Cпосіб лікування незлоякісної гіперплазії простати та фармацевтична композиція для його здійснення

УКРАЇНА МІНІСТЕРСТВО ОСВІТИ І НАУКИ УКРАЇНИ ДЕРЖАВНИЙ Д ЕПАРТАМЕНТ ІНТЕЛ ЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ UA (11) 41305 (51) (19) 7 A61K31/56, 31/495 (13) C2 ОПИС ДО ПАТЕНТУ НА ВИНАХІД (54) CПОСІБ ЛІКУВАННЯ НЕЗЛОЯКІСНОЇ ГІП ЕРПЛАЗІЇ ПРОСТАТИ ТА ФАРМАЦ ЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ ДЛЯ ЙОГО ЗДІЙСНЕННЯ (13) 41305 (11) Типичные 4-азастероидныe ингибиторы 5aредуктазы включают те, что разработаны компанией Мерк (см. патенты США № 4377584, Расмуссон и др.; № 4220735, Расмуссон и др.; № 4845104, Карлин и др.; № 4760071, Расмуссон и др., которые раскрывают финастерин, 17b(N-tбутил)карбамоид-4-аза-5a-андрост-1-ен-3-он, известный по товарному знаку как ПРОСКАР*; № 4732897, Каинелли и др.; № 4859681, Расмуссон и др., а также опубл. ЕПО 0155076, 0004946, 0314189. Наиболее близким к изобретению является способ лечения незлокачественной гиперплазии простаты с использованием ингибитора 5a-редуктазы (ЕР, А, 0155096, А61К, 18.01.1985). Реверсирование процесса увеличения простаты часто сопровождается симптоматическим облегчением от никтурии, неустойчивости и трудностей в мочеиспускании, однако это облегчение случается не всегда. Когда ингибитор 5a-редуктазы подавляет скорость развития увеличенной простаты без сморщивания, симптоматическое облегчение, как свидетельствуют эксперименты над больными, может не происходить. В основу изобретения поставлена задача создания способа лечения пациентов с незлокачественной гиперплазией простаты для получением симптоматического облегчения тех, кто нуждается в таком лечении, путем комбинированной терапии на молекулярном уровне, а также создания фармацевтической композиции для осуществления этого способа лечения. UA Изобретение относится к лекарственным препаратам для терапевтических целей, содержащим органически активные ингредиенты. Известно, что незлокачественная гиперплазия простаты (НГП) поражает значительное количество мужчин старше 50 лет и обычно требует хир ургического вмешательства в прогрессирующей стадии. Известно, что тестостерон (Т) выделяется яичками и надпочечниками, но может претерпевать 5a-редуктазное превращение в дигидротeстостерон (ДГТ) в периферических органах, включающи х печень, кожу и простату. ДГТ связан преимущественно ядром клеток простаты и таким образом указывает, что ДГТ скорее, чем Т, является первичным андрогеном, требуемым простатой для роста и функционирования. Это приводит к гипотезе, что можно приостановить формирование ДГТ, подавляя 5a-редуктазу, а значит, надеяться на регрессию простаты. Финастерид, 17b(N-t-бутил)карбамоид-4-аза5a-андрост-1-ен-3-он, разработан в качестве соединения, которое было найдено для подавления 5a-редуктазы и положительного воздействия на незлокачественную гиперплазию простаты. Финастерид - это 4-азастероид, являющийся ингибитором энзима, который может конкурировать с другими подобными веществами. Он не совместим с рецептором андрогена и, таким образом, не может вмешиваться в связи и действие Т, и, следовательно, не вызывает феминизирующи х характеристик. C2 гибитора 5a-редуктазы, отличающийся тем, что назначают терапевтически эффективное количество ингибитора 5a-редуктазы в комбинации с aадренергетическим блокатором рецептора. 2. Фармацевтическая композиция для лечения незлокачественной гиперплазии простаты у пациентов с увеличенной простатой, содержащая ингибитор 5a-редуктазы, отличающаяся тем, что включает терапевтически эффективное количество ингибитора 5a-редуктазы в комбинации с aадренергетическим блокатором рецептора. (19) (21) 94061635 (22) 19.03.1992 (24) 17.09.2001 (31) 672511, 846153 (32) 20.03.1991, 11.03.1992 (33) US, US (86) PCT/US92/02285, 19.03.1992 (46) 17.09.2001, Бюл. № 8, 2001 р. (72) Гормлей Глен Дж., US, Стонер Елізабет, US (73) МЕРК ЕНД КО., ІНК., US (56) ЕР, А, 0155096, A61K, 18.01.1985 (57) 1. Способ лечения незлокачественной гиперплазии простаты, включающий использование ин 41305 Поставленная задача решается тем, что в способе лечения незлокачественной гиперплазии простаты, включающем использование ингибитора 5a-редуктазы, согласно изобретению назначают терапевтически эффективное количество ингибитора 5a-редуктазы в комбинации с a-адренергетическим блокатором рецептора. Поставленная задача решается также тем, что фармацевтическая композиция для лечения незлокачественной гиперплазии простаты у пациентов с увеличенной простатой, содержащая ингибитор 5a-редуктазы, согласно изобретению включает терапевтически эффективное количество ингибитора 5a-редуктазы в комбинации с a-адренергетическим блокатором рецептора. Комбинированный эффект ингибитора 5a-редуктазы и a-адренергетического блокатора рецептора приводит к усилению подавления роста и к симптоматическомуоблегчению увеличенной простаты, причем быстрее, чем эффект каждого агента по одиночке. Лечение пациента с HГП производят с использованием ингибитора 4-азастероида 5a-редуктазы. Проводились эксперименты, касающиеся неадекватного симптоматического облегчения тех, кто нуждается в таком лечении, и включающие стадию введения пациентам в сочетании с терапевтически эффективными дозами ингибитора 5aредуктазы, 17b-замещенного 4-азастероида, 17bзамещенного 4-неазастероида, 17b-ацил-3-карбокси-андрост-3,5-диена, производное бензоиламинофеноксибутанойной кислоты, производные расплавленного бенз(тио)амида или синнаноил амида, ароматические 1,2-диэфиры или тиоэфиры, ароматические ортоациламинофенокси алканойные кислоты, ортотиоалкилациламинофенокси алканойные кислоты, их фармацевтически приемлемые соли и эфиры и, в частности, блокирующий агент a-адренергетического рецептора, именуемый также "a-блокатором". Исходя из предпочтительного аспекта, настоящее изобретение обеспечивает эффективный способ лечения ДГП путем введения терапевтически эффективных доз "a-блокатора" в сочетании с ингибитором 5a-редуктазы или их фармацевтической композиции. Активные соединения можно вводить вместе или в любом порядке. Под термином "пациенты, нуждающиеся в лечении", имеются в виду м ужчины-пациенты с функционирующими половыми железами, которые лечатся ингибитором 5a-редуктазы по терапевтической программе борьбы с HГП и, как выяснено, нуждаются в симптоматическом облегчении. Использование терапевтически эффективных доз ингибитора 5a-редуктазы и "a-блокатора" в соответствии с данным изобретением эффективно лечит отрицательные симптомы ДГП, включая никтурию, неустойчивость, ослабление мочевого потока и т.д. Было показано, что стимуляция a-адренорецепторов способствует подавлению незлокачественной гиперплазии простаты (см. Кейн М. и др., Br. J. Urol., т. 48, с. 255-263 (1976). Блокаторы a 1-адренорецепторов функционируют, в общем, как антигипертонические агенты, блокируя области a-адрeнергического рецептора. Они расслабляют стромальную (гладкую) ткань в мочевом пузыре, где возникает сокращение волокнистой ткани в результате стимулирования норадреналином, благодаря чему уменьшается скорость мочеиспускания. Таким образом, эффект от a 1-блокатора состоит в расслаблении фиброзной ткани, в результате чего увеличивается скорость мочеиспускания. Агенты, блокирующие a-адрeнергичeский рецептор, избирательно связывают a-класс адренергичeских рецепторов и, таким образом, влияют на способность симпатомиметических аминов вызывать процессы в эти х областях. Существуют заметные различия в относительных способностях a-адренергических блокирующи х агентов выступать антоганистами симпатомиметических аминов для двух подтипов a-рецептеров. Известно, что Празозин является гораздо более мощным для блокировки a 1-(постсинапсичeских) рецeптoров, чем a 2-рeцeптеров, что модулирует наряду с другими эффектами невральное выделение переносчика (предположительные постсинапсические рецепторы). Феноксибезамин является умеренно избирательным a 1-блокирующим агентом, в то время как фентоламин