вибирають із заміщеного або незаміщеного арилу, заміщеного або незаміщеного C3-C7 циклоалкілу, заміщеного або незаміщеного 4-7-членного гетероциклоалкілу, 3b заміщеного або незаміщеного 5-10-членного гетероарилу; або R незалежно вибирають із О3c 3c 4a 3c 3c R , CO-R і CОN(R )-R ; і R незалежно вибирають із заміщеного або незаміщеного арилу, заміщеного або незаміщеного C3-C7 циклоалкілу, заміщеного або незаміщеного 4-7-членного гетероциклоалкілу, заміщеного або незаміщеного 5-10-членного гетероарилу; 4a 4b 4c кожний з R , R і R незалежно вибирають з H, C1-C6 алкілу, заміщеного C1-C6 алкілу, C3-C7 циклоалкілу або заміщеного C3-C7 циклоалкілу; m1 являє собою 0, 1 або 2; m2 являє собою 0, 1, 2 або 3; і n1 являє собою 0, 1, 2, 3 або 4; за умови 4a 4a 4a 3b де L1 являє собою -О-, -N(R )-, -CОN(R )- або -SО2N(R )- і R є відмінним від циклоалкілу, арилу або 5-10-членного гетероарилу, при цьому n1 являє собою 1, 2, 3 або 4; або їх фармацевтично прийнятні солі або сольвати або сольвати фармацевтично прийнятних солей. У більш конкретному варіанті здійснення сполука представлена формулою VIa: (VIa) 25 30 35 40 45 або її фармацевтично прийнятною сіллю або сольватом або сольватом фармацевтично прийнятної солі. У додатковому аспекті даний винахід належить до фармацевтичних композицій, що містять сполуку за винаходом і фармацевтичний носій, ексципієнт або розріджувач. У цьому аспекті винаходу фармацевтична композиція може містити одну або декілька сполук, описуваних у даному документі. Крім того, сполуки за даним винаходом прийнятні у фармацевтичних композиціях і в способах лікування, які описуються у даному документі, усі є фармацевтично прийнятними, як отримані і використані. У додатковому аспекті винаходу даний винахід належить до способу лікування ссавця, підданого або ураженого станом з числа перерахованих у даному документі станів, і конкретно, такий стан може бути пов'язаний з порушеною активністю JAK, наприклад, захворювання, що включають деградацію хрящової тканини, кісткової тканини і/або деградацію суглоба, наприклад, остеоартрит; і/або стани, що включають запалення або імунні відповіді, такі як хвороба Крона, ревматоїдний артрит, псоріаз, захворювання, пов'язані з респіраторною алергією (наприклад, астма, риніт), юнацьким ідіопатичним артритом, колітом, запальними захворюваннями кишечнику, хворобливими станами, зумовленими ендотоксином (наприклад, ускладнення після шунтування або хронічні стани, зумовлені ендотоксином, що сприяє, наприклад, хронічній серцевій недостатності), захворюваннями, що включають порушення ремоделювання хрящової тканини (наприклад, захворювання, що включають анаболічну стимуляцію хондроцитів), уродженими мальформаціями хрящової тканини, захворюваннями, асоційованими з підвищеною секрецією IL6, і відторгненням при трансплантації (наприклад, відторгнення органного трансплантата). Інгібітори JAK можуть також знайти застосування при лікуванні проліферативних захворювань. Зокрема, інгібітори JAK знайшли застосування при лікуванні злоякісних пухлин, головним чином, лейкемій і солідних пухлин (наприклад, 5 UA 103036 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 лейоміосаркоми матки, раку передміхурової залози). У конкретному варіанті здійснення даний винахід належить до способу лікування станів, вибраних із запалення, такого як ревматоїдний артрит, юнацький ідіопатичний артрит, псоріаз, захворювань, пов'язаних з респіраторною алергією (наприклад, астма, риніт), запальних захворювань кишечнику (наприклад, хвороба Крона, коліт), хворобливих станів, зумовлених ендотоксином (наприклад, ускладнення після шунтування або хронічні стани, зумовлені ендотоксином, що сприяє, наприклад, хронічній серцевій недостатності) і відторгнення органного трансплантата; і деградації або дегенерації хрящової тканини, кісткової тканини і/або суглобів, такий як остеоартрит, де спосіб включає введення ефективної кількості однієї або декількох фармацевтичних композицій або сполук, описаних у даному документі. У додатковому аспекті даний винахід належить до способу лікування ссавців, підданих або уражених проліферативними порушеннями, зокрема злоякісною пухлиною (наприклад, солідними пухлинами), лейкемій, множинною мієломою або псоріазом, де спосіб включає введення ефективної кількості однієї або декількох фармацевтичних композицій або сполук, описаних у даному документі. У додатковому аспекті даний винахід належить до сполуки за винаходом для застосування в лікуванні або запобігання стану, вибраного з тих, котрі перераховані в даному документі, конкретно, таких станів, що можуть бути асоційовані з порушеною активністю JAK, таких як захворювання, що включають деградацію хрящової тканини, деградацію кісткової тканини і/або суглобову деградацію, наприклад, остеоартрит; і/або станів, що включають запалення або імунні відповіді, такі як хвороба Крона, ревматоїдний артрит, псоріаз, респіраторна алергія (наприклад, астма, риніт), юнацький ідіопатичний артрит, коліт, запальні захворювання кишечнику, хворобливих станів, зумовлених ендотоксином (наприклад, ускладнення після шунтування або хронічні стани, зумовлені ендотоксином, що сприяє, наприклад, хронічній серцевій недостатності), захворювань, що включають порушення ремоделювання хрящової тканини (наприклад, захворювання, що включають анаболічну стимуляцію хондроцитів), уроджені мальформації хрящової тканини, захворювань, асоційованих з підвищеною секрецією IL6, і відторгнення при трансплантації (наприклад, відторгнення органного трансплантата). Інгібітори JAK можуть також знайти застосування при лікуванні проліферативних захворювань. Зокрема, інгібітори JAK знайшли застосування при лікуванні злоякісних пухлин, головним чином, лейкемій і солідних пухлин (наприклад, лейоміосаркоми матки, раку передміхурової залози). У конкретному варіанті здійснення стан вибирають із запалення, такого як ревматоїдний артрит, юнацький ідіопатичний артрит, псоріаз, захворювань, пов'язаних з респіраторною алергією (наприклад, астма, риніт), запальних захворювань кишечнику (наприклад, хвороби Крона, коліту), хворобливих станів, зумовлених ендотоксином (наприклад, ускладнення після шунтування або хронічні стани, зумовлені ендотоксином, що сприяє, наприклад, хронічній серцевій недостатності), і відторгнення органного трансплантата; і деградації або дегенерації хрящової тканини, кісткової тканини і/або суглобів, такої як остеоартрит. У додатковому аспекті даний винахід належить до сполуки за винаходом для застосування в лікуванні або запобігання проліферативних порушень, зокрема злоякісної пухлини (наприклад, солідних пухлин), лейкемій, множинної мієломи або псоріазу. У ще одному аспекті способу лікування даний винахід належить до способу лікування ссавця, підданого стану або ураженого станом, що, як описано в даному документі, причинно пов'язаним з порушеною активністю JAK і включає введення ефективної кількості лікуючої стан або попереджуючої стан однієї або декількох фармацевтичних композицій або сполук, описаних у даному документі. У додатковому аспекті даний винахід належить до сполуки за винаходом для застосування в лікуванні або запобіганні стану, що причинно пов'язаний з порушеною активністю JAK. У додаткових аспектах даний винахід належить до способів синтезу сполук за винаходом, з типовими протоколами і шляхами синтезу, описаними нижче в даному документі. Таким чином, основною задачею по даному винаході є створення нової серії сполук, що можуть змінювати активність JAK і в такий спосіб запобігати або лікувати будь-які захворювання, що можуть бути причинно пов'язані з JAK. Додатковою задачею по даному винаході є створення серії сполук, що можуть лікувати або полегшувати перебіг захворювань або симптомів захворювань, таких як деградація хрящової і/або кісткової тканини і пов'язане запалення, і захворювання суглобів, що можуть бути причинно пов'язані з активністю JAK. Ще однією задачею по даному винаході є створення фармацевтичних композицій, який можна використовувати в лікуванні або запобіганні різним хворобливим станам, що включають 6 UA 103036 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 захворювання, пов'язані з активністю JAK, такі як захворювання, що включають деградацію хрящової тканини, кісткової тканини і/або деградацію суглобів, наприклад, остеоартрит; і/або станів, що включають запалення або імунні відповіді, таких як хвороба Крона, ревматоїдний артрит, псоріаз, захворювання, пов'язані з респіраторною алергією (наприклад, астма, риніт), юнацький ідіопатичний артрит, коліт, запальні захворювання кишечнику, хворобливі стани, зумовлені ендотоксином (наприклад, ускладнення після шунтування або хронічні стани, зумовлені ендотоксином, що сприяє, наприклад, хронічній серцевій недостатності), захворювання, що включають порушення ремоделювання хрящової тканини (наприклад, захворювання, що включають анаболічну стимуляцію хондроцитів), уроджені мальформації хрящової тканини, захворювання, асоційовані з підвищеною секрецією IL6, і відторгнення при трансплантації (наприклад, відторгнення органного трансплантата). Інгібітори JAK можуть також знайти застосування при лікуванні проліферативних захворювань. Зокрема, інгібітори JAK знайшли застосування при лікуванні злоякісних пухлин, головним чином, лейкемій і солідних пухлин (наприклад, лейоміосаркоми матки, раку передміхурової залози). У конкретному варіанті здійснення стан вибирають із запалення, такого як хвороба Крона, ревматоїдного артриту, псоріазу, захворювань, пов'язаних з респіраторною алергією (наприклад, астма, риніт), юнацького ідіопатичного артриту, коліту, запальних захворювань кишечнику, хворобливих станів, зумовлених ендотоксином (наприклад, ускладнення після шунтування або хронічні стани, зумовлені ендотоксином, що сприяє, наприклад, хронічній серцевій недостатності), і відторгнення органного трансплантата; і деградації або дегенерації хрящової тканини, кісткової тканини і/або суглобів, такий як остеоартрит, або злоякісних пухлин (наприклад, солідні пухлини або лейкемії). Інші задачі і переваги будуть очевидні фахівцям у даній галузі з розгляду наступного докладного опису. Докладний опис винаходу Визначення Наступні терміни призначені для визначення значень, викладених нижче, і є корисними для розуміння опису і передбачуваного обсягу по даному винаході. При описі винаходу, що може включати сполуки, фармацевтичні композиції, що містять такі сполуки і способи застосування таких сполук і композицій, наступні терміни, якщо присутні, мають наступні значення, якщо не зазначено інакше. Варто також розуміти, що кожна з груп, описана в даному документі, визначена нижче, може бути заміщена поруч замісників, і передбачається, що відповідні визначення включають такі заміщені групи у свій обсяг, як викладено нижче. Якщо не зазначено інакше, термін "заміщений" повинний бути визначений так, як викладено нижче. Додатково, варто розуміти, що терміни "групи" і "радикали" при використанні в даному документі можна розглядати як взаємозамінні. Форму однини можна використовувати в даному документі відносно одного або більше одного (тобто, щонайменше одного) граматичного об'єкта. Як приклад, "аналог" означає один аналог або більше одного аналога. 20 20 "Ацил" або "Алканоїл", як визначено в даному описі, належить до радикала -C(О)R , де R являє собою водень, C1-C8 алкіл, C3-C10 циклоалкіл, C3-C10 циклоалкілметил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, арил, арилалкіл, 5-10-членний гетероарил або гетероарилалкіл. Типові приклади включають як необмежувальні приклади форміл, ацетил, циклогексилкарбоніл, циклогексилметилкарбоніл, набензоїл і бензилкарбоніл. Ілюстративні "ацильні" групи являють собою -C(О)H, -C(О)-C1-C8 алкіл, -C(O)-(CH2)t(C6-C10 арил), -C(О)-(CH2)t(5-10-членний гетероарил), -C(O)-(CH2)t(C3-C10 циклоалкіл) і -C(О)-(CH2)t(4-10-членний гетероциклоалкіл), де t являє собою ціле число від 0 до 4. 21 21 "Заміщений ацил" або "Заміщений алканоїл" належить до радикала -C(О)R , де R являє собою незалежно - C1-C8 алкіл, заміщений галоген або гідрокси; або - C3-C10 циклоалкіл, 4-10-членний гетероциклоалкіл, C6-C10 арил, арилалкіл, 5-10-членний гетероарил або гетероарилалкіл, кожний з яких заміщують незаміщеним C 1-C4 алкілом, галогеном, незаміщеним C1-C4 алкокси, незаміщеним C1-C4 галогеналкілом, незаміщеним C1-C4 гідроксіалкілом або незаміщеним C1-C4 галогеналкокси або гідрокси. 22 23 22 "Ациламіно" належить до радикала -NR C(O)R , де R являє собою водень, C1-C8 алкіл, C3-C10 циклоалкіл, 4-10-членний гетероциклоалкіл, C6-C10 арил, арилалкіл, 5-10-членний 23 гетероарил або гетероарилалкіл і R являє собою водень, C1-C8 алкіл, C3-C10 циклоалкіл, 4-10членний гетероциклоалкіл, C6-C10 арил, арилалкіл, 5-10-членний гетероарил або гетероарилалкіл, як визначено в даному документі. Ілюстративний "ациламіно" включає, як необмежувальні приклади, форміламіно, ацетиламіно, циклогексилкарбоніламіно, 7 UA 103036 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 циклогексилметилкарбоніламіно, бензоїламіно і бензилкарбоніламіно. Ілюстративні групи 21’ 21’ 21’ "ациламіно" являють собою -NR C(O)-C1-C8 алкіл, -NR C(О)-(CH2)t(C6-C10 арил), -NR C(О)21’ 21’ (CH2)t(5-10-членний гетероарил), -NR C(О)-(CH2)t(C3-C10циклоалкіл) і -NR C(О)-(CH2)t(4-1021" членний гетероциклоалкіл), де t являє собою ціле число від 0 до 4, кожен R представляє незалежно H або C1-C8 алкіл. 24 25 "Заміщений ациламіно" належить до радикала -NR C(О)R , де 24 R являє собою незалежно - H, C1-C8 алкіл, заміщений галоген або гідрокси; або - C3-C10 циклоалкіл, 4-10-членний гетероциклоалкіл, C6-C10 арил, арилалкіл, 5-10-членний гетероарил або гетероарилалкіл, кожний з яких заміщують незаміщеним C 1-C4 алкілом, галогеном, незаміщеним C1-C4 алкокси, незаміщеним C1-C4 галогеналкілом, незаміщеним C1-C4 гідроксіалкілом або незаміщеним C1-C4 галогеналкокси або гідрокси; і 25 R являє собою незалежно - H, C1-C8 алкіл, заміщений галоген або гідрокси; або - C3-C10 циклоалкіл, 4-10-членний гетероциклоалкіл, C6-C10 арил, арилалкіл, 5-10-членний гетероарил або гетероарилалкіл, кожний з яких заміщують незаміщеним C 1-C4 алкілом, галогеном, незаміщеним C1-C4 алкокси, незаміщеним C1-C4 галогеналкілом, незаміщеним C1-C4 гідроксіалкілом або незаміщеним C1-C4 галогеналкокси або гідроксилом; 24 25 надають щонайменше один з R і R є відмінним від H. 26 26 "Алкокси" належить групі -OR де R являє собою C1-C8 алкіл. Конкретні алкоксигрупи являють собою метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси, трет-бутокси, втор-бутокси, н-пентокси, н-гексокси і 1,2-диметилбутокси. Конкретні алкоксигрупи являють собою нижчий алкокси, тобто, містять від 1 до 6 атомів вуглецю. Додатково, конкретні алкоксигрупи містять від 1 до 4 атомів вуглецю. "Заміщений алкокси" належить до алкоксигрупи, заміщеної одним або декількома з тих груп, що перераховані у визначенні "заміщений" у даному документі, і конкретно належить до алкоксигрупи, що містить 1 або більше замісників, наприклад від 1 до 5 замісників і зокрема, від 1 до 3 замісників, зокрема, 1 замісник, вибраний із групи, що складає з аміно, заміщеного аміно, C6-C10 арилу, -O-арилу, карбоксилу, ціано, C3-C10 циклоалкілу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, галогену, 5-10-членного гетероарилу, гідроксилу, нітро, тіоалкокси, тіо-О-арилу, тіолу, алкілS(O)-, арил-S(O)-, алкіл-S(О)2- і арил-S(О)2-. Ілюстративні "заміщений алкоксигрупи" являють собою -О-(CH2)t(C6-C10 арил), -О-(CH2)t(5-10-членний гетероарил), -О-(CH2)t(C3-C10 циклоалкіл), і -О-(CH2)t(4-10-членний гетероциклоалкіл), де t являє собою ціле число від 0 до 4 і будь-які присутні арильні, гетероарильні, циклоалкільні або гетероциклоалкільні групи, можуть бути самі заміщені незаміщеним C1-C4 алкілом, галогеном, незаміщеним C1-C4 алкокси, незаміщеним C1C4 галогеналкілом, незаміщеним C1-C4 гідроксіалкілом або незаміщеним C1-C4 галогеналкокси або гідрокси. Конкретні ілюстративні "заміщені алкокси" групи являють собою OCF 3, OCH2CF3, OCH2Ph, OCH2-циклопропіл, OCH2CH2OH, OCH2CH2NMe2. 27 27 "Алкоксикарбоніл" належить до радикала -C(О)-ОR , де R являє собою C1-C8 алкіл, C3-C10 циклоалкіл, C3-C10 циклоалкілалкіл, 4-10-членний гетероциклоалкілалкіл, аралкіл, або 5-10членний гетероарилалкіл, як визначено в даному документі. Ілюстративні "алкоксикарбонільні" групи являють собою C(О)О-C1-C8 алкіл, -C(О)О-(CH2)t(C6-C10 арил), -C(О)О-(CH2)t(5-10-членний гетероарил), -C(O)O-(CH2)t(C3-C10 циклоалкіл) і -C(О)О-(CH2)t(4-10-членний гетероциклоалкіл), де t являє собою ціле число від 1 до 4. 28 28 "Заміщений алкоксикарбоніл" належить до радикала -C(О)-ОR , де R являє собою - C1-C8 алкіл, C3-C10 циклоалкіл, C3-C10 циклоалкілалкіл або 4-10-членний гетероциклоалкілалкіл, кожний з яких заміщують галогеном, заміщеним або незаміщеним аміно, або гідрокси; або - C6-C10 аралкіл або 5-10-членний гетероарилалкіл, кожний з яких заміщують незаміщеним C1-C4 алкілом, галогеном, незаміщеним C1-C4 алкокси, незаміщеним C1-C4 галогеналкілом, незаміщеним C1-C4 гідроксіалкілом або незаміщеним C1-C4 галогеналкокси або гідроксилом. "Алкіл" означає прямий або розгалужений аліфатичний вуглеводень, що містить від 1 до 20 атомів вуглецю. Конкретний алкіл містить від 1 до 12 атомів вуглецю. Більш конкретно, являє собою нижчий алкіл, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю. Додаткові конкретні групи містять від 1 до 4 атомів вуглецю. Ілюстративні групи, що утворюють прямий ланцюжок включають метил, етил, н-пропіл і н-бутил. Розгалужений означає, що одна або декілька нижчих алкільних груп, таких як метил, етил, пропіл або бутил, приєднана до лінійного алкільного ланцюга, ілюстративні групи з розгалуженим ланцюгом включають ізопропіл, ізобутил, трет-бутил і ізоаміл. 8 UA 103036 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 "Заміщений алкіл" належить до алкільної групи, як визначено вище, заміщеної однією або декількома з тих груп, що у даному документі перераховані у визначенні "заміщений", і, зокрема, належить до алкільної групи, що має 1 або більше замісників, наприклад, від 1 до 5 замісників, і зокрема, від 1 до 3 замісників, зокрема 1 замісник, вибраний із групи, що складається з ацилу, 20 ациламіно, ацилокси (-О-ацилу або -ОC(О)R ), алкокси, алкоксикарбонілу, 27 алкоксикарбоніламіно (-NR''-алкоксикарбонілу або -NH-C(O)-OR ), аміно, заміщеного аміно, амінокарбонілу (карбамоїлу або амідо або -C(О)-NR’’2), амінокарбоніламіно (-NR''-C(О)-NR’’2), амінокарбонілокси (-O-C(O)-NR’’2), аміносульфонілу, сульфоніламіно, арилу, -O-арилу, азидо, карбоксилу, ціано, циклоалкілу, галогену, гідрокси, гетероарилу, нітро, тіолу, -S-алкілу, -S-арилу, -S(О)-алкілу, -S(О)-арилу, -S(О)2-алкілу і -S(О)2-арилу. У конкретному варіанті здійснення "заміщений алкіл" належить до C1-C8 алкільної групи, заміщеної галогеном, ціано, нітро, трифторметилом, трифторметокси, азідо, -NR’’’SО2R’’, -SО2NR''R’’’, -C(О)R’’, -C(О)ОR’’, ОC(О)R’’, -NR’’’C(О)R’’, -C(О)NR''R’’’, -NR''R’’’ або -(СR'''R’’’’)mOR’’’; де кожну R’’ незалежно вибирають з H, C1-C8 алкілу, -(CH2)t(C6-C10 арил), -(CH2)t(5-10-членний гетероарил), -(CH2)t(C3C10 циклоалкіл) і -(CH2)t(4-10-членний гетероциклоалкіл), де t являє собою ціле число від 0 до 4 і будь-який представлений арил, гетероарил, циклоалкіл або гетероциклоалкільні групи, можуть бути самі заміщені незаміщеним C1-C4 алкілом, галгеном, незаміщеним C1-C4 алкокси, незаміщеним C1-C4 галогеналкілом, незаміщеним C1-C4 гідроксіалкілом або незаміщеним C1-C4 галогеналкокси або гідрокси. Кожний з R’’’ і R’’’’ незалежно являє собою H або C 1-C8 алкіл. "Аміно" належить до радикала -NH2. "Заміщений аміно" належить до аміногрупи, заміщеної однією або декількома тими групами, що перераховані в даному документі у визначенні "заміщений" і зокрема належить до групи 33 33 N(R )2, де кожну з R незалежно вибирають з - водню, C1-C8 алкілу, C6-C10 арилу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу або C3-C10 циклоалкілу; або - C1-C8 алкілу, заміщеного або галогену гідрокси; або - -(CH2)t(C6-C10 арилу), -(CH2)t(5-10-членного гетероарилу), -(CH2)t(C3-C10 циклоалкілу) або (CH2)t(4-10-членного гетероциклоалкілу), де t являє собою ціле число від 0 до 8, кожний з яких заміщують незаміщеним C1-C4 алкілом, галогеном, незаміщеним C1-C4 алкокси, незаміщеним C1-C4 галогеналкілом, незаміщеним C 1-C4 гідроксіалкілом або незаміщеним C1-C4 галогеналкокси або гідрокси; або 33 - обидві групи R з'єднують з утворенням алкіленової групи, 33 33 де обидві групи R являють собою водень, -N(R )2 являє собою аміногрупу. Ілюстративні 33’ 33’ 33’ "заміщені аміно" групи являють собою -NR -C1-C8 алкіл, -NR -(CH2)t(C6-C10 арил), -NR 33’ 33’ (CH2)t(5-10-членний гетероарил), -NR -(CH2)t(C3-C10 циклоалкіл) і -NR -(CH2)t(4-10-членний 33" гетероциклоалкіл), де t являє собою ціле число від 0 до 4, де R незалежно являє собою H або C1-C8 алкіл; і будь-які представлені алкільні групи, можуть бути самі заміщені галогеном, заміщеним або незаміщеним аміно або гідрокси; і будь-яким арилом, гетероарилом, циклоалкілом або представлені гетероциклоалкільні групи можуть бути самі заміщені незаміщеним C1-C4 алкілом, галогеном, незаміщеним C1-C4 алкокси, незаміщеним C1-C4 галогеналкілом, незаміщеним C1-C4 гідроксіалкілом або незаміщеним C1-C4 галогеналкокси або гідрокси. "Аміносульфоніл" або "сульфонамід" належить до радикала -S(О2)NH2. "Заміщений аміносульфоніл" або "заміщений сульфонамід" належить до радикала, такого як 48 48 -S(О2)N(R )2, де кожен R незалежно вибирають з - H, C1-C8 алкілу, C3-C10 циклоалкілу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, C6-C10 арилу, аралкілу, 5-10-членного гетероарилу і гетероаралкілу; або - C1-C8 алкілу, заміщеного або галогену гідрокси; або - C3-C10 циклоалкілу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, C6-C10 арилу, аралкілу, 5-10членного гетероарилу або гетероаралкілу, заміщеного незаміщеним C 1-C4 алкілом, галогеном, незаміщеним C1-C4 алкокси, незаміщеним C1-C4 галогеналкілом, незаміщеним C1-C4 гідроксіалкілом або незаміщеним C1-C4 галогеналкокси або гідрокси; 48 за умови, що щонайменше один R є відмінним від H. Ілюстративні групи "заміщеного аміносульфонілу" або "заміщеного сульфонаміду" являють 48’ 48’ 48’ собою -S(О2)N(R )-C1-C8 алкіл, -S(O2)N(R )-(CH2)t(C6-C10 арил), -S(О2)N(R )-(CH2)t(5-1048’ 48’ членний гетероарил), -S(O2)N(R )-(CH2)t(C3-C10 циклоалкіл) і -S(О2)N(R )-(CH2)t(4-10-членний 48" гетероциклоалкіл), де t являє собою ціле число від 0 до 4; де R незалежно являє собою H або C1-C8 алкіл; і будь-які представлені групи арилу, гетероарилу, циклоалкілу або гетероциклоалкільні групи, можуть бути самі заміщені незаміщеним C 1-C4 алкілом, галогеном, 9 UA 103036 C2 5 10 15 20 25 30 незаміщеним C1-C4 алкокси, незаміщеним C1-C4 галогеналкілом, незаміщеним C1-C4 гідроксіалкілом або незаміщеним C1-C4 галогеналкокси або гідрокси. "Аралкіл" або "арилалкіл" належить до алкільної групи, як визначено вище, заміщеної однією або декількома арильними групами, як визначено вище. Конкретні аралкільні або арилалкільні групи являють собою алкільні групи, заміщені однією арильною групою. "Заміщений аралкіл" або "заміщений арилалкіл" належить до алкільної групи, як визначено вище, заміщеної однією або декількома арильними групами; і щонайменше одна з будь-яких представлених арильних груп, може бути сама заміщена незаміщеним C1-C4 алкілом, галогеном, ціано, незаміщеним C1-C4 алкокси, незаміщеним C1-C4 галогеналкілом, незаміщеним C1-C4 гідроксіалкілом або незаміщеним C1-C4 галогеналкокси або гідрокси. "Арил" належить до моновалентної ароматичної вуглеводневої групи, отриманої за допомогою видалення одного атома водню від одного атома вуглецю батьківської ароматичної системи кілець. Зокрема, арил належить до ароматичної кільцевої структури, моноциклічної або поліциклічної, котра включає від 5 до 12 атомів у кільці, здебільшого від 6 до 10. Якщо арильна група являє собою моноциклічну кільцеву систему, вона, переважно, містить 6 атомів вуглецю. Типові арильні групи включають, але не обмежуються ними, групи, отримані з ацеантрилену, аценафтилену, ацефенантрилену, антрацену, азулену, бензолу, хризену, коронену, флуорантену, флуорену, гексацену, гексафену, гексалену, ас-індацену, с-індацену, індану, індену, нафталіну, октацену, октафену, окталену, овалену, пента-2,4-дієну, пентацену, пенталену, пентафену, перилену, феналену, фенантрену, піцену, плеядену, пірену, пірантрену, рубіцену, трифенілену і тринафталіну. Конкретні арильні групи включають феніл, нафтил, інденіл і тетрагідронафтил. "Заміщений арил" належить до арильної групи, заміщеної однією або декількома з тих груп, що у даному документі перераховані у визначенні "заміщений", і, зокрема, належить до арильної групи, яку можна заміщувати, необов'язково, 1 або більше замісників, наприклад, від 1 до 5 замісників, зокрема, від 1 до 3 замісників, зокрема 1 замісником. Зокрема, "заміщений арил" належить до арильної групи, заміщеної однією або декількома групами, вибраними з галогену, C1-C8 алкілу, C1-C8 галогеналкілу, C1-C8 галогеналкокси, ціано, гідрокси, C1-C8 алкокси й аміно. Приклади відповідних заміщених арилів включають наступні 49 35 40 45 50 50 49 50 У цих формулах один з R і R може являти собою водень і щонайменше один з R і R кожен незалежно вибирають з C 1-C8 алкілу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, алканоїлу, C1-C8 51 52 51 52 алкокси, гетеро-O-арилу, алкіламіно, ариламіно, гетероариламіно, NR COR , NR SOR 51 52 51 52 51 52 51 52 51 52 NR SО2R , COOалкілу, COOарилу, CONR R , CONR OR , NR R , SО2NR R , S-алкілу, 49 50 SOалкілу, SО2алкіли, Sарилу, SOарилу, SО2арилу; або R і R можна з'єднувати з утворенням циклічної сполуки з від 5 до 8 атомів, що утворюють кільце (насиченого або ненасиченого), що 51 52 необов'язково містить один або декілька гетероатомів, вибраних із групи N, O або S. R і R незалежно являють собою водень, C 1-C8 алкіл, C1-C4 галогеналкіл, C3-C10 циклоалкіл, 4-10членний гетероциклоалкіл, C6-C10 арил, заміщений арил, 5-10-членний гетероарил. "Арилалкілокси" належить до радикала -O-алкіларил, де алкіларил являє собою те, що визначено в даному документі. "Заміщений арилалкілокси" належить до радикала -O-алкіларил, де алкіларил представляє собою те, що визначено в даному документі; і будь-які представлені арильні групи, можуть бути самі заміщені незаміщеним C1-C4 алкілом, галогеном, ціано, незаміщеним C1-C4 алкокси, незаміщеним C1-С4 галогеналкілом, незаміщеним C1-C4 гідроксіалкілом або незаміщеним C1-C4 галогеналкокси або гідрокси. "Азидо" належить до радикала -N3. "Карбамоїл або амідо" належить до радикала -C(О)NH2. 