является только в 3-5 раз более сильным ингибитором a 1, чем a 2-адренергических рецепторов. Напротив, йоимбин является избирательным a-блокатором и, как показано, предотвращает антигипертенсивные эффекты клонидина, a-агониста. Предпочтительными, однако, для данного изобретения являются a-адренергические блокаторы, которые преимущественно являются a 1-блокаторами, проявляющими слабую a 2-блокирующую активность или вообще не проявляющими ее. Примерами блокаторов a-адрeнергичeских рецептеров являются теразозин (Аббот-Хитрин*), чья химическая формула: 1-(4-амино-6,7-диметокси-2-квиназолинил)-4-[(тетрагидро-2-фуранил)карбонил]пиперазин, как описано в патенте Германии № 2646186 и в патенте США № 4026894; доксазозин (Пфизер-Кардура*), чья химическая формула: 1-(4-амино-6,7-диметокси-2-квиназолинил)-4-[(2,3дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)карбонил]пиперазин, как описано в патенте Германии 2847623 и в патенте США 4188390; празозин (Пфизер-Минипрес*), чья химическая формула 1-(4-амино-6,7диметокси-2-квиназолинил)-4-(2-фуранилкарбонил)пиперазин, как описано в патенте Великобритании № 1156973, патенте США № 3511836 и заявке на патент Нидерландов № 7206067; буназозин (Сандос-Денантол*), чья химическая формула 1-(4-амино-6,7-диметокси-2-квиназонил)гексагидро-4-(1n-оксобутил)-1Н-1,4-диазепин, как описано в заявке на патент Бельгии № 806626, патенте США № 3920636 и японском Кокаи 75140474; индорамин (Баратол-Виет*), чья химическая формула N-[1[2(1H-индол-3-ил)этил]-пиперидин]бензамид, как описано в № 6803204 Южной Африки и патенте США № 3527761; альфузозин, чья химическая формула N-[3-[(4амино-6,7-диметокси-2квиназолинил)метиламино]пропил]тетрагидро-2фуранкарбоксамид, как описано в патенте Германии № 2904445 и в патенте США № 4315007. Предпочтительным вариантом является тот, где 4-азастероид имеет формулу 2 41305 где , 17b-(N-неопентилкарбамоил)-4-аза-5a-андрост-1-ен-3-он, 17b-(N-2-aдaмaнтилкapбaмoил)-4-aзa-5a-aндpocт-1-ен-3-он, 17b-(N-1-адамантилкарбамоил)-4-аза-5a-андрост-1-ен-3-он, 17b-(N-2-норборнилкарбамоил)-4-аза-5a-андрост-1-ен-3-он, 17b-(N-1-норборнилкарбамоил)-4-аза-5a-андрост-1-ен-3-он, 17b-(N-фенилкарбамоил)-4-аза-4-метил-5aандрост-1-ен-3-он, 17b-(N-бензилкарбамоил)-4-аза-4-мeтил-5aандрост-1-ен-3-он, 17b-(N-трет-амилкарбамоил)-4-аза-4-метил-5aандрост-1-ен-3-он, 17b-(N-трeт-гексилкарбамоил)-4-аза-4-метил5a-андрост-1-ен-3-он, 17b-(N-трет-бутилкарбамоил)-4-аза-4-метил5a-андрост-1-ен-3-он, 17b-(N-изобутилкарбамоил)-4-аза-4-метил-5aандрост-1-ен-3-он, 17b-(N-трет-оксилкарбамоил)-4-аза-4-метил5a-андрост-1-ен-3-он, 17b-(N-1,1,3,3-тетраметилбутилкарбамоил)-4аза-5a-андрост-1-ен-3-он, 17b-(N-октилкарбамоил)-4-аза-4-метил-5aандрост-1-ен-3-он, 17b-(N-1,1-диэтилбутилкарбамоил)-4-аза-4метил-5a-андрост-1-ен-3-он, 17b-(N-неопентилкарбамоил)-4-аза-4-метил5a-андрост-1-ен-3-он, 17b-(N-1-адамантилкарбамоил)-4-аза-5a-андростан-3-он, 17b-(N-1-адамантилкарбамоил)-4-мeтил-4-аза5a-андрост-1-ен-3-он, 17b-(N-1-адамантилкарбамоил)-4-мeтил-4-аза5a-андростан-3-он, 17b-(N-1-адамантилметилкарбамоил)-4-аза-5aандрост-1-eн-3-он, 17b-(N-2-адамантилкарбамоил)-4-аза-5a-андростан-3-он, 17b-(N-метил-N-2-адамантилкарбамоил)-4метил-4-аза-андростан-3-он, 17b-(N-2-адамантилкарбамоил)-4-метил-4-аза5a-андростан-3-он, 17b-(N-2-адамантилкарбамоил)-4-метил-4-аза5a-андрост-1-ен-3-он, 17b-(N-метил-N-2-адамантил)карбамоил-4метил-4-аза-андрост-1-ен-3-он, 17b-(N-(3-метил)-1-адамантилкарбамоил)-4аза-4-метил-5a-андрост-ен-3-он, 17b-(N-эксо-2-норборнанилкарбамоил)-4-аза-4метил-5a-андрост-1-ен-3-он, 17b-(N-эксо-2-норборнанилкарбамоил)-4-аза5a-андрост-1-ен-3-он, 17b-(N-2-адамантилкарбамоил)-4-аза-4-5aандрост-ен-3-он, 17b-(N-метил-N-2-адамантилкарбамоил)-4-аза4-метил-андростан-3-он, 17b-(N-метил-N-2-адамантилкарбамоил)-4метил-4-аза-5a-андростан-3-он, 17b-(N-метил-N-2-адамантилкарбамоил)-4метил-4-аза-андрост-1-ен-3-он. (I) пунктирная линия представляет собой двойную связь, когда она присутствует, R1 и R3 независимо представляют водород, метил или этил, R2 - углеводородный радикал, выбранный из незамещенного или замещенного алкила, циклоалкила или аралкила с 1-12 атомами углерода с неразветвленной или разветвленной цепью или ионоциклического арила, содержащих один или более низших заместителей алкила с 1-2 атомами углерода и одним или более заместителями галогена, R' - водород или метил, R" - водород или b-метил, R'" - водород, a-метил или b-мeтил, и их фармацевтически приемлемые соли и эфиры. Предпочтительная реализация соединения формулы (І), применительно к процессу данного изобретения, представлена формулой где , (II) R1- водород, метил или этил и R2 - алкил, циклоалкил или аралкил с разветвленной цепью с 4-12 атомами углерода, фенил, при необходимости замещенный метилом, хлором или фтором, незамещенный или замещенный 1-, 2-адамантилом, 1-, 2-адамантилметилом, 1-, 2- или 7-норборнанилом, 1-, 2- или 7- норборнаниметилом. Представленные соединения настоящего изобретения включают нижеследующие: 17b-(N-трет-амилкарбамоил)-4-аза-5a-андрост1-ен-3-он, 17b-(N-трет-гексилкарбамоил)-4-аза-5a-андрост-1-ен-3-он, 17b-(N-трет-бутилкарбамоил)-4-аза-5a-андрост-1-ен-3-он, 17b-(N-изобутилкарбамоил)-4-аза-5a-андрост1-ен-3-он, 17b-(N-трет-октилкарбамоил)-4-аза-5a-андрост-1-ен-3-он, 17b-(N-октилкарбамоил)-4-аза-5a-андрост-1ен-3-он, 17b-(N-1,1-диэтилбутилкарбамоил)-4-аза-5aандрост-1-ен-3-он, 3 41305 В каждом из перечисленных соединений заместитель "4-аза-" замещен водородом, радикалами метила или этила с образованием различных N-заместителей, где двойная связь может, но необязательно, присутствова ть, как показано точечной линией в позиции 1. Составляющие алкила, циклоалкила, аралкила или моноциклического арила, 1,2-адамантила или 1,2-норборнанила могут быть замещены одним или более заместителей из следующи х: С1С4-алкилом с неразветвленной или разветвленной цепью, включая метил, этил, изопропил, н-бутил; нитро; оксо; С7-С9-аралкилом, включая бензил; (CH2)nCOOR, где n - это 0-2 и R- это H или С1-С4алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, включая метил, этил; СН2ОН; ОН; OR, где R это С1-С4-алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, включая метил, этил; галогеном, включая фтор, бром, йод; СНООН; COOR, где R это С1-С4-алкил с неразветвленной или разветвленной цепью; -CONH2; CH2NH3; CH2NHCOR, где R это C1-С4-алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, включая метил, этил; фенилом; о, м, п-замещенным фенилом, включая пнитро, п-амино, п-сульфо; или циано. Аминогруппа составляющей адамантила или норборнанила также может быть замещена в качестве R1 как метилом и этилом, так и водородом. Также в пределах сферы действия данного изобретения находятся их фармацевтически приемлемые соли и эстеры, где присутствует основная или кислотная группа в замещенной составляющей алкила, циклоалкила, аралкила, адамантила или норборнанила. Когда присутствует кислотный заместитель, т. е. -СООН, то может формироваться соль аммония, натрия, калая, кальция и т. д. для использования в качестве дозируемой формы. Когда присутствует основная группа, т. е. амино, то кислотные соли, т. е. хлоргидрит, бромгидрит, ацетат, памоат и т. д. могут использоваться в качестве дозируемой формы. Также при наличиии -СООН-группы можно использовать фармацевтически приемлемые эфиры, например, ацетат, малеат, пивалоилоксиметил и т. д., известные в технологии как модификаторы характеристик растворимости или гидролиза, которые используются в качестве обезболивающего или пропрепарата. Иллюстративные примеры включают для R2 (где АД - адавантил): 3,5,7-тринитро-1-АД; 4-оксо1-АД; 1-бензил-1-АД; 4,4-диметил-1-АД; 3,7-диметил-5-карбоксиметил-1-АД; 3-карбоксиметил-1-АД; 3-хлоро-1-АД; 1,3-дигидрокси-6,6-диметил-2-АД; 3хлоро-1-АД; 3-карбэтокси-2-АД; 4-карбокси-2-АД; 3-изопропил-1-АД; 3-н-бутил-1-АД; 3-пропил-1-АД; 3,5-диэтил-1-АД; 3-гидроксиметил-1-АД; 2-гидрокси-1-АД; 1-аминометил-1-гидрокси-2-АД; 