53 "Заміщений карбамоїл або заміщений амідо" належить до радикала -C(О)N(R )2, де кожен 53 R являє собою незалежно - H, C1-C8 алкіл, C3-C10 циклоалкіл, 4-10-членний гетероциклоалкіл, C6-C10 арил, аралкіл, 510-членний гетероарил, і гетероаралкіл; або - C1-C8 алкіл, заміщений галоген або гідрокси; або 10 UA 103036 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 - C3-C10 циклоалкіл, 4-10-членний гетероциклоалкіл, C6-C10 арил, аралкіл, 5-10-членний гетероарил, або гетероаралкіл, кожний з яких заміщують незаміщеним C 1-C4 алкілом, галогеном, незаміщеним C1-C4 алкокси, незаміщеним C1-C4 галогеналкілом, незаміщеним C1-C4 гідроксіалкілом або незаміщеним C1-C4 галогеналкокси або гідрокси; 53 за умови, що щонайменше один R є відмінним від H. 53’ Ілюстративні групи "заміщені амідо/карбамоїл" являють собою -C(O)NR -C1-C8 алкіл, 53’ 53’ 53’ C(O)NR -(CH2)t(C6-C10 арил), -C(О)N -(CH2)t(5-10-членний гетероарил), -C(O)NR -(CH2)t(C3-C10 53’ циклоалкіл) і -C(О)NR -(CH2)t(4-10-членний гетероциклоалкіл), де t являє собою ціле число від 53" 0 до 4, де R незалежно являє собою H або C1-C8 алкіл і будь-які представлені групи арилу, гетероарилу, циклоалкілу або гетероциклоалкільні групи, можуть бути самі заміщені незаміщеним C1-C4 алкілом, галогеном, незаміщеним C1-C4 алкокси, незаміщеним C1-C4 галогеналкілом, незаміщеним C1-C4 гідроксіалкілом або незаміщеним C1-C4 галогеналкокси або гідрокси. "Карбокси" належить до радикала -C(О)ОH. "Циклоалкіл" належить до циклічних неароматичних алкільних груп, що мають від 3 до 10 атомів вуглецю. Такі циклоалкільні групи включають, як приклад, окремі кільцеві структури, такі як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил і циклооктил. "Заміщений циклоалкіл" належить до циклоалкільної групи, як визначено вище, заміщеної однією або декількома тими групами, що перераховані у визначенні "заміщений" у даному документі, і, зокрема, належить до циклоалкільної групи, що має 1 або більше замісників, наприклад від 1 до 5 замісників, і зокрема, від 1 до 3 замісників, зокрема, 1 замісник. "Ціано" належить до радикала -CN. "Галоген" належить до фтору (F), хлору (Cl), брому (Br) і йоду (I). Конкретні галогенгрупи являють собою або фтор, або хлор. "Гетеро" при використанні для опису сполуки або групи, що присутні у сполуці, означає, що один або декілька атомів вуглецю в сполуці або групі заміщені гетероатомами азоту, кисню або сірки. Гетеро можна застосовувати для будь-яких гідрокарбільних груп, описаних вище, таких як алкіл, наприклад, гетероалкіл, циклоалкіл, наприклад, гетероциклоалкіл, арил, наприклад, гетероарил, циклоалкеніл, наприклад циклогетероалкеніл, і т. п., що мають від 1 до 5, і зокрема, від 1 до 3 гетероатомів. "Гетероарил" означає ароматичну кільцеву структуру, моноциклічну або поліциклічну, котра включає один або декілька гетероатомів і від 5 до 12 елементів, що утворюють кільце, здебільшого від 5 до 10 елементів, що утворюють кільце. Гетероарильная група може, наприклад, являти собою п'ятичленну або шестичленну моноциклічну або біциклічну кільцеву структуру, утворену з конденсованих п'яти- і шестичленних кілець або двох конденсованих шестичленних кілець, або як приклад, двох конденсованих п'ятичленних кілець. Кожне кільце може містити аж до чотирьох гетероатомів, вибраних, як правило, з азоту, сірки і кисню. Як правило, гетероарильне кільце буде містити аж до 4 гетероатомів, здебільшого аж до 3 гетероатомів, здебільшого аж до 2, наприклад, один гетероатом. В одному з варіантів здійснення гетероарильне кільце містить у кільці щонайменше один атом азоту. Атоми азоту в гетероарильних кільцях можуть виявляти властивості основи, як у випадку імідазолу або піридину, або, по суті, бути неосновними, як у випадку індолу або пірольного азоту. В основному, число атомів азоту з властивостями основи, представленими в гетероарильній групі, включаючи будь-які замісники аміногрупи кільця, будуть являти собою менше ніж п'ять. Приклади п'ятичленних моноциклічних гетероарильних груп включають, але не обмежуються ними, пірол, фуран, тіофен, імідазол, фуразан, оксазол, оксадіазол, оксатриазол, ізоксазол, тіазол, ізотіазол, піразол, триазол і тетразольні групи. Приклади шестичленних моноциклічних гетероарильних груп включають, але не обмежуються ними, піридин, піразин, піридазин, піримідин і триазин. Конкретні приклади біциклічних гетероарильних груп, що містять п'ятичленне кільце, конденсоване з іншим п'ятичленним кільцем, включають, але не обмежуються ними, імідазотіазол і імідазоімідазол. Конкретні приклади біциклічних гетероарильних груп, що містять шестичленное кільце, конденсоване з п'ятичленним кільцем включають, але не обмежуються ними, бензфуран, бензтіофен, бензімідазол, бензоксазол, ізобензоксазол, бензізоксазол, бензтіазол, бензізотіазол, ізобензофуран, індол, ізоіндол, ізоіндолон, індолізин, індолін, ізоіндолін, пурин (наприклад, аденін, гуанін), індазол, піразолопіримідин, триазолопіримідин, бензодіоксол і піразолопіридинові групи. Конкретні приклади біциклічних гетероарильних груп, що містять два конденсованих шестичленних кільця включають, але не обмежуються ними, хінолін, ізохінолін, хроман, тіохроман, хромен, ізохромен, хроман, ізохроман, бензодіоксан, хінолізин, бензоксазин, бензодіазин, піридопіридин, хіноксалін, хіназолін, цинолін, фталазін, нафтиридинові і птеридинові групи. Конкретні 11 UA 103036 C2 гетероарильні групи являють собою ті, котрі отримані з тіофену, піролу, бензотіофену, бензофурану, індолу, піридину, хіноліну, імідазолу, оксазолу і піразину. Приклади типового арилу, що має гетероатоми, які містять заміну, включають наступне: 5 10 15 20 25 54 54 54 де кожен W вибирають з C(R )2, NR , O і S; і кожен Y вибирають з карбонілу, NR , O і S; і R незалежно являє собою водень, C1-C8 алкіл, C3-C10 циклоалкіл, 4-10-членний гетероциклоалкіл, C6-C10 арил і 5-10-членний гетероарил. Приклади типових гетероарилів включають наступні: 54 , 55 55 де кожен Y вибирають з карбонілу, N, NR , O і S; і R незалежно являє собою водень, C1-C8 алкіл, C3-C10 циклоалкіл, 4-10-членний гетероциклоалкіл, C6-C10 арил і 5-10-членний гетероарил. Як застосовують у даному документі, термін "гетероциклоалкіл" належить до 4-10-членного, стабільного гетероциклічного неароматичного кільця і/або, що включає конденсовані кільця, які містять один або декілька гетероатомів, незалежно вибраних з N, O і S. Конденсована гетероциклічна система кілець може включати карбоциклічні кільця, і необхідно тільки включити одне гетероцикличне кільце. Приклади гетероциклічних кілець включають, але не обмежуються ними, морфолін, піперидин (наприклад, 1-піперидиніл, 2-піперидиніл, 3-піперидиніл і 4піперидиніл), піролідин (наприклад, 1-піролідиніл, 2-піролідиніл і 3-піролідиніл), піролідон, піран (2H-піран або 4H-піран), дигідротіофен, дигідропіран, дигідрофуран, дигідротіазол, тетрагідрофуран, тетрагідротіофен, діоксан, тетрагідропіран (наприклад, 4-тетрагідропіраніл), імідазолін, імідазолідинон, оксазолін, тіазолін, 2-піразолін, піразолідин, піперазин і Nалкілпіперазини, такі як N-метилпіперазин. Додаткові приклади включають тіоморфолін і його Sоксид і S, S-діоксид (зокрема, тіоморфолін). Ще додаткові приклади включають азетидин, піперидон, піперазон і N-алкілпіперидини, такі як N-метилпіперидин. Конкретні приклади гетероциклоалкільних груп показані в наступних ілюстративних прикладах: 12 UA 103036 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 , 56 56 56 56 56 де кожен W вибирають з CR , C(R )2, NR , O і S; і кожен Y вибирають з NR , O і S; і R незалежно являють собою водень, C1-C8 алкіл, C3-C10 циклоалкіл, 4-10-членний гетероциклоалкіл, C6-C10 арил, 5-10-членний гетероарил. Ці гетероциклоалкільні кільця необов'язково можуть бути заміщені однієї або декількома групами, вибраними з групи, що 20 складається з ацилу, ациламіно, ацилокси (-O-ацил або -ОC(О)R ), алкокси, алкоксикарбонілу, 27 алкоксикарбоніламіно (-NR''-алкоксикарбоніл або -NH-C(О)-OR ), аміно, заміщеного аміно, амінокарбонілу (амідо або -C(О)-NR’’2), амінокарбоніламіно (-NR''-C(О)-NR’’2), амінокарбонілокси (-О-C(О)-NR’’2), аміносульфонілу, сульфоніламіно, арилу, -O-арилу, азидо, карбоксилу, ціано, циклоалкілу, галогену, гідрокси, нітро, тіолу, -S-алкілу, -S-арилу, -S(О)-алкіл, -S(О)-арилу, -S(О)2алкілу і -S(О)2-арилу. Заміщуючі групи включають карбоніл або тіокарбоніл, що утворюють, наприклад, похідні лактаму і сечовини. "Гідрокси" належить до радикала -ОH. "Нітро" належить до радикала -NО2. "Заміщений" належить до групи, у якій один або кілька атомів водню, кожен незалежно, заміняють однаковими або різними замісниками. Типові замісники можуть бути вибрані з групи, що складається з 57 57 57 57 58 57 галогену, -R , -O-, =О, -OR , -SR , -S-, =S, -NR R , =NR , -CCl3, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, 57 57 NO, -NO2, =N2, -N3, -S(О)2О-, -S(О)2ОH, -S(О)2R , -ОS(О2)О-, -ОS(О)2R , -P(О)(О-)2, 57 57 58 57 57 57 57 58 P(О)(ОR )(O-), -ОP(О)(ОR )(ОR ), -C(О)R , -C(S)R , -C(О)ОR , -C(О)NR R , -C(О)О-, 57 59 57 58 59 57 58 60 59 57 58 59 57 58 C(S)OR , -NR C(О)NR R , -NR C(S)NR R , -NR C(NR )NR R і -C(NR )NR R ; 57 58 59 60 де кожен R , R , R і R незалежно являє собою: - водень, C1-C8 алкіл, C6-C10 арил, арилалкіл, C3-C10 циклоалкіл, 4-10-членний гетероциклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, гетероарилалкіл; або - C1-C8 алкіл, заміщений галоген або гідрокси; або - C6-C10 арил, 5-10-членний гетероарил, C6-C10 циклоалкіл або 4-10-членний гетероциклоалкіл, заміщений незаміщеним C1-C4 алкілом, галогеном, незаміщеним C1-C4 алкокси, незаміщеним C1-C4 галогеналкілом, незаміщеним C1-C4 гідроксіалкілом або незаміщеним C1-C4 галогеналкокси або гідрокси. У конкретному варіанті здійснення заміщувані групи заміщують одним або декількома замісниками, зокрема, від 1 до 3 замісників, зокрема, однією заміщуючою групою. У додатковому конкретному варіанті здійснення заміщувану групу або групи вибирають з галогену, ціано, нітро, трифторметилу, трифторметокси, азидо, -NR’’’SО2R’’, -SО2NR’’R’’’, C(О)R’’, -C(О)ОR’’, -ОC(О)R’’, _NR’’’C(О)R’’, -C(О)NR’’R’’’, -NR’’R’’’, -(CR’’’R’’’)mOR’’’, де, кожну R’’ незалежно вибирають з H, C1-C8 алкілу, -(CH2)t(C6-C10 арилу), -(CH2)t(5-10-членного гетероарилу), -(CH2)t(C3-C10 циклоалкілу) і -(CH2)t(4-10-членного гетероциклоалкілу), де t являє собою ціле число від 0 до 4; і - будь-яка представлена алкільна група може бути сама заміщена галогеном або гідрокси; і - будь-які представлені арильні, гетероарильні, циклоалкільні або гетероциклоалкільні групи, можуть бути самі заміщені незаміщеним C1-C4 алкілом, галогеном, незаміщеним C1-C4 алкокси, незаміщеним C1-C4 галогеналкілом, незаміщеним C1-C4 гідроксіалкілом або незаміщеним C1-C4 галогеналкокси або гідрокси. Кожен R’’ незалежно являє собою H або C1-C6 алкіл. 61 61 "Заміщений сульфаніл" належить до групи -SR , де R вибирають з - C1-C8 алкілу, C3-C10 циклоалкілу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, C6-C10 арилу, аралкілу, 5-10-членного гетероарилу і гетероаралкілу; або - C1-C8 алкілу, заміщеного галогену, заміщеним або незаміщеним аміно, або гідрокси; або 13 UA 103036 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 - C3-C10 циклоалкілу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, C6-C10 арилу, аралкілу, 5-10членного гетероарилу або гетероаралкілу, кожний з яких заміщують незаміщеним C1-C4 алкілом, галогеном, незаміщеним C1-C4 алкокси, незаміщеним C1-C4 галогеналкілом, незаміщеним C1-C4 гідроксіалкілом або незаміщеним C1-C4 галогеналкокси або гідрокси. Ілюстративні "заміщені сульфанільні" групи являють собою -S-(C1-C8 алкіл) і -S-(C3-C10 циклоалкіл), -S-(CH2)t(C6-C10 арил), -S-(CH2)t(5-10-членний гетероарил), -S-(CH2)t(C3-C10 циклоалкіл) і -S-(CH2)t(4-10-членний гетероциклоалкіл), де t являє собою ціле число від 0 до 4 і будь-які представлені арильні, гетероарильні, циклоалкільні або гетероциклоалкільні групи, можуть бути самі заміщені незаміщеним C1-C4 алкілом, галогеном, незаміщеним C1-C4 алкокси, незаміщеним C1-C4 галогеналкілом, незаміщеним C1-C4 гідроксіалкілом або незаміщеним C1-C4 галогеналкокси або гідрокси. 68 68 "Заміщений сульфініл" належить до групи -S(О)R , де R вибирають з - C1-C8 алкілу, C3-C10 циклоалкілу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, C6-C10 арилу, аралкілу, 5-10-членного гетероарилу і гетероаралкілу; або - C1-C8 алкілу, заміщеного галогену, заміщеним або незаміщеним аміно, або гідрокси; або - C3-C10 циклоалкілу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, C6-C10 арилу, аралкілу, 5-10членного гетероарилу або гетероаралкілу, заміщеного незаміщеним C 1-C4 алкілом, галогеном, незаміщеним C1-C4 алкокси, незаміщеним C1-C4 галогеналкілом, незаміщеним C1-C4 гідроксіалкілом або незаміщеним C1-C4 галогеналкокси або гідрокси. Ілюстративні "заміщені сульфінільні" групи являють собою -S(О)-(C1-C8 алкіл) і -S(O)-(C3-C10 циклоалкіл), -S(O)-(CH2)t(C6-C10 арил), -S(О)-(CH2)t(5-10-членний гетероарил), -S(O)-(CH2)t(C3-C10 циклоалкіл) і -S(О)-(CH2)t(4-10-членний гетероциклоалкіл), де t являє собою ціле число від 0 до 4 і будь-які представлені арильні, гетероарильні, циклоалкільні або гетероциклоалкільні групи, можуть бути самі заміщені незаміщеним C1-C4 алкілом, галогеном, незаміщеним C1-C4 алкокси, незаміщеним C1-C4 галогеналкілом, незаміщеним C1-C4 гідроксіалкілом або незаміщеним C1-C4 галогеналкокси або гідрокси. 75 75 "Заміщений сульфоніл" належить до групи -S(О)2R , де R вибирають з - C1-C8 алкілу, C3-C10 циклоалкілу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, C6-C10 арилу, аралкілу, 5-10-членного гетероарилу і гетероаралкілу; або - C1-C8 алкілу, заміщеного галогену, заміщеного або незаміщеного аміно або гідрокси; або - C3-C10 циклоалкілу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, C6-C10 арилу, аралкілу, 5-10членного гетероарилу або гетероаралкілу, кожний з яких заміщують незаміщеним C 1-C4 алкілом, галогеном, незаміщеним C1-C4 алкокси, незаміщеним C1-C4 галогеналкілом, незаміщеним C1-C4 гідроксіалкілом або незаміщеним C1-C4 галогеналкокси або гідрокси. Ілюстративні "заміщені сульфонільні" групи являють собою -S(О)2-(C1-C8 алкіл) і -S(О)2-(C3C10 циклоалкіл), -S(O)2-(CH2)t(C6-C10 арил), -S(О)2-(CH2)t(5-10-членний гетероарил), -S(O)2(CH2)t(C3-C10 циклоалкіл) і -S(О)2-(CH2)t(4-10-членний гетероциклоалкіл), де t являє собою ціле число від 0 до 4 і будь-які представлені арильні, гетероарильні, циклоалкільні або гетероциклоалкільні групи, можуть бути самі заміщені незаміщеним C 1-C4 алкілом, галогеном, незаміщеним C1-C4 алкокси, незаміщеним C1-C4 галогеналкілом, незаміщеним C1-C4 гідроксіалкілом або незаміщеним C1-C4 галогеналкокси або гідрокси. "Сульфо" або "сульфонова кислота" належить до радикала, такому як -SO3H. "Заміщений сульфо" або "складний ефір сульфонової кислоти" належить до групи 82 82 S(О)2ОR , де R вибирають з - C1-C8 алкілу, C3-C10 циклоалкілу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, C6-C10 арилу, аралкілу, 5-10-членного гетероарилу і гетероаралкілу; або - C1-C8 алкілу, що заміщений галогеном, заміщеним або незаміщеним аміно або гідрокси; або - C3-C10 циклоалкілу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, C6-C10 арилу, аралкілу, 5-10членного гетероарилу або гетероаралкілу, кожний з яких заміщений незаміщеним C 1-C4 алкілом, галогеном, незаміщеним C1-C4 алкокси, незаміщеним C1-C4 галогеналкілом, незаміщеним C1-C4 гідроксіалкілом або незаміщеним C1-C4 галогеналкокси або гідрокси. Ілюстративні "заміщені сульфогрупи" або "складні ефіри сульфонової кислоти" являють собою -S(О)2-О-(C1-C8 алкіл) і -S(О)2-О-(C3-C10 циклоалкіл), -S(О)2-О-(CH2)t(C6-C10 арил), -S(О)2О-(CH2)t(5-10-членний гетероарил), -S(О)2-О-(CH2)t(C3-C10 циклоалкіл) і -S(О)2-О-(CH2)t(4-10членний гетероциклоалкіл), де t являє собою ціле число від 0 до 4 і будь-які представлені арильні, гетероарильні, циклоалкільні або гетероциклоалкільні групи, можуть бути самі заміщені незаміщеним C1-C4 алкілом, галогеном, незаміщеним C1-C4 алкокси, незаміщеним C1-C4 галогеналкілом, незаміщеним C1-C4 гідроксіалкілом або незаміщеним C1-C4 галогеналкокси або гідрокси. 14 UA 103036 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 "Тіол" належить до групи -SH. Фахівцям у даній галузі органічного синтезу буде зрозуміло, що максимальне число гетероатомів у стабільному, хімічно можливому гетероцикличному кільці, будь воно ароматичним або неароматичним, визначається розміром кільця, ступенем ненасиченості і валентністю гетероатомів. В основному, гетероциклічне кільце може мати від одного до чотирьох гетероатомів за умови, що гетероароматичне кільце є хімічно можливим і стабільним. "Фармацевтично прийнятний" означає схвалений або такий, що заслуговує схвалення федеральною регулюючою організацією або урядом держави, або відповідною організацією в країнах, відмінних від Сполучених Штатів Америки, або той, котрий перерахований у фармакопеї США або в іншій загальновизнаній фармакопеї для застосування на тваринах, і більш конкретно, на людях. "Фармацевтично прийнятна сіль" належить до солі сполуки за винаходом, що є фармацевтично прийнятною і містить необхідну фармакологічну активність вихідної сполуки. Зокрема, такі солі є нетоксичними, можуть являти собою неорганічні або органічні кислотноадитивні солі й основно-адитивні солі. Конкретно, такі солі включають: (1) кислотно-адитивні солі, утворені з неорганічними кислотами, такими як соляна кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота, і т. п.; або утворені з органічними кислотами, такими як оцтова кислота, пропіонова кислота, гексанова кислота, циклопентанпропіонова кислота, гліколева кислота, піровиноградна кислота, молочна кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, яблучна кислота, малеїнова кислота, фумарова кислота, винна кислота, лимонна кислота, бензойна кислота, 3-(4-гідроксинабензоїл)бензойна кислота, корична кислота, мигдальна кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, 1,2-етан-дисульфонова кислота, 2-гідроксіетансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, 4-хлорбензолсульфонова кислота, 2-нафталінсульфонова кислота, 4-толуолсульфонова кислота, камфорсульфонова кислота, 4-метилбіцикло[2.2.2]-окт-2-ен-1карбонова кислота, глюкогептонова кислота, 3-фенілпропіонова кислота, триметилоцтова кислота, третично-бутилоцтова кислота, лаурилсірчана кислота, глюконова кислота, глутамінова кислота, гідроксинафтойна кислота, саліцилова кислота, стеаринова кислота, муконова кислота, і т. п.; або (2) солі, утворені, коли кислотний протон, представлений у вихідній сполуці, або замінений іоном металу, наприклад, іоном лужного металу, лужноземельним іоном, або іоном алюмінію; або координує з органічною основою, такою як етаноламін, діетаноламін, триетаноламін, N-метилглюкамін і т. п. Солі додатково включають, тільки як приклад, натрій, калій, кальцій, магній, амоній, тетраалкіламоній і т. п.; і, коли сполука містить основну функцію, солі нетоксичних органічних або неорганічних кислот, таких як гідрохлорид, гідробромід, сіль винної кислоти, мезилат, ацетат, малеат, оксалат і т. п. Термін "фізіологічно прийнятний катіон" означає нетоксичний, фізіологічно прийнятний катіонний протиіон кислої функціональної групи. Такі катіони ілюструються катіонами натрію, калію, кальцію, магнію, амонію і тетраалкіламонію і т. п. "Фармацевтично прийнятне середовище для лікарського засоби" належить до розріджувача, ад'юванта, ексципієнта або носія, з яким уводять сполуку за винаходом. "Проліки" належать до сполук, що включають похідні сполук за винаходом, що мають групи, які розщеплюються, і стають за допомогою сольволізу або у фізіологічних умовах сполуками за винаходом, що є фармацевтично активними in vivo. Такі приклади включають, як необмежувальні приклади, похідні холінових складних ефірів і т. п., складних ефірів Nалкілморфоліну і т. п. "Сольват" належить до форм сполуки, яку зв'язують з розчинником, як правило, за допомогою реакції сольволізу. Це фізичне зв'язування включає утворення водневих зв'язків. Загальноприйняті розчинники включають воду, етанол, оцтову кислоту і т. п. Сполуки за винаходом можна одержувати, наприклад, у кристалічній формі і можна піддавати сольватуванню або гідратуванню. Прийнятні сольвати включають фармацевтично прийнятні сольвати, такі як гідрати, і додатково включають і стехіометричні сольвати, і нестехіометричні сольвати. У деяких випадках сольвати будуть здатні до відокремлення, наприклад, коли одна або декілька молекул розчинника вбудовуються в кристалічні ґрати кристалічного твердого тіла. "Сольват" включає і фазу розчину і відособлені сольвати. Типові сольвати включають гідрати, етанолати і метанолати. "Суб'єкт" включає людей. Терміни "людина", "пацієнт" і "суб'єкт" у даному документі використовують взаємозамінно. "Терапевтично ефективна кількість" означає кількість сполуки, що при введенні суб'єкту для лікування захворювання є достатньою для дії такого лікування на захворювання. "Терапевтично 15 UA 103036 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ефективна кількість" може варіювати в залежності від сполуки, захворювання і його тяжкості, і віку, маси, і т. д. суб'єкта, що підлягає лікуванню. "Запобігання" або "попередження" належать до зниження ризику придбання або розвитку захворювання або порушення перед проявом хвороби (тобто, коли щонайменше один із клінічних симптомів захворювання не розвивається в суб'єкта, що може бути підданий дії засоби, що викликає захворювання або схильний до захворювання). Термін "профілактика" належить до "попередження", і належить до впливу або способу, мета яким попередження, а не лікування або усунення захворювання. Необмежувальні приклади профілактичних заходів можуть включати уведення вакцин; уведення гепарину з низькою молекулярною масою госпіталізованим пацієнтам з ризиком розвитку тромбозу внаслідок, наприклад, втрати рухливості; і введення протималярійного засоби, такого як хлорохін, перед відвідуванням географічних областей, у яких малярія є ендемічним захворюванням або якщо існує високий ризик зараження малярією. "Лікування" або "терапія" будь-якого захворювання або порушення належить, в одному з варіантів здійснення, до поліпшення стану при захворюванні або порушенні (тобто, зупинці захворювання або зменшенню прояву, ступеня або тяжкості щонайменше одного з клінічних симптомів захворювання). В іншому варіанті здійснення "лікування" або "терапія" належить до поліпшення щонайменше одного фізичного параметра, що може не бути явним для суб'єкта. У ще одному варіанті здійснення "лікування" або "терапія" належить до модулювання захворювання або порушення, або фізично (наприклад, стабілізацією явного симптому), фізіологічно (наприклад, стабілізацією фізичного параметра), або і тим і іншим. У додатковому варіанті здійснення "лікування" або "терапія" належить до уповільнення прогресування захворювання. Як застосовують у даному документі термін "стан(и), що залучає запалення" належить до групи станів, що включають ревматоїдний артрит, остеоартрит, юнацький ідіопатичний артрит, псоріаз, захворювання, пов'язані з респіраторною алергією (наприклад, астма, риніт), запальні захворювання кишечнику (наприклад, хвороба Крона, коліт), стани, зумовлені дією ендотоксину (наприклад, ускладнення після шунтування або хронічні стани, зумовлені ендотоксином, що сприяє, наприклад, хронічній серцевій недостатності), і пов'язаним із хрящовою тканиною захворюванням, таким як захворювання суглобів. Зокрема, термін належить до ревматоїдного артриту, остеоартриту, захворювань, пов'язаних з респіраторною алергією (наприклад, астмою) і запальних захворювань кишечнику. Як застосовують у даному документі, термін "стан(и), що залучає імунну відповідь" або "аутоімунні захворювання" використовують взаємозамінно і відносять до групи захворювань, що включають обструктивні захворювання дихальних шляхів, що включають такі стани, як COPD, астма (наприклад, ендогенна астма, екзогенна астма, пилова астма, дитяча астма) зокрема, хронічна або тяжковиліковна