2-оксо-1АД; 2-фенил-2-АД; 1-аминометил-2-АД; 1-карбокси-2-АД; 1-аминокарбонил-2-АД; 3-гидрокси-5,7диметил-1-АД; 4-фторо-1-АД; 3-фторо-1-АД; 4гидрокси-2-АД; 3-фенил-1-АД; 3-(п-аминофенил)1-АД; 3-(п-нитрофенил)-1-АД; 3-метил-5-гидроксиметил-1-АД; 3,5-диметил-4-гидрокси-1-АД; 2-гидроксиметил-2-АД; 3-(п-сульфенил)-1-АД; 3-метил-5этил-1-АД; 2-карбокси-2-АД; 3,5,7-триметил-1-АД; 4-йодо-2-АД; 4-бромо-2-АД; 4-хлоро-2-АД; 1-ацет иламинометил-2-АД; 1-карбоксиметил-2-АД; 1метил-2-АД; 1-аминокарбоксилметил-2-АД; 1-аминокарбоксилметил-1-АД; 2-циано-2-АД; 3,5-диметил-7-этил-1-АД; 4-гидрокси-1-ЛД; 1-гидрокси-2-АД; 5-карбокси-3-метил-1-АД; 3,5-диметил-7-карбокси1-АД; 3-карбокси-1-АД; 3-гидрокси-1-АД и т. д. Иллюстративные примеры включают для R2 в качестве замещенных составляющи х норборнанила (где НБ - норборнанил): 2-НБ; 1,7,7-триметил-4фенил-2-НБ; 3-карбокси-2-НБ; 3-фенил-2-карбокси-2-НБ; 2-циано-3-фенил-2-НБ; 3-гидрокси-4,7,7триметил-2-НБ; 6-гидроксиметил-2-НБ; 5-циано-2НБ; 3-алкил-2-НБ; 1-НБ; 7,7-диметил-1-гидроксиметил-2-НБ; 3-метокси-4,7,7-триметил-2-НБ; 3аминокарбонил-2-НБ; 3-этоксикарбонил-2-НБ; 3,3диметил-2-НБ; 7-оксо-1-НБ; 3-фенил-2-НБ; 1-карбоксиметил-7,7-диметил-2-НБ; 1-этил-2-НБ; 1-метил-2-НБ; 2,2,3,3,5,5,6,6,7,7-декафторо-1-НБ; 3гидрокси-2-НБ; 3-хлоро-2-НБ; 3(п-метоксиметил)2-НБ; 2,2-диметил-3-метилен-7-НБ; 3-оксо-2-НБ; 1метокси-2-НБ; 7-НБ; 3-изопропил-2-НБ; 2-бромо-1НБ; 2-хлоро-1-НБ и т. д. Способ получения соединений формулы (I) по данному изобретению начинается с известного стероидного эфира (ІІIA) формулы (ІІIA): , (IIIA) 17b-(карбометокси)-4-аза-5a-андростан-3-оны, включает следующие стадии: 1) дегидрогенизацию указанного исходного материала для получения соответствующего соединения, содержащего двойную связь в 1,2позиции А-кольца; 2) превращение 17-карбокси-заместителя в Nзамещенный алкил, циклоалкил, аралкил, моноциклический ацил или заместитель амантилкарбомоила и, при необходимости, 3) алкилирование азота А-кольца для введения заместителя N-метила или N-этила в позицию Акольца. Для стадии дегидрогенизации предпочтительно, чтобы азот группы -4-аза- не был замещен. Альтернативные пути могут состоять из одного или более дискретных химических шагов, при необходимости, перед стадией 1 или после стадии 1 или 3. Продукты настоящего изобретения могут быть получены следующим способом (см. диаграмму). 1) Нагревают 17b-алкоксикарбонил-4-азаандростан-3-оны (ссылки на патент США 4377584) с дегидрогенизирующим агентом типа бензолселенистого ангидрида в инертном растворителе с обратным охлаждением, например, в хлорбензилe, для образования 17b-алкоксикарбонил-4-аза5a-андрост-3-он IV (альтернативно можно использовать процесс дихлородицианобензоквинона по Доллингу и дp., JACS, 1988, т. 110, с. 3318-3319). 2) Полученное соединение 5a-андрост-1-ен-3он на этапе 1 может реагировать, например, с 4 41305 гидридом натрия в безводных условиях в нейтральном растворителе типа диметилфторамида. 3) Полученную в результате реакции смесь соединяют с йодидом алкила (метила или этила) с образованием 17b-алкокси-адамантил-карбамоил4-алкил-4-аза-5a-андрост-1-ен-3-он V. 4) Производят последующий гидролиз 17bалкоксикарбонил-4-алкил-4-аза-5a-андрост-1-ен-3он сильным основанием типа водной метаноловой гидрокиси калия при температуре обратного холодильника, затем - подкисление и изоляцию полученной стероидной кислоты, что дает 17b-карбокси-4-алкил-4-аза-5a-андрост-1-ен-3-он VI. 5) Производят превращение указанной стероидной кислоты в ее соответствующий 2-пиридилтиозфир посредством обратного холодильника с трифенилфосфином и 2,2'-дипиpидил-диcyльфидoм в инертном растворителе типа толуола и в результате получают продукт 17b-(2-пиридилтиокарбонил)-4-алкил-4-аза-5a-андрост-1-ен-3-он VІІ, выделяемый хроматографией, например, на силикагеле. 6) Затем проводят реакцию указанного пиридилтио эстера с 1-адамантил-, 2-адамантиламин или норборнаниламин в инертном растворителе, например, в тетрагидрофуране, для образования продукта 17b-адамантил-карбамоил-4-алкил-4аза-5a-андрост-1-ен-3-он VІІI, который можно выделить хроматографией, например, на силикагеле. Когда предыдущая реакция протекает в отсутствии первой образующей двойную связь в позиции 1, получают соответствующий 17b-(N-адамантил-карбамоил)-4-алкил-4-аза-5a-андростан-3-он (или соединение N-норборнанилкарбамоил). В соответствии с альтернативным способом данного изобретения можно получить N-незамещенный-17b-(N-адамантил-карбамоил)-4-аза-5aандрост-1-ен-3-он XIV из 17b(алкосикарбонил)-4аза-5a-андростон-3-он IV, повторяя вышеуказанные этапы реакций, но пропуская алкилирование этапа 2, т. е. обработку 4-аза-5a-андрост-1-ен-3 он, например, амидом натрия, а затем йодидом метила или єтиила через промежуточные этапы XII и XIII. В соответствии с еще одним альтернативным способом получения соединений данного изобретения, имеющих только водород в качестве заместителя в кольце А-азота, двойную связь в кольце-А вводят как последний этап процесса. Таким образом, 17b-алкоксикарбонил-4-аза-5a-андростан-3-он III гидролизуют до соответствующей стероидной кислоты IX 17b-карбокси-4-аза-5aандростан-3-он, который, в свою очередь, превращают в соотве тствующий пиридилтио эстер 17b(2-пиридилтиокарбонил)-4-аза-5a-андростан-3-он X, после чего следует обработка эстера амином формулы R2-NH2, где R2 - это 1- или 2-адамантил или 1-, 2- или 7-норборнанил, с образованием 17b(N-адамантил-карбамоил-4-аза-5a-андростaн-3-он XI, который дегидрогегизуют и получают соединение XIV 17b-(N-адамантил-карбамоил)-4-аза-андрост-1-ен-3-он или соответствующее производное норборнанила. В соответствии с еще одним альтернативным способом введения заместителя 17b-(N-адамантил-карбамоил) в соединение 17b-карбокси-андростан формулы VI, XІІ или IX, каждое обрабатывают способом, подобно описанному в Steroid, т. 35, № 3, март 1980, с. 1-7, с дициклогексилкарбодиимидом и 1-гидроксибензо-триазолом и получают 17b-(1 -бензотриазолоксикарбонил)-4-аза-5aандрост-1-ен-3-он VІІ, XІІI или соединение X, где заместитель Х - это бензотриазолокси-группа. 16-метил производное, где R'" - метил, получают из известного 16-метил-17-ацил-4-метил-4аза-5a-андростан-3-он, например, 4,16b-диметил17b-ацeтил-4-аза-5a-андростан-3-он известными способами дегидрогенизации для соединений 4метил-4-аза, что дает соответствующий 4,16bдиметил-17b-ацетил-4-аза-5a-андрост-3-он. Вышеуказанные реакции схематически представлены на следующей диаграмме. 5 41305 X - это 2-пиридитио или 1-бензотриазолокси. R2 - это 1- или 2-адамалтил или норборнанил. Предпочтительным является вариант, когда 4азастероид имеет формулу: соединение 17-ацил4-аза-5a-андрост-1-ен-3-он формулы: где , алкил-(СН2)mSH, -S-(CH 2)n-O-СООН3, где m - это 1-4, n - это 1-3, при условии, что С1-С4-алкил только тогда присутствует, когда присутствует один из вышеуказанных серо-содержащих радикалов; 3) N(R3)2, которые могут быть защищены, где 3 R - независимо H или С1-С4-алкил, где моноакриловое кольцо может также быть замещено С 1С4-алкилом; и 4) гетероциклического радикала, выбранного из 2- или 4-пиридила, 2-пирролила, 2-фурила или тиофенила; и R', R", R"' выбираются из водорода, метила и их фармацевтически приемлемых солей. Предпочтительным вариантом изготовления соединений данного изобретения по способу данного изобретения является: соединение вышеуказанной Структуры 1А, где пунктирная линия представляет двойную связь; R - водород или метил; R2 - алкил с разветвленной цепью или циклоалкил с 4-10 атомами, а R" И R'" - водород. Еще одним вариантом изобретения являются соединения вышеуказанной Структуры 1, где R2 фенил или фенил, замещенный заместителями, описанными выше, включая варианты, где R2 фенил, 2-, 3- или 4-толил, ксилил, 2-бромфенил, 2-хлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 2,6-дибромфенил, аминофенил, N-алкиламинофенил, N-N-диалкиламинофенил, 4-бифенил, 