астма (наприклад, астма з пізнім початком і гіперчутливість дихальних шляхів), бронхіт, включаючих бронхіальну астму, системний червоний вовчак (SLE), розсіяний склерос, цукровий діабет I типу й асоційовані з ними ускладнення, атопічну екзему (атопічний дерматит), контактний дерматит і додатково екзематозний дерматит, запальне захворювання кишечнику (наприклад, хвороба Крона і виразковий коліт), атеросклероз і бічний аміотрофічний склероз. Зокрема, термін належить до COPD, астми, системного червоного вовчака, цукрового діабету I типу і запального захворювання кишечнику. Як застосовують у даному документі, термін "відторгнення трансплантата" належить до гострого або хронічного відторгнення клітин, алло- або ксенотрансплантатів або тканини паренхіматозного органа, наприклад, панкреатичних острівців, стовбурних клітин, кісткового мозку, шкірної, м'язової тканини, тканини роговиці, нейрональної тканини, серця, легенів, комбінованих серце-легені, нирок, печінки, травного тракту, підшлункової залози, трахеї або стравоходу, або до реакцій "трансплантат проти хазяїна". Як застосовують у даному документі, термін "проліферативне захворювання" належить до станів, таких як злоякісна пухлина (наприклад, лейоміосаркома матки або рак передміхурової залози), мієлопроліферативних порушень (наприклад, справжня поліцитемія, ідіопатичні тромбоцитоз і мієлофіброз), лейкоз (наприклад, гострий мієлолейкоз і гострий лімфобластний лейкоз), множинна мієлома, псоріаз, рестенос, склеродерміт або фіброз. Зокрема, термін належить до злоякісної пухлини, лейкозу, множинної мієломи і псоріазу. Як застосовують у даному документі, термін "злоякісна пухлина" належить до злоякісного або доброякісного росту клітин у шкірі або в органах тіла, наприклад, але без обмеження, у молочній залозі, передміхуровій залозі, легенях, нирках, підшлунковій залозі, шлунку або шлунково-кишковому тракті. Злоякісна пухлина має схильність проникати в прилеглі тканини і поширюватися (метастазувати) у віддалені органи, наприклад, у кісткову тканину, печінку, легені 16 UA 103036 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 або мозок. Як застосовують у даному документі, термін "злоякісна пухлина" включає і типи клітин, що належать до метастатичної пухлини, такої як, але не обмежуючись ними, меланома, лімфома, лейкемія, фібросаркома, рабдоміосаркома і мастоцитома і види карциноми з тканин, такі як, але не обмежуючись ними, колоректальний рак, рак передміхурової залози, дрібноклітинний рак легенів і недрібноклітинний рак легенів, рак молочної залози, рак підшлункової залози, рак сечового міхура, злоякісна пухлина нирки, рак шлунка, гліобластома, первинна злоякісна пухлина печінки, рак яєчників, рак передміхурової залози і лейоміосаркома матки. Як застосовують у даному документі, термін "лейкемія" належить до неопластичних захворювань крові і кровотворних органів. Такі захворювання можуть викликати розлад функції кісткового мозку й імунної системи, що робить хазяїна дуже сприйнятливим до інфекцій і кровотечі. Зокрема, термін "лейкоз" належить до гострого мієлолейкозу (AML) і гострого лімфобластного лейкозу (ALL). Як застосовують у даному документі, термін "захворювання, що включають порушення ремоделювання хрящової тканини" і конкретно "захворювання, що включають анаболічну стимуляцію хондроцитів" включають стани, такі як остеоартрит, псориатичний артрит, юнацький ревматоїдний артрит, подагричний артрит, септичний або інфекційний артрит, реактивний артрит, симпатична рефлекторна дистрофія, альгодістрофія, синдром Тітце або реберний хондрит, фіброміалгія, остеохондрит, неврогенний або невропатичний артрит, артропатія, ендемічні форми артриту, такі як остеоартрит ендемічно деформуючий, захворювання Mseleni і захворювання Handigodu; дегенерація, отримана в результаті фіброміалгії, системний червоний вовчак, склеродермія й анкілозуючий спондиліт. Як застосовують у даному документі, термін "уроджена мальформація(ї) хрящової тканини" включає стани, такі як спадкоємний хондроліс, хондродисплазії і псевдохондродисплазії, зокрема, але не обмежуючись ними, мікротію, анотію, метафізарну хондродисплазію і пов'язані порушення. Як застосовують у даному документі, термін "захворювання, пов'язані з підвищеною секрецією IL6" включає стани, такі як хвороба Кастлемена, множинна мієлома, псоріаз, саркома Капоші і/або мезангіально-проліферативний гломерулонефрит. "Сполука(и) за винаходом" і рівноцінні терміни націлені на включення сполук формул, описаних раніше в даному документі, де термін включає фармацевтично прийнятні солі і сольвати, наприклад, гідрати і сольвати фармацевтично прийнятних солей, якщо контекст це дозволяє. Аналогічно, посилання на проміжні сполуки, незалежно від того, чи є вони самі заявленими, націлені на включення їхніх солей і сольватів, якщо контекст це дозволяє. Якщо діапазони позначають як у даному документі, наприклад, але не обмежуючи ним, C 1C8 алкіл, перерахування діапазону потрібно вважати описом кожного елемента зазначеного діапазону.3 Інші похідні сполук за винаходом мають активність і у формі їхньої кислоти, і у формі кислотних похідних, але кислотно-чутлива форма часто забезпечує переваги в розчинності, тканинній сумісності або у відстроченому вивільненні в організм ссавця (див., Bundgard, H., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985). Проліки включають кислотні похідні, добре відомі практикуючим в даній галузі фахівцям, такі як, наприклад, складні ефіри, отримані реакцією вихідної кислоти з прийнятним спиртом, або аміди, отримані в реакції сполуки вихідної кислоти з заміщеним або незаміщеним аміном, або ангідриди кислот, або змішані ангідриди. Прості аліфатичні або ароматичні складні ефіри, аміди й ангідриди, отримані на основі бічних кислотних груп сполук по даному винаході, є особливо прийнятними проліками. У деяких випадках бажано одержувати проліки у вигляді подвійних складних ефірів, таких як складні (ацилоксі)алкілові ефіри або ((алкоксикарбоніл)оксі)алкілові ефіри. Зокрема такі проліки являють собою C1-C8 алкіл, C2-C8 алкеніл, арил, C7-C12 заміщений арил і складні C7-C12 арилалкілові ефіри сполук за винаходом. Як застосовують у даному документі, термін "варіант ізотопів" належить до сполуки, що містить співвідношення ізотопів, що не зустрічаються в природі, в одному або декількох атомах, що утворюють таку сполуку. Наприклад, "варіант ізотопів" сполуки може містити один або 2 13 декілька нерадіоактивних ізотопів, таких як, наприклад, дейтерій ( H або D), вуглець-13 ( C), 15 азот-15 ( N) або подібні. Буде зрозуміло, що в сполуці, у якій зроблена така заміна ізотопів, наступні атоми, якщо вони присутні, можуть варіювати таким чином, що, наприклад, будь-який 2 13 водень може являти собою H/D, будь-який вуглець може бути C або будь-який азот може 15 являти собою N, і що присутність і розміщення таких атомів може визначати фахівець у даній галузі. Крім того, винахід може включати одержання варіантів ізотопів з радіоактивними ізотопами, у випадку, наприклад, якщо сполуки, отримані в результаті, можна використовувати 17 UA 103036 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 для дослідження розподілу в тканині лікарського засоби і/або субстрату. Радіоактивні ізотопи 3 14 тритію, тобто, H, і вуглецю-14, тобто, C, особливо прийнятні для цієї мети в зв'язку з їхнім легким включенням і швидкими способами детекції. Додатково, сполуки можна одержувати у 11 18 15 13 вигляді сполук, що заміщують позитронно-активними ізотопами, такими як C, F, O і N, і які були б корисні в дослідженнях способом позитронно-емісійної томографії (PET) для дослідження ступеня зайнятості рецептора субстратом. Усі варіанти ізотопів сполук, представлені в даному документі, радіоактивні чи ні, призначені для включення в межі обсягу винаходу. Також буде зрозуміло, що сполуки, які мають однакову молекулярну формулу, але відрізняються по природі або послідовності приєднання їхніх атомів або розташування їхніх атомів у просторі, називають "ізомери". Ізомери, що відрізняються по розташуванню їхніх атомів у просторі, називають "стереоізомери". Стереоізомери, щоне є дзеркальними зображеннями один одного, називають "діастереомери", а ті, котрі являють собою дзеркальні зображення один одного, що не накладаються, називають "енантіомери". Якщо сполука має центр асиметрії, наприклад, коли він зв'язує чотири різні групи, існує можливість пари енантіомерів. Енантіомер можна характеризувати абсолютною конфігурацією його асиметричного центра, і описувати за допомогою R- і S- правил послідовності Cahn і Prelog або способом, у якому молекула обертає площину поляризованого світла і позначається як правообертальна або лівообертальна (тобто, як (+)- або (-)-ізомери, відповідно). Хіральна сполука може знаходитися у вигляді індивідуального енантіомера або у вигляді їхньої суміші. Суміш, що містить рівні співвідношення енантіомерів, називають "рацемічна суміш". "Таутомери" позначають сполуки, що являють собою взаємозамінні форми конкретної структури сполуки і, які відрізняються переміщенням атомів водню й електронів. Таким чином, дві структури можуть знаходитися в стані рівноваги за допомогою переміщення  електронів і атомів (як правило, H). Наприклад, еноли і кетони являють собою таутомери, оскільки вони перетерплюють швидкі взаємоперетворення під дією або кислоти, або лугу. Іншим прикладом таутомерії є аци- і нітроформи фенілнітрометану, що також утворюються під дією кислоти або лугу. Таутомерні форми можуть мати відношення до набуття оптимальної реакційної здатності і біологічної активності сполуки, що представляє інтерес. Сполуки по даному винаході можуть включати один або декілька асиметричних центрів; такі сполуки можна одержувати, таким чином, у вигляді індивідуальних (R)- або (S)-стореоізомерів або у вигляді їхньої суміші. Якщо не зазначено інакше, опис або найменування конкретної сполуки в описі винаходу й у пунктах формули винаходу призначені для включення як індивідуальних енантіомерів, так і їхніх сумішей, рацемічних або інших. Способи визначення стереохімії і поділи стереоізомерів є добре відомими в даній галузі. Сполуки Даний винахід оснований на відкритті того, що інгібітори JAK придатні для лікування захворювань, що включають деградацію хрящової тканини, кісткової тканини і/або деградацію суглобів, наприклад, остеоартриту; і/або стани, що включають запалення або імунні відповіді, такі як хвороба Крона, ревматоїдний артрит, псоріаз, захворювання, пов'язані з респіраторною алергією (наприклад, астма, риніт), юнацький ідіопатичний артрит, коліт, запальні захворювання кишечнику, хворобливі стани, зумовлені ендотоксином (наприклад ускладнення після шунтування або хронічні стани, зумовлені ендотоксином, що сприяє, наприклад, хронічній серцевій недостатності), захворювання, що включають порушення ремоделювання хрящової тканини (наприклад, захворювання, що включають анаболічну стимуляцію хондроцитів), уроджені мальформації хрящової тканини, захворювання, асоційовані з підвищеною секрецією IL6, і відторгнення при трансплантації (наприклад, відторгнення органного трансплантата). Інгібітори JAK можуть також знайти застосування при лікуванні проліферативних захворювань. Зокрема, інгібітори JAK знайшли застосування при лікуванні злоякісних пухлин, головним чином, лейкемій і солідних пухлин (наприклад, лейоміосаркоми матки, раку передміхурової залози). Зокрема, захворювання, що включають деградацію хрящової тканини, кісткової тканини і/або суглобову деградацію і/або запалення, наприклад, остеоартрит. Даний винахід також належить до способів одержання цих сполук, фармацевтичних композицій, що містять ці сполуки, і способів лікування захворювань, що включають деградацію хрящової тканини, кісткової тканини і/або суглобову деградацію, і/або запалення за допомогою введення сполуки за винаходом. Дані сполуки можуть бути інгібіторами одного або декількох членів сімейства 18 UA 103036 C2 JAK; конкретно, сполуки можуть інгібувати активність одного або декількох з JAK1, JAK2, JAK3 і/або TYK2. Таким чином, у першому аспекті винаходу, сполуки 1,2,4-триазоло[l, 5-a]піридину описують за допомогою формули (I): , (I) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 де Cy1 вибирають з арилу і гетероарилу; 4a 4a 4a L1 вибирають з одинарного зв'язку, , -О-, -C(О)-, -C[=N(R )]-, -N(R )-, -CОN(R )-, 4a 4a 4a SО2N(R )-, -S(О)2-, -N(R )CО- або -N(R )SО2-; 1 кожен R незалежно вибирають з C1-C6 алкілу, заміщеного C1-C6 алкілу, ацилу, заміщеного ацилу, заміщеного або незаміщеного ациламіно, заміщеного або незаміщеного C 1-C6 алкокси, заміщеного або незаміщеного амідо, заміщеного або незаміщеного аміно, заміщеного сульфінілу, заміщеного сульфонілу, заміщеного або незаміщеного аміносульфонілу,сульфонової кислоти, складного ефіру сульфонової кислоти, карбокси, ціано, заміщеного або незаміщеного C3-C7 циклоалкілу, заміщеного або незаміщеного 4-7-членного гетероциклоалкілу, галогену і гідроксилу; 3a кожен R незалежно вибирають з C1-C6 алкілу, заміщеного C1-C6 алкілу, ацилу, заміщеного ацилу, заміщеного або незаміщеного ациламіно, заміщеного або незаміщеного C1-C6 алкокси, заміщеного або незаміщеного амідо, алкоксикарбонілу, заміщеного алкоксикарбонілу, арилалкілокси, заміщеного арилалкілокси, заміщеного або незаміщеного аміно, арилу, заміщеного арилу, арилалкілу, заміщеного сульфанілу, заміщеного сульфінілу, заміщеного сульфонілу, заміщеного або незаміщеного аміносульфонілу, сульфонової кислоти, складного ефіру сульфонової кислоти, азидо, карбокси, ціано, заміщеного або незаміщеного C 3-C7 циклоалкілу, заміщеного або незаміщеного 4-7-членного гетероциклоалкілу, галогену, заміщеного або незаміщеного гетероарилу, гідроксилу, нітро і тіолу; 2a R вибирають із заміщеного або незаміщеного C 1-C6 або алкілу заміщеного або незаміщеного C3-C7 циклоалкілу; 3b R незалежно вибирають із заміщеного або незаміщеного арилу, заміщеного або незаміщеного C3-C7 циклоалкілу, заміщеного або незаміщеного 4-7-членного гетероциклоалкілу, 3b заміщеного або незаміщеного 5-10-членного гетероарилу; або R незалежно вибирають із О3c 3c 4a 3c 3c R , CO-R і CON(R )-R ; і R незалежно вибирають із заміщеного або незаміщеного арилу, заміщеного або незаміщеного C3-C7 циклоалкілу, заміщеного або незаміщеного 4-7-членного гетероциклоалкілу, заміщеного або незаміщеного 5-10-членного гетероарилу; 4a 4b 4c кожен R , R і R незалежно вибирають з H, C1-C6 алкілу, заміщеного C1-C6 алкілу, C3-C7 циклоалкілу або заміщеного C3-C7 циклоалкілу; m1 являє собою 0, 1 або 2; m2 являє собою 0, 1, 2 або 3; і n1 являє собою 0, 1, 2, 3 або 4; за умови, що 4a 4a 4a 3b якщо L1 являє собою -О-, -N(R )-, -CON(R )- або -SО2N(R )- і R відрізняється від циклоалкілу, арилу або 5-10-членного гетероарилу, то n1 являє собою 1, 2, 3 або 4; або фармацевтично прийнятні солі або сольвати або сольвати фармацевтично прийнятних солей. В одному з варіантів здійснення відносно сполук формули I, m1 являє собою 0. 2a В іншому варіанті здійснення відносно сполук формули I, R являє собою заміщений або незаміщений C3-C7 циклоалкіл. 2a У конкретному варіанті здійснення відносно сполук формули I, R являє собою циклопропіл, циклобутил, або циклопентил. 4b 4c У додатковому варіанті відносно сполук формули I, R і R незалежно вибирають з H і Me. У більш конкретному варіанті здійснення відносно сполук формули I, сполука представлена формулою II: 19 UA 103036 C2 , (II) 3a 3b де Cy1, L1, R , R , m2 і n1 описані раніше. В одному з варіантів здійснення відносно сполуки формули II, Cy1 являє собою Ph; і m2 являє собою 0. У більш конкретному варіанті здійснення сполука представлена формулою III: , (III) 5 10 15 20 25 30 35 3b де L1, R і n1 аналогічні описаними вище. 3b В одному з варіантів здійснення відносно сполук формули III, R являє собою заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений 5-10-членний гетероарил, заміщений або незаміщений C3-C7 циклоалкіл, або заміщений або незаміщений 4-7-членний гетероциклоалкіл. У конкретному варіанті здійснення відносно сполук формули III, L1 вибирають з одинарного 4a 4a 4a 4a 4a 4a зв'язку, -О-, -N(R )-, -C(O)-, C[=N(R )]-, -CON(R )-, -SО2N(R )-, -S(О)2-, -N(R )SО2- і -N(R )CO-; 3b n1 являє собою 0, 1, 2, 3 або 4; і R являє собою заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений 5-10-членний гетероарил, заміщений або незаміщений C3-C7 циклоалкіл, заміщений або незаміщений 4-7-членний гетероциклоалкіл. В одному з варіантів здійснення відносно сполук формули III, L1 вибирають з одинарного 4a 4a 4a 4a 4a зв'язку, -О-, -N(R )-, -C(O)-, -C[=N(R )]-, -CON(R )-, -SО2N(R )-, -S(О)2-, -N(R )SО2- і 4a N(R )CO-; 3b n1 являє собою 0, 1, 2, 3 або 4; і R являє собою заміщений або незаміщений арил або заміщений або незаміщений 5-10-членний гетероарил. У конкретному варіанті здійснення відносно сполуки формули III, L1 вибирають з одинарного 4a 4a 4a 4a 4a зв'язку, -О-, -N(R )-, -C(O)-, -C[=N(R )]-, -CON(R )-, -SО2N(R )-, -S(О)2-, -N(R )SО2- і 4a 3b N(R )CO-; n1 являє собою 0, 1, 2, 3 або 4; і R являє собою заміщений або незаміщений феніл, заміщений або незаміщений піридил, заміщений або незаміщений піроліл, заміщений або незаміщений піразоліл, заміщений або незаміщений імідазоліл, заміщений або незаміщений триазоліл, заміщений або незаміщений тетразоліл, заміщений або незаміщений оксазоліл, заміщений або незаміщений оксадіазоліл, заміщений або незаміщений тіазоліл, заміщений або незаміщений тіофеніл, заміщений або незаміщений індоліл, заміщений або незаміщений індазоліл, заміщений або незаміщений бензімідазоліл, заміщений або незаміщений бензофураніл, заміщений або незаміщений бензодіоксаніл, заміщений або незаміщений бензоксазоліл, заміщений або незаміщений хінолініл, або заміщений або незаміщений ізохінолініл. В іншому конкретному варіанті здійснення відносно сполук формули III, L1 вибирають з -О-, і 4a -N(R )-. В іншому конкретному варіанті здійснення відносно сполук формули III, L1 являє собою -О-. В одному з варіантів здійснення сполука представлена відповідно до формули III, і -Ph-L13b (CH2)n1-R вибирають з 20 UA 103036 C2 або 5 , 3b де n2 являє собою n1; і R , і n1 є тим же, що й у формулі 1; і Cy3 являє собою заміщений або незаміщений азот, що містить 4-7-членну гетероциклоалкільну групу. В одному з варіантів здійснення сполука представлена відповідно до формули III, і-Ph-L13b (CH2)n1-R являє собою , 3b де n2 являє собою n1; і R , і n1 є тим же, що й у формулі 1. В одному з варіантів здійснення сполука представлена відповідно до формули III, і-Ph-L13b (CH2)n1-R являє собою 10 15 , 3b де n2 являє собою n1; R незалежно вибирають із заміщеного або незаміщеного арилу, заміщеного або незаміщеного C3-C7 циклоалкілу, заміщеного або незаміщеного 4-7-членного 3b гетероциклоалкілу, заміщеного або незаміщеного 5-10-членного гетероарилу; або R 3c 3c 4a 3c 3c незалежно вибирають із О-R , CO-R і CON(R )-R ; і R незалежно вибирають із заміщеного або незаміщеного арилу, заміщеного або незаміщеного C3-C7 циклоалкілу, заміщеного або незаміщеного 4-7-членного гетероциклоалкілу, заміщеного або незаміщеного 5-10-членного гетероарилу, і n1 являє собою 0, 1, 2, 3 або 4. В одному з варіантів здійснення сполука представлена відповідно до формули III, і -Ph-L13b (CH2)n1-R являє собою 21 UA 103036 C2 5 , 3b де n2 являє собою n1; R являє собою заміщений або незаміщений 5-10-членний гетероарил і n1 являє собою 0, 1, 2, 3 або 4. У більш конкретному варіанті здійснення сполука представлена формулою VIa, VIb, VIc або VId: У більш конкретному варіанті здійснення сполука представлена формулою VIa: (VIa) 10 15 20 25 або її фармацевтично прийнятною сіллю або сольватом або сольватом фармацевтично прийнятної солі. В одному з варіантів здійснення сполука за винаходом не є варіантом ізотопів. В одному з варіантів здійснення відносно формули I, сполуку вибирають зі сполук, проілюстрованих у таблиці 1. В одному з варіантів здійснення відносно формули I, сполука являє собою сполуку 176 з таблиці 1. У визначених аспектах даний винахід також належить до проліків і похідних сполук, представлених формулою(ами) вище. Проліки являють собою похідні сполук за винаходом, що мають метаболічно розщеплювані групи, і стають за допомогою сольволізу або під впливом фізіологічних умов сполуками за винаходом, що є фармацевтично активними, in vivo. Такі приклади включають, але не обмежуються ними, похідні холінового складного ефіру і т. п., складні ефіри N-алкілморфоліну і т. п. Інші похідні сполук за винаходом мають активність і у формі кислоти, і у формі кислотних похідних, але кислотно-чутлива форма часто забезпечує переваги в розчинності, тканинній сумісності або у відстроченому вивільненні в організм ссавця (див., Bundgard, H., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985). Проліки включають кислотні похідні, добре відомі практикуючим в даній галузі фахівцям, такі як, наприклад, складні ефіри, отримані 22 UA 103036 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 реакцією вихідної кислоти з прийнятним спиртом, або аміди, отримані в реакції сполуки вихідної кислоти із заміщеним або незаміщеним аміном, або ангідриди кислот, або змішані ангідриди. Прості аліфатичні або ароматичні складні ефіри, аміди й ангідриди, отримані на основі бічних кислотних груп сполук по даному винаході, є переважними проліками. У деяких випадках бажано одержувати проліки у вигляді подвійних складних ефірів, таких як складні (ацилоксі)алкілові або ефіри ((алкоксикарбоніл)оксі)алкілові ефіри. Зокрема такі проліки являють собою C1-C8 алкіл, C2-C8 алкеніл, арил, C7-C12 заміщений арил і складні C7-C12 арилалкілові ефіри сполук за винаходом. Фармацевтичні композиції При використанні як фармацевтичних сполуки за винаходом, як правило, вводять у формі фармацевтичної композиції. Такі композиції можна одержувати способом, добре відомим в галузі фармацевтики, і композиції включають щонайменше одну активну сполуку. Як правило, сполуки по даному винаході вводять у фармацевтично ефективній кількості. Кількість фактично введеної сполуки буде, як правило, визначати лікар, виходячи з відповідних умов, що включають стан, що підлягають лікуванню, вибраний шлях уведення, конкретну введену сполуку, вік, масу і реакцію окремого пацієнта, тяжкість симптомів у пацієнта і т. п. Фармацевтичні композиції за винаходом можна вводити різними шляхами, що включають пероральний, ректальний, трансдермальний, підшкірний, внутрішньосуглобовий, внутрішньовенний, внутрішньом'язовий і інтраназальний. У залежності від передбачуваного шляху доставки сполуки за даним винаходом, переважно, складають у суміш, або у вигляді ін'єктованих, або у вигляді оральних композицій, або у вигляді мазей, лосьйонів або у вигляді пластирів - усі для трансдермального введення. Композиції для перорального введення можуть бути у формі нерозфасованих рідких розчинів або суспензій або нерозфасованих порошків. Частіше, однак, композиції випускають у стандартних лікарських формах для полегшення точного дозування. Термін "стандартні лікарські форми" належить до фізично окремих одиниць, що підходять як єдині дози для людини й іншого ссавця, де кожна одиниця містить задану кількість активного матеріалу, розрахованого таким чином, щоб одержати належний терапевтичний ефект, і знаходиться в поєднанні з прийнятним фармацевтичним ексципієнтом, основою або носієм. Типові стандартні лікарські форми включають попередньо наповнені, з попередньо розрахованою кількістю, ампули або шприци рідких композицій, або у випадку твердих композицій, пігулки, таблетки, або капсули т. п. У таких композиціях, сполука фурансульфонової кислоти являє собою, як правило, мінорний компонент (від приблизно 0,1 до приблизно 50 % по масі, або, переважно, від приблизно 1 до приблизно 40 % по масі), де інше являє собою різні основи або носії і технологічні добавки, корисні для створення необхідної дозованої форми. Рідкі форми, що підходять для перорального введення, можуть включати прийнятну водну або неводну основу з буферами, суспендуючими і диспергуючими засобами, барвниками, ароматизаторами і т. п. Тверді форми можуть включати, наприклад, будь-якої з наступних інгредієнтів або сполук аналогічної природи: зв'язувальний засіб, такий як мікрокристалічна целюлоза, трагакант або желатин; ексципієнт, такий як крохмаль або лактоза, засіб для поліпшення розпаду таблеток, такий як альгінова кислота, Примогель або кукурудзяний крохмаль; змащувальний засіб, такий як стеарат магнію; засіб, що поліпшує ковзання, такий як колоїдний діоксид кремнію; підсолоджувач, такий як сахароза або сахарин; або ароматизатор, такий як перцева м'ята, метил саліцилат або апельсиновий ароматизатор. Ін'єктовані композиції, як правило, основані на ін'єктованому стерильному фізіологічному розчині або фізіологічному розчині, забуференому фосфатом, або інших ін'єктованих носіях, відомих у даній галузі. Як і сказано раніше, активна сполука в таких композиціях є, як правило, мінорним компонентом, частіше представленим від приблизно 0,05 до 10 % по масі, де інше представлено ін'єктованим носієм і т. п. Трансдермальні композиції, як правило, складають у суміш у вигляді мазі або крему для місцевого застосування, що містять активний інгредієнт(и), як правило, у кількості в діапазоні від приблизно 0,01 до приблизно 20 % по масі, переважно, від приблизно 0,1 до приблизно 20 % по масі, переважно, від приблизно 0,1 до приблизно 10 % по масі, і більш переважно від приблизно 0,5 до приблизно 15 % по масі. У випадку складання в суміш у вигляді мазі активні інгредієнти будуть, як правило, або комбінувати з парафіновою або з водорозчинною мазевою основою. Альтернативно, активні інгредієнти можна складати в суміш у вигляді крему, наприклад, з водно-жировою кремовою основою. Такі трансдермальні суміші є добре відомими в даній галузі і, як правило, включають додаткові інгредієнти для збільшення шкірного проникнення, стабільності активних інгредієнтів або сумішей. Усі подібні відомі трансдермальні суміші й інгредієнти включені в обсяг по даному винаході. 