3-бифенил, нафтил, антрацил, фенантрил, тиофенил, метилтиофенил, метилсульфенил, фенил, метилсульфофенил, аминосульфофенил, тиоэтилфенил, ацетоксиметилтиофенил, 17b-(4-гидроксифенил), 17b-(3-гидроксифенил), 17b-(3,4-дигидроксифенил) или 17b(3,5-диметил-4-гидроксифенил). Иллюстративные соединения изобретения следующие: (IA) пунктирная линия представляет двойную связь (если она присутствует); R выбирается из водорода, метила и этила; R2 – это a) одновалентный радикал, выбранный из алкила или циклоалкила с неразветвленной или разветвленной цепью с 1-12 атомами углерода, которые могут замещаться одним или более С 1С2-алкилом или галогеном; b) радикал аралкила, выбранный из бензила или фенэтила; c) полициклический ароматический радикал, который может замещаться одним или более из -ОН, защищенного -ОН, -ОС1-С4-алкила, С1-С4алкила, галогена, или нитро; d) моноциклический ароматический радикал, который может замещаться одним или более из: 1) -ОН, -ОС1-С4-алкила, С1-С4-алкила, -(СH2)mOH, -(СН2)n, СООН, включая защищенный гидрокси, где m - это 1-4, n - это 1-3, при условии, что С1-С4-алкил только тогда присутствуе т, когда присутствует один из вышеуказанных кислород-содержащих радикалов; 2) -SH, -SC 1-C4-aлкилa, -SOC1-C4-aлкилa, -SO2C1-C4-aлкилa, SO2N(С1-С4-алкил)2, С1-С4 6 41305 17b-(фенилкарбонил)-4-аза-4-метил-5a-андрост-1-ен-3-он; 17b-(2-толилкарбонил)-4-аза-4-метил-5a-андрост-1-eн-3-он; 17b-(3-толилкарбонил)-4-аза-4-метил-5a-андрост-1-ен-3-он; 17b-(4-толилкарбонил)-4-аза-4-метил-5a-андрост-1-ен-3-он; 17b-(2-бромфенилкарбонил)-4-аза-4-метил-5aандрост-1-ен-3-он; 17b-(2-хлорфенилкарбонил)-4-аза-4-метил-5aандрост-1-ен-3-он; 17b-(2,6-дихлорфенилкарбонил)-4-аза-4-метил5a-андрост-1-ен-3-он; 17b-(2,6-дибромфенилкарбонил)-4-аза-4-метил-5a-андрост-1-ен-3-он; 17b-(ксилилкарбонил)-4-аза-4-метил-5a-андрост-1-ен-3-он; 17b-(t-бутилкарбонил)-4-аза-5a-андрост-1-ен-3oн; 17b-(изобутилкарбонил)-4-аза-5a-андрост-1-ен3-он; 17b-(изоктилкарбонил)-4-аза-5a-андрост-1-ен3-oн; 17b-(n-октилкарбонил)-4-аза-5a-андрост-1-ен3-он; 17b-(1,1-диэтилбутилкарбонил)-4-аза-5a-андрост-1-ен-3-oн; 17b-(неопентилкарбонил)-4-аза-5a-андрост-1ен-3-oн; 17b-(трет-амилкарбонил)-4-аза-5a-андрост-1ен-3-он; 17b-(трет-гексилкарбонил)-4-аза-5a-андрост-1ен-3-он; 17b-(циклогексилкарбонил)-4-аза-5a-андрост1-ен-3-он; 17b-(циклопентилкарбонил)-4-аза-5a-андрост1-ен-3-он; 17b-(бензилкарбонил)-4-аза-5a-андрост-1-ен-3oн; 17b-(2-пиридилкарбонил)-4-аза-5a-андрост-1ен-3-он; 17b-(4-пиридилкарбонил)-4-аза-5a-андрост-1ен-3-он; 17b-(2-пирролилкарбонил)-4-аза-5a-андрост-1ен-3-он; 17b-(2-фурилкарбонил)-4-аза-5a-андрост-1-ен3-он; 17b-(2-тиофенилкарбонил)-4-аза-5a-андрост-1ен-3-он; 17b-(2-адамантилкарбонил)-4-аза-5a-андрост1-ен-3-он; 17b-(фенилкарбонил)-4-аза-5a-андрост-1-ен-3он; 17b-(2-толилкарбонил)-4-аза-5a-андрост-1-ен3-он; 17b-(3-толилкарбонил)-4-аза-5a-андрост-1-ен3-он; 17b-(4-толилкарбонил)-4-аза-5a-андрост-1-ен3-он; 17b-(2-бромфенилкарбонил)-4-аза-5a-андрост1-ен-3-он; 17b-(2-хлорфенилкарбонил)-4-аза-5a-андрост1-ен-3-он; 17b-(2,6-дихлорфенилкарбонил)-4-аза-5aандрост-1-ен-3-он; 17b-(2,6-дибромфенилкарбонил)-4-аза-5aандрост-1-ен-3-он; 17b-(ксилилкарбонил)-4-аза-5a-андрост-1-ен-3он; 17b-(фенилэтилкарбонил)-4-аза-5a-андрост-1ен-3-oн; 17b-(4-диметиламинофенилкарбонил)-4-аза5a-андрост-1-ен-3-он; 17b-(3-диметиламинофенилкарбонил)-4-аза5a-андрост-1-ен-3-он; 17b-(3,4-диэтиламинофенилкарбонил)-4-аза5a-андрост-1-ен-3-он; 17b-(3,5-диметил-4-диэтиламинофенилкарбонил)-4-аза-5a-андрост-1-ен-3-он; 17b-(4-N-метиламинометилфенилкарбонил)-4аза-5a-андрост-1-ен-3-он; 17b-(2-N-этиламино-4-этилфенилкарбонил)-4аза-5a-андрост-1-eн-3-oн; 17b-(4-фенилбензоил)-4-аза-5a-андрост-1-ен3-он; 17b-(3-фенилбензоил)-4-аза-5a-андрост-1-ен3-он; 17b-(4-бифенил)-4-аза-5a-андрост-1-ен-3-он; 17b-(3-бифенил)-4-аза-5a-андрост-1-ен-3-он; 17b-(1-нафтил)-4-аза-5a-андрост-1-ен-3-он; 17b-(2-нафтил)-4-аза-5a-андрост-1-ен-3-он; 17b-(1-фенантрил)-4-аза-5a-андрост-1-ен-3-он; 17b-(2-фенантрил)-4-аза-5a-андрост-1-ен-3-он; 17b-(1-бифенилил)-4-аза-5a-андрост-1-ен-3-он; 17b-(9-антрацил)-4-аза-5a-андрост-1-ен-3-он; 17b-(4-тиофенилкарбонил)-4-аза-5a-андрост-1ен-3-он; 17b-(3-тиофенилкарбонил)-4-аза-5a-андрост-1ен-3-он; 17b-(4-метилтиофенилкарбонил)-4-аза-5aандрост-1-ен-3-он; 17b-(4-метилсульфофенилкарбонил)-4-аза-5aандрост-1-ен-3-он; 17b-(3-метилсульфинилфенилкарбонил)-4-аза5a-андрост-1-ен-3-он; 17b-(4-N,N-диметиламиносульфофенилкарбонил)-4-аза-5a-андрост-1-ен-3-он; 17b-(2-этил-4-метилтиофенилкарбонил)-4-аза5a-андрост-1-ен-3-он; 17b-(4-тиоэтилфенилкарбонил)-4-аза-4-метил5a-андрост-1-ен-3-он; 17b-(4-ацетоксиметилтиофенилкарбонил)-4аза-4-метил-5a-андрост-1-ен-3-он; 17b-(2-метил-4-метилтиофенилкарбонил)-4аза-4-метил-5a-андрост-1-ен-3-он; 17b-(2-метил-4-метилсульфинилфенилкарбонил)-4-аза-4-метил-5a-андрост-1-ен-3-он; 17b-(2-изопропил-4-метилсульфофенилкарбонил)-4-аза-4-метил-5a-андрост-1-ен-3-он; 17b-(4-метилтиофенилкарбонил)-4-аза-4-метил-5a-андрост-1-ен-3-он; 17b-(4-метилсульфинилфенилкарбонил)-4-аза4-метил-5a-андрост-1-ен-3-он; 17b-(4-метилсульфофенилкарбонил)-4-аза-4метил-5a-андрост-1-ен-3-он; 17b-(4-гидроксифенил)-4-аза-5a-андрост-1-eн3-oн; 7 41305 лании, может быть осуществлен до этапа 1 или вслед за этапом 1 или этапом 3. Соединения настоящею изобретения получают в соответствии со способом данного изобретения. 1) Нагревают соединение 17b-алкоксикарбонил-4-аза-5a-андростан-3-он (III) с дeгидрогeнизирующим агентом, таким как бeнзосeлeновый ангидрид, в кипящем хлорбeнзине для получения 17b-алкоксикарбонил-4-аза-5a-андрост-1-ен-3-он (IV); 2) производят реакцию образованного соединения 5a-андрост-1-eн-3-он с гидридом натрия и при безводных усло виях в нейтральном растворителе типа диметилформамида; 3) ввoдят полученную реактивную смесь в контакт с йодидом алкила (метила или этила) для образования 17b-алкоксикарбонил-4-алкил-4-аза-5aандрост-1-ен-3-он (V); 4) затем производят гидролизацию 17b-алкоксикарбонил-4-алкил-4-аза-5a-андрост-1-ен-3-он сильным основанием типа водной метаноловой гидроокиси калия при температуре обратного холодильника, после чего подкисляют и выделяют полученную в результате стероидную кислоту, 17b-карбокси-4-алкил-4-аза-5a-андрост-1-ен-3-он (VI); 5) преобразуют стероидную кислоту в соответствующий 2-тиопиридиловый эстер нагреванием с обратным холодильником с трифенильным фосфином и 2,2-диниридильным дисульфидом в инертном растворителе и изолирируют соединение 17b-(2-пиридилтиокарбонил)-4-алкил-4-аза5a-андрост-1-ен-3-он (VІІ) хроматографией на силикагелe; 6) затем вводят пиридилтио эстер в реакцию с соединением R2-Li или R2MgX (Х=Сl, Вr), таким как хлористый сегбутилмагний в тетрагидрофуране, получая желаемое соединение, например, 17b(сегбутилкарбонил)-4-алкил-4-аза-5a-андрост-1ен-3-он (VІІI), который изолируют хроматографией на силикагеле. Когда проводят предыдущую реакцию, используя соединение R2-Li или R2MgX вместо хлористого сегбутилмагния, получают соотве тствующий 17b-(ацил)-4-алкил-4-аза-5a-андрост-1-ен-3он, где ацил - это R2-карбонил. В соответствии со способом настоящего изобретения 17b-(ацил)-4-аза-5a-андрост-1-ен-3-он (XV) легко получить из 17b-(алкоксикарбонил)-4алкил-4-аза-5a-андростен-3-он (IV) повторением вышеуказанной последовательности реакций, пропуская этап 2, например, обработкой -4-аза-5aандрост-1-ен-3-он амидом натрия, а затем – йодидом метила или этила. В соответствии с еще одним способом получения соединений настоящего изобретения в качестве последнего этапа способа вводят 1,2двойную связь в А-кольце, имеющем единственный заместитель азота А-кольца - водород. Таким образом, 17b-(алкоксикарбонил)-4-аза-5a-андростан-3-он (ІІI) гидролизируют до соответствующей стероидной кислоты 17b-карбокси-4-аза-5a-андростан-3-он (IX), которую, в свою очередь, превращают в соотве тствующий тиопиридиловый эстер. 17b-(2-пиридилтиокарбонил)-4-аза-5a-андростан 17b-(3-гидроксифенил)-4-аза-5a-андрост-1-ен3-oн; 17b-(3,4-дигидроксифенил)-4-аза-5a-андрост-1ен-3-он; 17b-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)-4-аза-5aандрост-1-ен-3-он; 17b-(4-гидроксиметилфенил)-4-аза-5a-андрост1-ен-3-oн; 17b-(2-гидроксиэтилфенилкарбонил)-4-аза-5aандрост-1-ен-3-он; 17b-(4-метоксифенил)-4-аза-5a-андрост-1-ен-3oн; 17b-(4-карбоксиметилфенил)-4-аза-5a-андрост-1-ен-3-oн; 17b-(4-гидроксифенил)-4-аза-4-метил-5a-андрост-1-ен-3-он; 17b-(3-гидроксифенил)-4-аза-4-метил-5a-андрост-1-ен-3-он; 17b-(3,4-дигидроксифенил)-4-аза-4-метил-5aандрост-1-ен-3-он; 17b-(3,5-диметил-4-гидроксифенил)-4-аза-4метил-5a-андрост-1-ен-3-он; 17b-(4-гидроксиметилфенил)-4-аза-4-метил-5aандрост-1-ен-3-он; 17b-(2-гидроксиэтилфенилкарбонил)-4-аза-4метил-5a-андрост-1-eн-3-он; 17b-(4-метоксифенил)-4-аза-4-метил-5a-андрост-1-ен-3-он; 17b-(4-карбоксиметилфенил)-4-аза-4-метил-5aандрост-1-ен-3-он; 17b-(4-карбоксифенил)-4-аза-5a-андрост-1-ен3-он; и соответствующие соединения, в которых заместитель 4-водорода замещается в каждом из соединений, перечисленных выше, радикалом метила или этила. Соединения формулы 1А получают способом, который начинается с известного стероидного эстера формулы: , именуемого 17b-(карбометокси)-4-аза-5a-андростан-3-он. Способ включает следующие этапы: 1) дегидрогенизацию исходного материала, вследствие чего получают соответствующее соединение, содержащее двойную связь в 1,2позиции А-кольца; 2) преобразование заместителя 17-карбометокси в заместитель 17b-ацил и при желании 3) алкилирование азота А-кольца для введения заместителей 4-метила или 4-этила в A-кольцо. Для этапа дегидрогенизации предпочтительно не замещать азот 4-аза. Этап дегидрогенизации можно провести, например, по способу Доллинга и др., используя дихлородицианобензоквинон JACS 1988, т. 110, с. 3318-3319. Этап 2 может содержать один или более химических шагов и, при же 8 41305 3-он (X) затем обрабатывают соединением R2-Li или R2Mg X, получая 17b-(ацил)-4-аза-5a-андрост1-ен-3-он (XI), который дегидрогенизируют, чтобы получить 17b-(ацил)-4-аза-5a-андрост-1-ен-3-он. В соответствии с дополнительным альтернативным способом получения соединения формулы (I), когда исходный материал - эстер, в частности метиловый эстер, как показано в формуле ІІI-V на диаграмме, реакция с реагентом Гриньяра R2Mg X дает кетон, 17b-R2-СО, соответствующий составляющей R2, связанной с реагентом Гриньяра. 16-метил-производное, где R'" - метил, получают из известного 16-метил-17-ацил-4-метил-4аза-5a-андростан-3-оны, например, 4,16b-диметил-17b-ацетил-4-аза-5a-андростан-3-он известными способами дегидрогенизации и получают соответствующий 4,16b-диметил-17b-ацетил-4-аза-5aандрост-1-ен-3-он. Вышеуказанные реакции схематически представлены на соответствующей стр уктурной схеме. где X - это 2-пиридилтио-заместитель, a R2 такой, как описано выше. На вышеизображенной схеме рекции, где R2 это п-гидроксибифенил, это можно получить, на 9 41305 чиная с соответствующего бромбифенилбифенола, например, п-бромбифенилбифенола, защищая фенольную -ОН обычной блокирующей гр уппой, например, триаганосилилом, т.е. т-бутилдиметилсилилом, осуществляя реакцию Гриньяра и затем дублируя силиловую гр уппу при использовании, например, водного фтористого тетрабутиламмония. Для каждого специалиста очевидна полезность использования других галоидно-замещенных бензолов в качестве реагентов Гриньяра, полезных для данного изобретения. Под используемым здесь термином "защищенное гидрокси" понимают спиртовые или карбоксильные группы -ОН, которые можно защитить блокирующими группами, обычными в технологии, как описано в "Защитных группах в органическом синтезе" Теодора У. Грин, Уайли-Интерсайэнс, 1981, Нью-Йорк. Предпочтительны триорганосилиловые группы, например, т-бутилдиметилсилил, фенилдиметилсилил, дифенилметилсилил и т. п. Под используемым здесь термином "C1-C4" подразумевают алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, включая метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, сегбутил и т-бутил. Когда осуществляют реакции по схеме с использованием соединений R2-Li или R2MgX, содержащих тиофенил, замещенный R2, например, хлорид п-метилтиофенильного магния, получают 17b-(замещенный тиобензоил)-4-алкил-4-аза-5aандрост-1-ен-3-он, где фенил - это R 2. Реагент Гриньяра R2MgX, полностью вписывающийся в область рассмотрения данного изобретения, доступен или его легко можно получить специалисту в данной области. Например, там, где R2 - это C 1-C4 алкилтиофенил, его можно легко получить из соответствующего C1-C4-алкилтиобромбензола, например, п-метилтиобромбензола. Образованный C1-C4 алкил-тиобензол можно использовать далее для получения сульфоксидов окислением, например, м-хлорбензойной кислоты. Полученный в результате сульфоксид можно окислять далее, используя реакцию м-хлорбензойной кислоты, протекающую продолжительный период времени с образованием сульфона C1-C4-алкила. Далее сульфоксид можно использовать в преобразовании Пуммерера для образования соответственно тиола. Из соответствующего бромбензола, например, п-N-N-диметиламиносульфобромбензола, образуют фенил, замещенный SО2N(C1-C4 алкилом)2 (R2), который используют непосредственно в реакции Гриньяра для получения конечного продукта. Тиофильные группы на фенильном сольце, т. е. - (СН2)mSН, где m=1-4, легко формируют посредством четырехступенчатой процедуры из бромида алкокси-алкил-фенила, Вr-С6Н4-(СН2)mОСН3. Прямое просоединение реагента Гриньяра, полученного из вышеуказанного производного бромалкилфенила, к тиопиридильному эстеру дает в результате производное кетона, т. е. 17b-(4-метоксиалкилбензоил)-4-аза-5a-андрост-3-он. Его легко можно преобразовать в тио-аналог посредством ВВr3 при -70°С с образованием производной гидроксиалкила, затем следует замещение галогеном, например, атомом брома, и далее превращение галогенизированного соединения посредством замещения NaSH, что дает окончательное соединение меркаптона. Когда по схеме реакций указанный пиридилтио эстер вводят в реакцию с аминофенилом, содержащим соединение R2-Li или R2-MgX(X=Cl, Br) типа хлорида п-диметиламинофенильного магния, реакцию осуществляют в тетрагидрофуране с образованием желаемого продукта 17b-(п-диметиламинофенил-карбонил)-4алкил-4-аза-5a-андрост-1-ен-3-он (VІІI), который выделяют хроматографией на силикагеле. Реагент Гриньяра, R2-MgX, для все х аминофенильных соединений, включенных в объем действия данного изобретения, коммерчески доступен, и его легко может получить специалист. Там, где указанный реагент Гриньяра содержит составляющую фенольного типа R2, пиридилтио эстер затем вводят в реакцию с реагентом Гриньяра R2-Li или R2-MgX(X=Cl, Вr) типа хлорида метоксифенильного магния в тетрагидрофуране с образованием желаемого продукта, например, 17b-(п-метоксифенил-карбонил)-4-алкил-4-аза-5aандрост-1-ен-3-он (VІІI), который выделяют хроматографией на силикагеле. Когда эту реакцию проводят, используя следующее соединение R2-Li или R2-MgX вместо хлорида п-метоксифенильного магния, получают соответствующий 17b-(замещенный бензоил)-4-алкил-4-аза-5a-андрост-1-ен3-он, где фенил - это R2 . Реагент Гриньяра, R2-Mg X, для всех соединений, включенных в объем действия данного изобретения, коммерчески доступен, и его легко может получить специалист. Например, когда R2 - гидроксифенил, его можно получить, начиная с подходящего бромфенола, например, п-бромфенола, защищающего фенольную -ОН обычной блокирующей группой, например, триоганосилилом, т. е. т-бутилдиметилсилилом, осуществляя реакцию Гриньяра, а затем деблокируя силиловую группу, используя, например, дефлегмированный водный фторид тетрабутиламмония. Для R2, являющегося гидроксиэтилфенилом, могут осуществи ть ту же процедуру блокирования, начиная с подходящего гидроксиалкилированного бромфенола, например, п-гидроксиметилбромбензола или п-гидроксиэтилбромбензола. Когда R2 - карбоксифенил, его можно получить окислением хромовой кислотой соответствующего гидроксиметилбензола, п-бромгидроксиметилбензола, полученного, как описано выше. Когда R2 - это О-С1-С4-алкил, для реакции Гриньяра используют соответствующий бром-ОС1-С4-алкил-бензол, например, п-метоксибромбензол. Из изложенного для специалиста очевидны и другие галоидно-замещенные бензолы, которые полезны для данного изобретения. Также в объем действия данного изобретения подпадает использование продуктов восстановления кетонов IA в сочетании с миноксидилом, представляющих вторичные спирты формулы: 10 41305 Соединения настоящего изобретения, полученные в соответствии со способом, описанным выше, как уже указывалось, являются мощными агентами в сочетании с блокатором альфа-онадренергического рецептора для лечения НГП. Стероидные ингибиторы 5a-редуктазы, замещенные 17b, которые являются не-4-азастероидами, известны специалистам и включают средства, разработанные СмитКлином Бекканом, как показано в патенте США № 4882319, Холт и др.; пат. США № 4910226, Холт и др.; ЕПВ опубл. 