23 UA 103036 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Сполуки за винаходом можна також уводити за допомогою пристосування для трансдермального введення. Таким чином, трансдермальне введення можна виконувати, використовуючи або пластир резервуарного типу, або тип пластиру з пористою мембраною або варіантом твердого матрикса. Компоненти для перорального введення, описані вище, ін'єктовані або композиції, що вводяться місцево, представлені тільки для прикладу. Інші матеріали, а також способи одержання і т. п. викладені в Part 8 °F Rеміngtоn's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, включеному в даний опис як посилання. Сполуки по даному винаході можна також вводити у формах уповільненого вивільнення або із систем доставки лікарського засоби уповільненого вивільнення. Опис типових матеріалів уповільненого вивільнення можна знайти в Rеміngtоn's Pharmaceutical Sciences. Наступні приклади сумішей ілюструють типові фармацевтичні композиції, які можна одержувати відповідно до даного винаходу. Даний винахід, однак, не обмежений наступними фармацевтичними композиціями. Суміш 1 - Таблетки Сполуку за винаходом можна змішувати у вигляді сухого порошку з зв'язувальним засобом сухим желатином у масовому відношенні приблизно 1:2. Незначну кількість стеарату магнію додають як змащувальний засіб. Суміш формують у 240-270 мг таблетки (80-90 мг активної амідної сполуки на таблетку) у таблетковому пресі. Суміш 2 - Капсули Сполуку за винаходом можна змішувати у вигляді сухого порошку з розріджувачем крохмалем у масовому відношенні приблизно 1:1. Сумішшю можна заповнювати 250 мг капсули (125 мг активної амідної сполуки на капсулу). Суміш 3 - Рідка Сполуку за винаходом (125 мг), можна змішувати із сахарозою (1,75 г) і ксантановою камеддю (4 мг) і отриману в результаті суміш можна змішати, пропускати через отвори сита U.S. № 10, і потім змішати з приготовленим заздалегідь розчином мікрокристалічної целюлози і натрій-карбоксиметилцелюлози (11:89, 50 мг) у воді. Бензоат натрію (10 мг), ароматизатор і барвник розбавляють водою і додають з перемішуванням. Належну кількість води можна потім додати з перемішуванням. Належну кількість води потім додають для одержання загального об'єму 5 мл. Суміш 4 - Таблетки Сполуку за винаходом можна змішувати у вигляді сухого порошку з зв'язувальним засобом сухим желатином у масовому відношенні приблизно 1:2. Незначну кількість стеарату магнію додають як змащувальний засіб. Суміш формують у 450-900 мг таблетки (150-300 мг активної амідної сполуки) у таблетковому пресі. Суміш 5 - Ін'єкція Сполуку за винаходом можна розчиняти або суспендувати у ін'єктованому водному середовищу, забуференому стерильним фізіологічним розчином, до концентрації приблизно 5 мг/мл. Суміш 6 - Місцево Стеариловий спирт (250 г) і медичний вазелін (250 г) розтоплюють при приблизно 75 °C, і потім суміш сполуки за винаходом (50 г), метилпарабену (0,25 г), пропілпарабену (0,15 г), лаурилсульфату натрію (10 г) і пропіленгліколю (120 г), розчинених у воді (приблизно 370 г), додають і отриману в результаті суміш перемішують, доки вона не застигне. Способи лікування Дані сполуки можна використовувати як терапевтичні засоби для лікування в ссавців станів, що причинно зв'язують або приписують порушеній активності JAK. Зокрема, стани, пов'язані з порушеною активністю одного або декількох з JAK1, JAK2, JAK3 і/або TYK2. Таким чином, сполука за винаходом і фармацевтичні композиції по даному винаході знайшли застосування як терапевтичні засоби для запобігання і/або лікування захворювань, що включають деградацію хрящової тканини, кісткової тканини і/або деградацію суглобів, наприклад, остеоартрит; і/або станів, що включають запалення або імунні відповіді, такі як хвороба Крона, ревматоїдний артрит, псоріаз, захворювань, пов'язаних з респіраторною алергією (наприклад, астма, риніт), юнацького ідіопатичного артриту, коліту, запальних захворювань кишечнику, хворобливих станів, зумовлених ендотоксином (наприклад, ускладнення після шунтування або хронічні стани, зумовлені ендотоксином, що сприяє, наприклад, хронічній серцевій недостатності), захворювань, що включають порушення ремоделювання хрящової тканини (наприклад, захворювання, що включають анаболічну стимуляцію хондроцитів), уроджених мальформацій хрящової тканини, захворювань, асоційованих з підвищеною секрецією IL6, проліферативних 24 UA 103036 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 захворювань і відторгнень при трансплантації (наприклад, відторгнення органного трансплантата). Інгібітори JAK можуть також знайти застосування при лікуванні проліферативних захворювань. Зокрема, інгібітори JAK знайшли застосування при лікуванні злоякісних пухлин, головним чином, лейкемій і солідних пухлин (наприклад, лейоміосаркоми матки, раку передміхурової залози). Зокрема, стани вибирають із запальних станів, станів, пов'язаних з деградацією хрящової тканини і/або суглобів у ссавців, включаючи людей. В іншому варіанті здійснення сполуки і фармацевтичних композицій за даним винаходом знайшли застосування як терапевтичні засоби для запобігання і/або лікування проліферативних порушень у ссавців, включаючи людей. У конкретному варіанті здійснення сполука за винаходом і її фармацевтичні композиції знайшли застосування у вигляді терапевтичних засобів для запобігання і/або лікування злоякісної пухлини в ссавців, включаючи людей. У додаткових аспектах способу лікування даний винахід належить до способів лікування ссавця, підданого або ураженого станом, що включає імунну відповідь або аутоімунне захворювання. Способи включають введення ефективної кількості однієї або декількох фармацевтичних композицій або сполуки за винаходом, описаних у даному документі, для лікування стану або запобігання стану. У конкретному варіанті здійснення аутоімунне захворювання вибирають з COPD, астми, системного червоного вовчака, цукрового діабету I типу і запальних захворювань кишечнику. В іншому аспекті даний винахід належить до сполуки за винаходом для застосування в лікуванні, або запобіганні профілактиці стану, що включає аутоімунний відповідь або аутоімунне захворювання. У конкретному варіанті здійснення аутоімунне захворювання вибирають з COPD, астми, системного червоного вовчака, цукрового діабету I типу і запального захворювання кишечнику. В аспекті способу лікування даний винахід належить до способу лікування, запобігання або профілактики в ссавця, підданого або ураженого захворюванням, що включає порушення ремоделювання хрящової тканини (наприклад, стан, пов'язаний з анаболічною стимуляцією хондроцитів або, що включає анаболічну стимуляцію хондроцитів), наприклад, остеоартрит, псоріатичний артрит, юнацький ревматоїдний артрит, подагричний артрит, септичний або інфекційний артрит, реактивний артрит, симпатичну рефлекторну дистрофію, альгодістрофію, синдром Тітце або реберний хондрит, фіброміалгію, остеохондрит, неврогенний або невропатичний артрит, артропатію, ендемічні форми артриту, такі як остеоартрит ендемічний деформуючий, захворювання Mseleni і захворювання Handigodu; дегенерацію, отриману в результаті фіброміалгії, системного червоного вовчака, склеродермію й анкілозуючий спондиліт, де спосіб включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки за винаходом, або однієї або декількох фармацевтичних композицій або однієї або декількох сполук, описаних у даному документі. В іншому аспекті даний винахід належить до сполуки за винаходом для застосування в лікуванні, або запобіганні профілактики в ссавця, підданого або ураженого захворюванням, що включає порушення ремоделювання хрящової тканини (наприклад, стан, пов'язаний з анаболічною стимуляцією хондроцитів або, що включає анаболічну стимуляцію хондроцитів), наприклад, остеоартрит, псоріатичний артрит, юнацький ревматоїдний артрит, подагричний артрит, септичний або інфекційний артрит, реактивний артрит, симпатичну рефлекторну дистрофію, альгодістрофію, синдром Тітце або реберний хондрит, фіброміалгфію, остеохондрит, неврогенний або невропатичний артрит, артропатію, ендемічні форми артриту, такі як остеоартрит ендемічне деформуючий, захворювання Mseleni і захворювання Handigodu; дегенерацію, отриману в результаті фіброміалгії, системного червоного вовчака, склеродермію й анкилозуючий спондиліт. Даний винахід також належить до способу лікування уроджених мальформацій хрящової тканини, що включають спадкоємний хондроліс, хондродисплазію і псевдохондродисплазію, зокрема, але не обмежуючи ними, мікротію, анотію, метафізарну хондродисплазію і пов'язані порушення, де спосіб включає введення ефективної кількості однієї або декількох фармацевтичних композицій або однієї або декількох сполук, описаних у даному документі. В іншому аспекті даний винахід належить до сполуки за винаходом для застосування в лікуванні, або запобіганні профілактиці уроджених мальформацій хрящової тканини, що включають спадкоємний хондроліс, хондродисплазію і псевдохондродисплазію, зокрема, але не обмежуючи ними, мікротію, анотію, метафізарну хондродисплазію і пов'язані порушення. В іншому аспекті даний винахід належить до способу лікування ссавця, підданого або ураженого станом, що включає запалення. У додаткових аспектах способу лікування даний винахід належить, до способів лікування ссавця, підданого або ураженого захворюванням і порушенням, що опосередковані або є результатом запалення, такі як, наприклад ревматоїдний 25 UA 103036 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 артрит і остеоартрит, захворювання, пов'язані з респіраторною алергією (наприклад, астма, риніт), юнацький ідіопатичний артрит, коліт, запальні захворювання кишечнику, хворобливі стани, зумовлені ендотоксином (наприклад, ускладнення після шунтування або хронічні стани, зумовлені ендотоксином, що сприяє, наприклад, хронічній серцевій недостатності) і пов'язані захворювання, що втягують хрящову тканину, таку як хрящова тканина суглобів, де спосіб включає введення ефективної кількості однієї або декількох фармацевтичних композицій або однієї або декількох сполук, описаних у даному документі. У конкретному варіанті здійснення стан, що включає запалення, вибирають з ревматоїдного артриту, остеоартриту, захворювання, пов'язаного з респіраторною алергією (наприклад, астма) і запальних захворювань кишечнику. Способи включають введення ефективної кількості однієї або декількох фармацевтичних композицій або однієї або декількох сполук, описаних у даному документі, для лікування або запобігання стану. В іншому аспекті даний винахід належить до сполуки за винаходом для застосування в лікуванні, або запобіганні профілактиці стану, що включає запалення. В іншому аспекті даний винахід належить до сполуки за винаходом для застосування в лікуванні, або запобіганні профілактиці захворювання і порушення, що опосередковують або є результатом запалення, такі як, наприклад, ревматоїдний артрит і остеоартрит, захворювання, пов'язане з респіраторною алергією (наприклад, астма, риніт), юнацький ідіопатичний артрит, коліт, запальні захворювання кишечнику, хворобливі стани, зумовлені ендотоксином (наприклад, ускладнення після шунтування або хронічні стани, зумовлені ендотоксином, що сприяє, наприклад, хронічній серцевій недостатності), і пов'язані захворювання, що втягують хрящову тканину, таку як хрящова тканина суглобів. У конкретному варіанті здійснення стан, що включає запалення, вибирають з ревматоїдного артриту, остеоартриту, захворювання, пов'язаного з респіраторною алергією (наприклад, астма), і запальних захворювань кишечнику. У додаткових аспектах способу лікування даний винахід належить до способів лікування ссавця, підданого або ураженого проліферативним захворюванням, зокрема, злоякісною пухлиною (наприклад, солідні пухлини, такі як лейоміосаркома матки або рак передміхурової залози), лейкозом (наприклад, AML або ALL), множинною мієломою і/або псоріазом, де способи включають введення ефективної кількості