0289327 теперь пат. США № 4910226.; ЕПВ опубл. 0277002 теперь пат. США № 4888336; EПB опубл. 0343954; ЕПВ опубл. 0375344 теперь пат. США № 4937237; ЕПВ опубл. 0375347; теперь пат. США № 4970295; ЕПВ опубл. 0375349; теперь пат. США № 5026882. В способе получения 17b-замещенные не-4аза-стероиды имеют формулу: для лечения типичного облысения, где R выбран из водорода, метила или этила; R2 – это a) одновалентный радикал, выбранный из алкила или циклоалкила с неразветвленной или разветвленной цепью, с 1-12 атомами углерода, которые могут замещаться одним или более С 1С2-алкилом или галогеном; b) радикал аралкила, выбранный из бензила или фенэтила; c) полициклический ароматический радикал, который может замещаться одним или более: -ОН, защищенным -ОН, -ОС-С 1-С4-алкилом, галогеном, нитро; d) моноциклический ароматический радикал, который может замещаться одним или более: 1) -ОН, -ОС1-С4-алкил, С1-С4-алкил-(СН2)mОН, -(СН2)nСООН, включая защищающий гидрокси, где m - это 1-4, n - это 1-3, при условии, что С1С4-алкил только тогда присутствует, когда присутствуе т один из вышеуказанных кислородсодержащих радикалов; 2) -SH, -SС1-С4-алкил, -SOС1-С4-алкил, SO2С1С4-алкил, -SO2N(С1-С4-алкил)2, С1-С4-алкил(СН2)mSH, -S-(СН2)n-O-СОСH3, где где m - это 14, n - это 1-3, при условии, что С1-С4-алкил только тогда присутствует, когда присутствует один из вышеуказанных серо-содержащих радикалов; 3) N(R3)2, которые могут быть защищены, где 3 R - независимо Н или С 1-С4-алкил, где моноариловое кольцо может быть также замещено С1-С4-алкилом; и 4) гетероциклический радикал, выбранный из 2- или 4-пиридила, 2-пирролила, 2-фурила или тиофенила; R', R", R"' выбираются из водорода или метила, где пунктирная линия изображает двойную связь, которая может присутствова ть; и их фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров. Эти соединения можно получить традиционным восстановлением борогидрида натрия карбонила, присоединенного к R2 без восстановления карбониламида в кольце-А или 1,2-двойной связи, при наличии таковой. Если R2 содержит карбонильную функцию, можно избирательно блокировать и затем регенерировать после восстановления борогидридом традиционными методами. Восстановление борогидридом можно осуществить, например, в воде или водном растворе метанола при температуре от комнатной до 50°С, затем продукт отделяют и очищают традиционными способами. Соединения также активны как ингибиторы 5aредуктазы при лечении типичного облысения. в которой: A-кольцо имеет от двух двойных связей; В, С и D-кольца имеют оптимальные двойные связи, которые показаны пунктирными линиями, при условии, что A-, В- и С-кольца не имеют смежных двойных связей, а D-кольцо не имеет двойной связи С 16-С17,когда R3 представляет два заместителя или двухвалентный заместитель; Z - это (СН2)n и n - это 0-2, при условии, что Z это (СН2)n, когда он смежный с двойной связью; Х - это Н, Cl, F, Вr, I, СF 3, или С 1-С6-алкил; Y - это Н , CF3 , Cl, F, СН3, при условии, что Y это Н, когда не имеют двойной связи C5-C6; R1 - это H или С 1-С8=алкил; R2 отсутствуе т или присутствует в виде H или СH3, при условии, что R2 отсутствует, когда углерод, к которому он присоединен, ненасыщен4 и R3 –это 1) a-водород, или a-гидроксил, или a-ацетокси и/или a) , где W - это связь или С 1-С12-алкилиден, а R4 - это (і) водород, (іі) гидроксил, (ііi) C1-8-алкил, (iv) гидроксильный С 1-8-алкил, (v) С1- 8-алкокси, (vi) NR5R6, где R5 и R6, каждый независимо выбирают из водорода, С1-8-алкила, С3-6-циклоалкила, фенила; или R5 и R6, взятые вместе с азотом, к которому они присоединены, представляют 5-6-членное насыщенное кольцо, (vii) OR7, где R7 - это водород, щелочной металл, С1-8-алкил, бензил, или 11 41305 b) -Alk-OR8, где Alk - это С 1-12-алкилидeн, а R8 (і) фенил С 1-6-алкилкарбонил, (ii) С5-10-циклоалкилкарбонил, (ііi) бензоил, (iv) С1-8-алкоксикарбонил, (v) аминокарбонил, С1-8-алкил, замещенный аминокарбонилом, (vi) водород, (vii) C1-8-алкил, 2) =CH-W-CO-R 4 или =CН-W-R8, где C1-12алкилидена, а R4 и R8 имеют то же значение, что и выше, R8 также - водород или С1-12-алкилкарбонил, 3) 17b-(N,N-диизопропилкарбоксамид)-4-хлорэстер-1,3,5(10)-триен-3-фосфоновая кислота; 17b-(N-бyтилкapбoкcaмид)-эcтep-1,3,5(10)триен-3-карбоксиловая кислота; 17b-(N-бутилкарбоксамид)-эстер-1,3,5(10),16тетраен-3-карбоксиловая кислота; 17b-(N,N-диизопропилкарбоксамид)-эстер1,3,5(10)-триен-3-фосфиновая кислота; 17b-(N-трет-бутилкарбоксамид)-эстер-1,3,5(10)триен-3-фосфиновая кислота; 17b-(N,N-диизопропилкарбоксамид)-2-метилэстер-1,3,5(10)-триен-3-фосфиновая кислота; 17b-(N,N-диизопропилкарбоксамид)-4-метилэстер-1,3,5(10)-триен-3-фосфиновая кислота; 17b-(N,N-диизопропилкарбоксамид)-2-хлорэстер-1,3,5(10)-триен-3-фосфиновая кислота; 17b-(N,N-диизопропилкарбоксамид)-4-хлорэстер-1,3,5(10)-триен-3-фосфиновая кислота; 17b-(N,N-диизопропилкарбоксамид)1,3,5(10),16-тетраен-3-фосфиновая кислота; 17b-(N-трет-бутилкарбоксамид)-1,3,5(10),16тетраен-3-фосфиновая кислота; 17b-(N,N-диизопропилкарбоксамид)-эстер1,3,5(10),6,8-пентаен-3-фосфиновая кислота; 17b-(N,N-диизопропилкарбоксамид)-эстер1,3,5(10),6-тетраен-3-фосфиновая кислота; 17b-(N,N-диизопропилкарбоксамид)-эстер1,3,5(10)-триен-3-фосфоновая кислота; 17b-(N-трет-бутилкарбоксамид)-эстер-1,3,5(10)триен-3-фосфоновая кислота; 17b-(N,N-диизопропилкарбоксамид)-эстер1,3,5(10),16-тетраен-3-фосфоновая кислота; 17b-(N-трет-бутилкарбоксамид)-эстер1,3,5(10),16-тетраен-3-фосфоновая кислота; 17b-(N,N-диизопропилкарбоксамид)-эстер1,3,5(10),6,8-пентаен-3-фосфoновая кислота; 17b-(N,N-диизопропилкарбоксамид)-2-метилэстер-1,3,5(10)-триен-3-фосфоновая кислота; 17b-(N,N-диизопропилкарбоксамид)-4-метилэстер-1,3,5(10)-триен-3-фосфоновая кислота; 17b-(N,N-диизопропилкарбоксамид)-эстер1,3,5(10),6-тетраен-3-фосфоновая кислота; 17b-(N,N-диизопропилкарбоксамид)-2-хлорэстер-1,3,5(10)-триен-3-фосфоновая кислота; 17b-(N,N-диизопропилкарбоксамид)-4-хлорэстер-1,3,5(10)-триен-3-фосфоновая кислота; 17b-(N,N-диизопропилкарбоксамид)-эстер1,3,5(10)-триен-3-сульфоновая кислота; 17b-(N-трет-бутилкарбоксамид)-эстер-1,3,5(10)триен-3-сульфоновая кислота; 17b-(N,N-диизопропилкарбоксамид)-эстер1,3,5(10),16-тетраен-3-сульфоновая кислота; 17b-(N-трет-бутилкарбоксамид)-эстер1,3,5(10),16-тетраен-3-сульфоновая кислота; 17b-(N,N-диизопропилкарбоксамид)-эстер1,3,5(10),6,8-пентаен-3-сульфоновая кислота; 17b-(N,N-диизопропилкарбоксамид)-2-метилэстер-1,3,5(10)-триен-3-сульфоновая кислота; 17b-(N,N-диизопропилкарбоксамид)-4-метилэстер-1,3,5(10)-триен-3-сульфоновая кислота; 17b-(N,N-диизопропилкарбоксамид)-2-хлорэстер-1,3,5(10)-триен-3-сульфоновая кислота; 17b-(N,N-диизоиропилкарбоксамид)-4-хлорэстер-1,3,5(10)-триен-3-сульфоновая кислота; где связь штриховой линии замещает 17aводород, 4) a-водород и NHCOR9, где R9 - это С1-12алкил или NR5R6, где R5 и R6 имеют те же значения, что и выше, 5) a-водород или циано, 6) a-водород или тетразолил, или 7) кетон; или их фармацевтически приемлемые соли, кроме соединений, в которых: (і) В-кольцо имеет двойную связь С 5-С6, R1 это СH3, a R3 - кетон, метоксикарбонил или ацетон, или (ii) А - не кольцо имеет двойную связь С3-С4ацeтокси или ацетил (iiі) R1 - это СН3, а R3 - ацетокси или ацетил; или (iv) А - не кольцо имеет двойную связь С3-С4; R1 - метил; или (v) В-кольцо имеет двойную связь С 3-С4 и R3 b-гидрокси. Иллюстративные соединения, чей синтез и характеристики раскрыты в вышеуказанных патентах США, включают следующие соединения и их приемлемые соли: 4-метил-4-аза-5a-8(14)прегнен-3-он-(20R)-20карбоксиловая кислота; (20R)-гидроксиметил-4-метил-4-аза-5a8(14)прегнен-3-он; 4-метил-4-аза-5a-8(14)прегнен-андростен-3-он17b-N,N-диизопропилкарбоксамид; 17b-(N,N-диизопропилкарбоксамид)-эстер1,3,5(10)-триен-3-фосфоновая кислота; 17b-(N,N-трет-бутилкарбоксамид)-эстер1,3,5(10)-триен-3-фосфоновая кислота; 17b-(N,N-диизопропилкарбоксамид)-эстер1,3,5(10),16-тетраен-3-фосфоновая кислота; 17b-(N,N-трет-бутилкарбоксамид)-эстер1,3,5(10),16-тетраен-3-фосфоновая кислота; 17b-(N,N-диизопропилкарбоксамид)-эстер1,3,5(10),6,8-пентаен-3-фосфоновая кислота; 17b-(N,N-диизопропилкарбоксамид)-2-метилэстер-1,3,5(10)-триен-3-фосфоновая кислота; 17b-(N,N-диизопропилкарбоксамид)-4-метилэстер-1,3,5(10)-триен-3-фосфоновая кислота; 17b-(N,N-диизопропилкарбоксамид)-эстер1,3,5(10),6-тетраен-3-фосфоновая кислота; 17b-(N,N-диизопропилкарбоксамид)-2-хлорэстер-1,3,5(10)-триен-3-фосфоновая кислота; 12 41305 17b-(N,N-диизопропилкарбоксамид)-андрост3,5-диен-3-фосфиновая кислота; 17b-(N-т-бутилкарбоксамид)-андрост-3,5-диен3-фосфиновая кислота; 17b-(N,N-диизонропилкарбоксамид)-5a-андрост-3-ен-3-фосфиновая кислота; 17b-(N,N-диизопропилкарбоксамид)-5a-андрост-2-ен-3-фосфиновая кислота; 17b-(N,N-диизопропилкарбоксамид)-андрост2,4-диен-3-фосфиновая кислота; метил(17b-N,N-диизопропилкарбоксамид)андрост-3,5-диен-3-фосфиновая кислота; 20a-(гидроксиметил)-5a-прегн-3-ен-3-фосфиновая кислота; 17b-(N,N-диизопропилкарбоксамид)-4-фтор-5aандрост-3-ен-3-фосфиновая кислота; 20a-(гидроксиметил)-4-фтор-5a-прегн-3-ен-3фосфиновая кислота; 20a-(гидроксиметил)-А-нор-5a-прегн-1-ен-2фосфиновая кислота; 17b-(N,N-диизопропилкарбоксамид)-5a-андрост-1,3-диен-3-фосфиновая кислота; 17b-(N,N-диизoпpoпилкapбoкcaмид)-5a-aндpocтaн-3b-фосфиновая кислота; 17b-(N,N-диизoпpoпилкapбoкcaмид)-эстер3,5(10)-диен-3-фосфиновая кислота; 17b-(N,N-диизoпpoпилкapбoкcaмид)-эстер-3,5диен-3-фосфиновая кислота; 17b-(N,N-диизoпpoпилкapбoкcaмид)-андрост3,5-11-триен-3-фосфиновая кислота; 20a-(гидроксиметил)-5a-прегн-3-ен-3-карбоксиловая кислота; N,N-диизопропил-5a-андрост-3-ен-17b-карбоксамид-3-карбоксиловая кислота; N,N-диизопропил-5a-андрост-3,5-диен-17bкарбоксамид-3-карбоксиловая кислота; 17b-N,N-диизoпpoпилкapбoкcaмид-4-фтор-5aандрост-3-ен-3-карбоксиловая кислота; 20a-(гидроксиметил)-4-фтор-5a-прегн-3-ен-3карбоксиловая кислота; 20a-(гидроксиметил)-A-нор-5a-прегн-1-ен-3карбоксиловая кислота; 17b-N,N-диизoпpoпилкapбoкcaмид-5a-андрост1,3-диен-3-карбоксиловая кислота; N-т-бутил-андрост-3,5-диен-17b-карбоксамид3-карбоксиловая кислота; N,N-диизопропил-5a-андрост-2-eн-17b-кapбoкcaмид-3-кapбoкcилoвaя кислота; N,N-диизопропил-андрост-2,4-диен-17bкарбоксамид-3-карбоксиловая кислота; N,N-диизопропил-5a-андростан-17b-карбоксамид-3-карбоксиловая кислота; N,N-диизопропил-эстер-3,5(10)-диен-17b-карбоксамид-3-карбоксиловая кислота; N,N-диизопропил-эстер-3,5-диен-17b-карбоксамид-3-карбоксиловая кислота; 20a-(гидроксиметил)-5a-прегн-3-ен-карбоксиловая кислота; N,N-диизопропил-5a-андрост-3-ен-17b-карбоксамид-3-карбоксиловая кислота; N,N-диизопропил-андрост-3,5-диeн-17b-кapбoкcaмид-3-кapбoкcилoвaя кислота; 17b-(N,N-диизопропилкарбоксамид)-4-фтор-5aандрост-3-ен-3-карбоксиловая кислота; 17b-(N,N-диизопропилкарбоксамид)-андрост3,5,11-триен-3-карбоксиловая кислота; 17b-(N,N-диизопропилкарбоксамид)-андрост3,5-диен-3-тиокарбоксиловая кислота; 17b-(N-т-бутилкарбоксамид)-андрост-3,5,11триен-3-карбоксиловая кислота; 17b-(N-т-бyтилкapбoкcaмид)-aндpocт-3,5-диeн3-тиoкapбoкcилoвaя кислота; N-т-бутил-андрост-3,5-диен-17b-карбоксамид3-карбоксиловая кислота; N,N-диизопропил-андрост-3,5-диен-17b-карбоксамид-3-карбоксиловая кислота; 20a-(гидроксиметил)-3a-прегн-3-ен-3-карбоксиловая кислота; 20a-(гидроксиметил)-4-фтор-5a-прегн-3-ен-3карбоксиловая кислота; 3-карбометокси-N,N-диизопропил-андрост-3,5диен-17b-карбоксамид; 17b-(N,N-диизопропилкарбоксамид)-5a-андрост-3,5-диен-3-карбоксиловая кислота; N,N-диизопропил-5a-андрост-2-ен-17b-карбоксамид-3-карбоксиловая кислота; N,N-диизопропил-андрост-2-4-диен-17b-карбоксамид-3-карбоксиловая кислота; N,N-диизопропил-5a-андростан-17b-карбоксамид-3b-карбоксиловая кислота; N,N-диизопропил-эстер-3,5(10)-диен-17b-карбоксамид-3-карбоксиловая кислота; N,N-диизопропил-эстер-3,5-диен-17b-карбоксамид-3-карбоксиловая кислота; 17b-т-бутил-андрост-3,5-диен-17b-карбоксамид-3-карбоксиловая кислота; N,N-диизопропил-андрост-3,5-диен-17b-карбоксамид-3-карбоксиловая кислота; 20a-(гидроксиметил)-4-фтор-5a-прегн-3-ен-3карбоксиловая кислота; 17b-(N,N-диизопропилкарбоксамид)-4-фтор-5aандрост-3-ен-3-карбоксиловая кислота; 17b-(N,N-диизопропилкарбоксамид)-4-фторандрост-3,5-диен-3-карбоксиловая кислота; 3-карбометокси-N,N-диизопропил-андрост-3,5диен-17b-карбоксамид; 17b-(N,N-диизопропилкарбоксамид)-5a-андрост-1,3-диен-3-карбоксиловая кислота; N,N-диизопропил-5a-андрост-2-ен-17b-карбоксамид-3-карбоксиловая кислота; N,N-диизопропил-андрост-2-4-диен-17b-карбоксамид-3-карбоксиловая кислота; N,N-диизопропил-5a-андростан-17b-карбоксамид-3b-карбоксиловая кислота; N,N-диизопропил-эстер-3,5(10)-диен-17b-карбоксамид-3-карбоксиловая кислота; N,N-диизопропил-эстер-3,5-диен-17b-карбоксамид-3-карбоксиловая кислота; 17b-(N-т-бутилкарбоксамид)-андрост-3,5,11триен-3-карбоксиловая кислота; 17b-(N-т-бyтилкapбoкcaмид)-aндpocт-3,5-диeн3-тиoкapбoкcилoвaя кислота; N-т-бутил-5a-андрост-3,5-диен-17b-карбоксамид-3-карбоксиловая кислота; 17b-(N-т-бyтилкapбoкcaмид)-6-фтор-5a-андрост-3-ен-3-карбоксиловая кислота; 17b-(N-т-бyтилкapбoкcaмид)-6-фтор-андрост3,5-диен-3-карбоксиловая кислота; 13 41305 3-карбометокси-N-т-бутил-андрост-3,5-диен17b-карбоксамид; 17b-N-т-бyтилкapбoкcaмид-5a-aндpocт-1,3диeн-3-кapбoкcилoвaя кислота; N-т-бутил-5a-андрост-2-ен-17b-карбоксамид-3карбоксиловая кислота; N-т-бутил-андрост-2,4-диен-17b-карбоксамид3-карбоксиловая кислота; N-т-бутил-5a-андростан-17b-карбоксамид-3карбоксиловая кислота; 20a-(гидроксиметил)-A-нор-5a-прегн-1-ен-2карбоксиловая кислота; 17b-(N-т-бутилкарбоксамид)-андрост-3,5,11триен-3-карбоксиловая кислота; 17b-(N-т-бутилкарбоксамид)-андрост-3,5-диен3-тиокарбоксиловая кислота; N-т-бутил-5a-андрост-3-ен-17b-карбоксамид-3карбоксиловая кислота; 17b-(N-т-бутилкарбоксамид)-6-фтор-5a-андрост-3-ен-3-карбоксиловая кислота; 17b-(N-т-бутилкарбоксамид)-6-фтор-андрост3,5-диен-3-карбоксиловая кислота; 3-карбометокси-N-т-бутил-андрост-3,5-диен17b-карбоксамид; 17b-(N-т-бyтилкapбoкcaмид)-5a-aндpocт-1,3диeн-3-кapбoкcилoвaя кислота; N-т-бутил-5a-андрост-2-ен-17b-карбоксамид-3карбоксиловая кислота; N-т-бутил-андрост-2,4-диен-17b-карбоксамид3-карбоксиловая кислота; N-т-бутил-5a-андростан-17b-карбоксамид-3карбоксиловая кислота; N-т-бутил-эстер-3,5(10)-диен-17b-карбоксамид3-карбоксиловая кислота; N-т-бутил-эстер-3,5-диен-17b-карбоксамид-3карбоксиловая кислота; N-т-бутил-эстер-3,5(10)-диен-17b-карбоксамидовая кислота-3-карбоксиловая кислота; N-т-бутил-эстер-3,5-диен-17b-карбоксамид-3карбоксиловая кислота; 20a-(т-бутилдиметилсилоксиметил)-3-(трифторметилсульфонат)-5a-прегн-3-ен; 17b-(т-бутилдиметилсилилоксиметил)-3-(трифторметилсульфонат)-5a-андрост-3-ен; 17b-(N,N-диизопропилкарбоксамид)-3-(трифторметилсульфонат)-андрост-3,5-ен; 17b-(N,N-диизопропилкарбоксамид)-3-(трифторметилсульфонат)-4-фтор-5a-андрост-1,3диен; 20a-(т-бутилдиметилсилоксиметил)-4-фтор-3(трифторметилсульфонат)-5a-прегн-1,3-диен; 17b-(т-бутилдиметилсилилоксиметил)-3-(трифторметилсульфонат)-5a-андрост-1,3-ен; 17b-(N-т-бутилкарбоксамид)-3-(трифторметилсульфонат-андрост-3,5-диен; 17b-(N,N-диизопропилкарбоксамид)-3-(трифторметилсульфонат)-5a-андрост-2-ен; 