однієї або декількох фармацевтичних композицій або однієї або декількох сполук, описаних у даному документі. У додаткових аспектах способу лікування, даний винахід належить до способів лікування ссавця, підданого або ураженого злоякісною пухлиною (наприклад, солідні пухлини, такі як лейоміосаркома матки або рак передміхурової залози) і/або лейкозом. В іншому аспекті даний винахід належить до сполуки за винаходом для застосування в лікуванні, запобіганні або профілактиці проліферативного захворювання, зокрема, злоякісної пухлини (наприклад, солідні пухлини, такі як лейоміосаркома матки або рак передміхурової залози), лейкозу (наприклад, AML або ALL), множинної мієломи і/або псоріазу. В іншому аспекті даний винахід належить до сполуки за винаходом для застосування в лікуванні, або запобіганні профілактиці злоякісної пухлини, (наприклад, солідні пухлини, такі як лейоміосаркома матки або рак передміхурової залози) і/або лейкозу. У додаткових аспектах способу лікування даний винахід належить до способів лікування ссавця, підданого або ураженого захворюваннями, пов'язаними з гіперсекрецією IL6, зокрема, хворобою Кастлемена або мезангіально-проліферативним гломерулонефритом, де способи включають введення ефективної кількості однієї або декількох фармацевтичних композицій або однієї або декількох сполук, описаних у даному документі. В іншому аспекті даний винахід належить до сполуки за винаходом для застосування в лікуванні, запобіганні або профілактиці захворювань, пов'язаних з гіперсекрецією IL6, зокрема, хворобою Кастлемена або мезангіально-проліферативним гломерулонефритом. У додаткових аспектах способу лікування даний винахід належить до способів лікування ссавця підданого або ураженого процесом відторгнення трансплантата, де способи включають введення ефективної кількості однієї або декількох фармацевтичних композицій або однієї або декількох сполук, описаних у даному документі. У конкретному варіанті здійснення винахід належить до способів лікування відторгнення органного трансплантата. В іншому аспекті даний винахід належить до сполуки за винаходом для застосування в лікуванні, запобіганні або профілактиці процесу відторгнення трансплантата. У конкретному варіанті здійснення винахід належить до способів лікування відторгнення органного трансплантата. Як додатковий аспект винаходу дані сполуки надають для застосування як фармацевтичних, зокрема, у лікуванні або запобіганні зазначених вище станів і захворювань. Також 26 UA 103036 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 представленим у даному документі є застосування дійсних сполук у виробництві лікарських засобів для лікування або запобігання одного із зазначених вище станів і захворювань. Конкретна схема лікування за даним способом включає введення суб'єкту, що страждає на захворювання, що включає запалення, ефективної кількості сполуки за винаходом протягом періоду часу, достатнього для зниження рівня запалення в пацієнта і, переважно, завершення процесів, відповідальних за зазначене запалення. Конкретний варіант здійснення способу включає введення ефективної кількості сполуки за винаходом суб'єкту, пацієнту, що страждає на ревматоїдний артрит або підданому розвитку ревматоїдного артриту, протягом періоду часу, достатнього для зменшення або запобігання, відповідно, запалення в суглобах зазначеного пацієнта і, переважно, завершення процесів, відповідальних за зазначене запалення. Додаткова конкретна схема лікування за даним способом включає введення суб'єкту, що страждає на хворобливий стан, що характеризується деградацією хрящової тканини або суглобів (наприклад, остеоартрит), ефективного кількості сполуки за винаходом протягом періоду часу, достатнього для зменшення і, переважно, завершення самопідтримуваних процесів, відповідальних за зазначену деградацію. Конкретний варіант здійснення способу включає введення ефективної кількості сполуки за винаходом суб'єкту-пацієнту, що страждає на остеоартрит або підданому розвитку остеоартриту, протягом періоду часу, достатнього для зменшення або запобігання, відповідно, деградації хрящової тканини в суглобах зазначеного пацієнта і, переважно, завершення самопідтримуваних процесів, відповідальних за зазначену деградацію. У конкретному варіанті здійснення зазначені сполуки демонструють анаболічні і/або протикатаболічні властивості в хрящовій тканині. Рівні ін'єктованої дози знаходяться у межах від приблизно 0,1 мг/кг/год. до щонайменше 10 мг/кг/год., усі для від приблизно 1 до приблизно 120 годин і, зокрема, від 24 до 96 годин. Попередньо заданий об'єм болюса від приблизно 0,1 мг/кг до приблизно 10 мг/кг або більше також можна вводити для досягнення належного плато концентрації. Максимальна загальна доза не повинна перевищувати приблизно 2 г/доба на від 40 до 80 кг маси пацієнта, що є людиною. Для запобігання і/або лікування хронічних станів, таких як дегенеративні стани, схема лікування, як правило, розтягується на багато місяців або років, таким чином, для зручності і перенесення лікування пацієнтом кращим є оральне дозування. При оральному дозуванні від однієї до п'яти і, зокрема, від двох до чотирьох і, як правило, три оральні дози на добу являють собою типові схеми лікування. При використанні цих прикладів дозування кожна доза забезпечує від приблизно 0,01 до приблизно 20 мг/кг сполуки за винаходом, зокрема, кожна доза забезпечує від приблизно 0,1 до приблизно 10 мг/кг і конкретно, від приблизно 1 до приблизно 5 мг/кг. Трансдермальні дози, як правило, вибирають для забезпечення в крові подібних або більш низьких рівнів, ніж досягають при використанні доз ін'єкціями. При використанні для запобігання початку прояву запального стану, сполуки по даному винаході будуть уводити пацієнту з ризиком розвитку стану, як правило, за порадою і під спостереженням лікаря, у дозуванні, що відповідає рівню, описаному вище. Пацієнти з ризиком розвитку конкретного стану, як правило, включають пацієнтів, що мають сімейний анамнез стану, або тих пацієнтів, у яких за допомогою генетичного тестування або скринінгу знайшли схильність розвитку конкретного стану. Сполуки по даному винаході можна вводити як у вигляді окремого активного засоби, так і в сполученні з іншими засобами, що включають інші сполуки, що показали таку ж або схожу терапевтичну активність і, які визначені як безпечні й ефективні при такім комбінованому введенні. У конкретному варіанті здійснення комбіноване введення двох (або більше) засобів допускає значно нижчі дози кожного використовуваного засоби, тим самим знижуючи побічні ефекти, що спостерігаються. В одному з варіантів здійснення сполуку за винаходом вводять разом з іншим терапевтичним засобом для лікування і/або запобігання захворювання, що включає запалення; конкретні засоби включають, але не обмежуються ними, імунорегуляторні засоби, наприклад, азатіоприн, кортикостероїди (наприклад, преднізолон або дексаметазон), циклофосфамід, циклоспорин A, такролімус, мікофенолату мофетил, муромонаб-CD3 (OKT3, наприклад, Orthocolone®), ATG, аспірин, ацетомінофен, ібупрофен, напроксен і піроксикам. В одному з варіантів здійснення сполуку за винаходом вводять разом з іншим терапевтичним засобом для лікування і/або запобігання артриту (наприклад, ревматоїдного артриту); конкретні засоби включають, але не обмежуються ними, анальгетики, нестероїдні протизапальні лікарські засоби (NSAIDS), стероїди, синтетичні DMARDS (наприклад, але не обмежуючись ними, метотрексат, лефлуномід, сульфасалазин, ауранофін, натрію 27 UA 103036 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ауротіомалат, пеніциламін, хлорохін, гідроксихлорохін, азатіоприн і циклоспорин), і біологічні DMARDS (наприклад, але не обмежуючись ними, Інфліксимаб, Етанерцепт, Адалимубаб, Ритуксимаб і Абатацепт). В одному з варіантів здійснення сполуку за винаходом вводять разом з іншим терапевтичним засобом для лікування і/або запобігання проліферативних порушень; конкретні засоби включають, але не обмежуються ними, метотрексат, лейковорин, адріаміцин, пренізон, блеоміцин, циклофосфамід, 5-фторурацил, паклітаксел, доцетаксел, вінкристин, вінбластин, винорелбин, доксорубіцин, тамоксифен, тореміфен, мегестролу ацетат, анастрозол, гозерелін, TM моноклональне антитіло проти HER2 (наприклад, Herceptin ), капецитабін, ралоксифену TM TM гідрохлорид, інгібітори EGFR (наприклад, Iressa®, Tarceva , Erbitux ), інгібітори YEGF TM TM (наприклад, Avastin ), інгібітори протеасом (наприклад, Velcade ), Glivec® або інгібітори hsp90 (наприклад, 17-AAG). Додатково, сполуку за винаходом можна вводити в сполученні з іншими видами терапії, включаючи як необмежувальні приклади променеву терапію або хірургічне втручання. У конкретному варіанті здійснення проліферативне порушення вибирають зі злоякісної пухлини, мієлопроліферативного захворювання або лейкемії. В одному з варіантів здійснення сполуку за винаходом вводять разом з іншим терапевтичним засобом для лікування і/або запобігання аутоімунних захворювань, конкретні засоби включають, але не обмежуються ними, глюкокортикоїди, цитостатичні засоби (наприклад, аналоги пурину), алкілуючі засоби (наприклад, азотисті іприти (циклофосфамід), нітрозосечовина, сполуки платини й інші), антиметаболіти (наприклад, метотрексат, азатіоприн і меркаптопурин), цитотоксичні антибіотики (наприклад, дактиноміцин, антрацикліни, мітомицин C, блеоміцин і митраміцин), антитіла (наприклад, моноклональні антитіла проти CD20, проти CD25 або проти CD3 (OTK3), Atgam® і Thymoglobuline®), циклоспорин, такролімус, рапаміцин (сиролімус), інтерферони (наприклад, IFN-β), зв'язуючі TNF білки (наприклад, інфликсімаб (Ремікейд), етанерцепт (Енбрел), або адалімумаб (Хуміра)), мікофенолат, Фінголімод, Міріоцин. В одному з варіантів здійснення сполуку за винаходом вводять разом з іншим терапевтичним засобом для лікування і/або запобігання відторгнення трансплантата, конкретні засоби включають, але не обмежуються ними, інгібітори кальциневрину (наприклад, циклоспорин або такролімус (FK506)), інгібітори mTOR (наприклад, сиролімус, еверолімус), антипроліферативні (наприклад, азатіоприн, мікофенолова кислота), кортикостероїди (наприклад, преднізолон, гідрокортизон), антитіла (наприклад, моноклональні антитіла проти рецептора IL-2Rα, базиліксимаб, даклізумаб), поліклональні антитіла проти T-клітин (наприклад, глобулін проти тимоцитів (ATG), глобулін проти лімфоцитів (ALG)). В одному з варіантів здійснення сполуку за винаходом вводять разом з іншим терапевтичним засобом для лікування і/або запобігання астми, і/або риніту, і/або COPD, конкретні засоби включають як необмежувальні приклади агоністів бета 2-адренорецептора (наприклад, сальбутамол, левальбутерол, тербуталін і бітолтерол), епінефрин (інгальований або таблетки), антихолінергічні засоби (наприклад, іпратропія бромід), глюкокортикоїди (оральні або інгальовані) довгостроково діючі β2-агоністи (наприклад, салметерол, формотерол, бамбутерол і оральний альбутерол уповільненого вивільнення), комбінації інгальованих стероїдів і довгостроково діючих бронхолітиків (наприклад, флутиказон/салметерол, будесонід/формотерол), антагоністів і інгібіторів синтезу лейкотріну (наприклад, монтелукаст, зафірлукаст і зилеутон), інгібітори вивільнення медіаторів (наприклад, кромоглікат і кетотифен), біологічні регулятори відповіді Ig (наприклад, омалізумаб), протигістамінні засоби (наприклад, цетирезин, циннаризин, фексофенадин), судинозвужувальні засоби (наприклад, оксиметазолін, ксилометазолін, нафазолін і трамазолін). Додатково, сполуку за винаходом можна вводити в сполученні з видами терапії невідкладної допомоги, у випадку астми і/або COPD, такі види терапії включають уведення кисню або киснево-гелієвої суміші, розпилюваного сальбутамолу або тербуталіну (необов'язково комбінованого з антихолінергічними (наприклад, іпратропій), системними стероїдами (оральним або внутрішньовенним, наприклад, преднізон, преднізолон, метилпреднізолон, дексаметазон, або гідрокортизон), сальбутамолом для внутрішньовенного введення, неспецифічними бетаагоністами, ін'єктованими або інгальованими (наприклад, епінефрин, ізоетарин, ізопротеренол, метапротеренол), антихолінергічними засобами (IV або розпилюваними, наприклад глікопіролат, атропін, іпратропій), метилксантинами (теофілін, амінофілін, баміфілін), анестетиками для застосування у вигляді інгаляцій, що мають ефект бронходилататорів (наприклад, ізофлуран, галотан, енфлуран), кетаміном, сульфатом магнію для внутрішньовенного ведення. В одному з варіантів здійснення сполуку за винаходом вводять разом з іншим терапевтичним засобом для лікування і/або запобігання IBD, конкретні засоби включають, але 28