17b-(N,N-диизопропилкарбоксамид)-3-(трифторметилсульфонат)-андрост-2,4-диен; N-т-бутил-андрост-3,5-диен-3-бром-17b-карбоксамид; N,N-диизопропил-андрост-3,5-диен-3-бром17b-карбоксамид. Также используется 17b-ацил-3-карбоксиандрост-3,5-диен формулы: где , (IB) R1 - это а) С1-С6-алкил с нeразветвленной или разветвленной цепью; С3-С12-циклоалкил который можно заместить С1-С4-алкокси или С 1-С4-алкилом с неразветвленной или разветвленной цепью; С6-С12-арил или С7-С13-аралкил, которые можно заместить одним или более -ОН, -ОС1-С4алкил, С1-С4-алкил, -(СН2)mОH, -(СН2)nСООН, включая защищенный -ОН, где m - это 1-4, n -это 1-3; b) C1-С6-алкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С12-циклоалкил, который можно заместить С1-С4-алкокси или С 1-С4-алкилом с неразвствленной или разветвленной цепью; С6-С12-арил или С7-С13-аралкил, которые можно заместить одним или более -ОН, -ОС1-С4алкил, С1-С4-алкил, -(СН2)mОН, -(СН2)nСООН, включая защищенный -ОН, где m - это 1-4, n - это 1-3; и R2 выбран из COOH, SO3H, PO(OH)2, PH(O)OH. Специфическими являются случаи, когда R1 это т-бутил, циклоалкил, фенил, 1-адамантил, 2адамантил, NH-т-бутил, NH-изобутил, NH-циклогексил, NH-фенил, NH-п-гидроксифенил, NH-1адамантил, NH-2-адамантил, a R2 - это СООН. Иллюстративные соединения включают: 17b(4-гидроксифенилкарбонил)-андроста-3,5диен-3-карбоксиловая кислота; 17b-бензоил-андростан-3,5-диен-3-карбоксиловая кислота; 17b-циклогексилкарбонил-андроста-3,5-диен-3карбоксиловая кислота; 17b-изобутилкарбонил-андроста-3,5-диен-3карбоксиловая кислота; 17b(4-гидроксиметилфенилкарбонил)-андроста-3,5-диен-3-карбоксиловая кислота; 17b(2-гидроксиэтилфенилкарбонил)-андроста3,5-диен-3-карбоксиловая кислота; 17b(4-метоксифенилкарбонил)-андроста-3,5диен-3-карбоксиловая кислота; 17b(4-карбоксиметилфенилкарбонил)-андроста-3,5-диен-3-карбоксиловая кислота; N-т-бутил-апдрост-3,5-диен-17b-карбоксамид3-карбоксиловая кислота; N-фенил-андрост-3,5-диен-17b-карбоксамид-3карбоксиловая кислота; N-1-адамантил-андрост-3,5-диен-17b-карбоксамид-3-карбоксиловая кислота; N-2-адамантил-андрост-3,5-диен-17b-карбоксамид-3-карбоксиловая кислота. Относящиеся к данной группе известными в данной области являются нестероидные ингибиторы 5a-редуктазы, разработанные "ОНО Фарма 14 41305 цевтикал Компани, Лтд", Осака, Япония и описанные в патентах США 4780469, 4847275, 4939141 и в публикациях Европейсткого патентного ведомства (ЕПВ) 0173516 и 0291245 и в патенте США 4980372 и в публикации ЕПВ 291247 и патенте США 5037852, где соответственно раскрываются определенные новые бензо/тио/амиды и бензиламинoфенилбутанойные производные безноиламинофеноксибутановой кислоты имеют формулу: где R1 является водородом или алкилом от 1 до 4 атомов углерода; А является атомом кислорода, атомом серы или сернистой /SO/ группы; оба R1 являются метилом или хлором, или эти два R 1 и атомы углерода бензольного кольца, к которому эти два вместе присоединены, являются циклопентаном, циклогексаном или бензольным кольцом и R2 представляет группу формул: где R12, R13, R14 и R15 являются, независимо, водородом, алкилом от 1 до 4 атомов углерода, галогеном, трифторметилом или циклобутилметилом и l1 является целым числом от 1 до 4 их или нетоксичными солями. Представительные примеры каждого из этих двух классов соединений, чьи синтезы и свойства раскрыты в вышецитированных патентах США, включают следующее: 4-[2-(4-бензилокси-2,3-диметилбензоиламино)фенокси]бутановая кислота; 4-[2-(4-(2-метилбензилокси)-2,3-диметилбензоиламино]бутановая кислота; 4-[2-[4-(3-метилбензилокси)-2,3-диметилбензоиламино]фенокси]бутановая кислота; 4-[2-[(4-метилбензилокси)-2,3-диметилбензоиламино]фенокси]бутановая кислота; 4-[2-[4-(2,6-диметилбензилокси)-2,3-диметилбензоиламино]фенокси]бутановая кислота; 4-[2-[4-(4-этилбензилокси)-2,3-диметилбензоиламино]фенокси]бутановая кислота; 4-[2-[4-(4-пропилбензилокси)-2,3-диметилбензоиламино]фенокси]бутановая кислота; 4-[2-[4-(4-изопропилбензилокси)-2,3-диметилбензоиламино]фенокси]бутановая кислота; 4-[2-[4-(4-хлорбензилокси)-2,3-диметилбензоиламино]фенокси]бутановая кислота; 4-[2-[4-(4-циклобутилметилбензилокси)-2,3диметилбензоиламино]фенокси]бутановая кислота; 4-[2-[4-(2-фенилэтокси)-2,3-диметилбензоиламино]фенокси]бутановая кислота; 4-[2-[4-(3-фенилпротокси)-2,3-диметилбензоиламино]фенокси]бутановая кислота; 4-[2-[4-(4-фенилбутокси)-2,3-диметилбензоиламино]фенокси]бутановая кислота; 4-[2-[4-(5-фенилпентилокси)-2,3-диметилбензоиламино]фенокси]бутановая фенокси] бутановая кислота; 4-[2-[4-(1-(4-изобутилофенил)этокси)-2,3диметилбензоиламино]фенокси] бутановая кислота; 4-[2-[4-(4-пропбензилокси)-2,3-диметилбензоиламино]фенокси]бутановая кислота; 4-[2-[1-(4-изобутилофенил)этокси)-2,3-диметилбензоиламино]фенилтио]бутановая кислота; 4-[2-[4-(4-пропилбензилокси)-2,3-диметилбензоиламино]фенилсульфинил]бутановая кислота; где В является кислородом, серой или группой формул: NR11 где R11 - водород или алкил от 1 до 4 атомов углерода, R3, R4, R5 , R6, R7 , R8 являются, независимо, водородом, алкилом от 1 до 4 атомов углерода, галогеном, трифторметилом или циклобутилметилом, m - 0 или 1 n - является целым числом от 1 до 5 и R9 является водородом, алкилом от 1 до 5 атомов углерода или группой формулы где R12, R13, R14 и R15 являются, независимо, водородом, алкилом от 1 до 4 атомов углерода, галогеном, трифторметилом или циклобутилметилом и 1 является целым числом от 1 до 4 и R10 является группой формулы: 15 41305 4-[2-[4-(N-(4-трифторметилфенилметил)амино)-2,3-диметилбензоиламино]фенокси]бутановая кислота; 4-[2-[4-(4-изобутилбензилокси)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-карбониламино]фенокси]бутановая кислота; 4-[2-[4-(4-изобутилбензилокси)-нафталин-1карбониламино]фенокси]бутановая кислота; 4-[2-[8-(4-изобутилбензилокси)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-карбониламино]фенилтио]бутановая кислота; 4-[2-[4-(бис(4-пропилфенил)метокси)-2,3диметилбензоиламино]фенокси]бутановая кислота; 4-[2-[4-дифенилметокси)метокси)-2,3-диметилбензоиламино]фенокси]бутановая кислота; 4-[2-[4-(бис(4-пропилфенил)метиламино)-2,3диметилбензоиламино]фенокси]бутановая кислота; 4-[2-[4-(бис(4-пропилфенил)метилтио)-2,3диметилбензоиламино]фенокси]бутановая кислота; 4-[2-[4-[N,N-бис(4-пропилфенилметил)ио]-2,3диметилбензоиламино]фенокси]бутановая кислота; 4-[2-[4-(N,N-бис(4-трифторметилфенилметил)амино)-2,3-диметилбензоиламино]фенокси]бутановая кислота; 4-[2-[4-[N-метил-N-(5,6,7,8-тетрагидронафт-1ил)аминометил]2,3-диметилбензоиламино]фенокси]бутановая кислота; 8-(п-пентилбензоил)амино-2-(5-тетразолил)1,4бензодиоксан; 8-(п-пентилбензоил)амино-2-(5-тетразолил)6хлор-1,4-бензодиоксан; 8-(м-октилбензоил)амино-2-(5-тетразолил)1,4бензодиоксан; 8-(о-пентилбензоил)амино-2-(5-тетразолил)1,4бензодиоксан; 8-(п-бутилбензоил)амино-2-(5-тетразолил)1,4бензодиоксан; 8-(п-гексилбензоил)амино-2-(5-тетразолил)1,4бензодиоксан; 8-(п-гептилбензоил)амино-2-(5-тетразолил)1,4бензодиоксан; 8-(п-октилбензоил)амино-2-(5-тетразолил)1,4бензодиоксан; 8-(п-нонилбензоил)амино-2-(5-тетразолил)1,4бензодиоксан; 8-(п-децилбензоил)амино-2-(5-тетразолил)1,4бензодиоксан; 8-(п-ундецилбензоил)амино-2-(5-тетразолил)1,4-бензодиоксан; 8-(п-додецилбензоил)амино-2-(5-тетразолил)1,4-бензодиоксан; 8-(п-пентилоксибензоил)амино-2-(5-тетразолил)1,4-бензодиоксан; 8-(м-пентилоксибензоил)амино-2-(5-тетразолил)1,4-бензодиоксан; 8-(о-пентилоксибензоил)амино-2-(5-тетразолил)1,4-бензодиоксан; 8-(п-бутилоксибензоил)амино-2-(5-тетразолил)1,4-бензодиоксан; 8-(п-нонилоксибензоил)амино-2-(5-тетразолил)1,4-бензодиоксан; 8-(п-пропилоксибензоил)амино-2-(5-тетразолил)1,4-бензодиоксан; 8-(п-гексилоксибензоил)амино-2-(5-тетразолил)1,4-бензодиоксан; 8-(п-гептилоксибензоил)амино-2-(5-тетразолил)1,4-бензодиоксан; 8-(п-октилоксибензоил)амино-2-(5-тетразолил)1,4-бензодиоксан; 8-(о-децилоксибензоил)амино-2-(5-тетразолил)1,4-бензодиоксан; 8-(п-изопентилоксибензоил)амино-2-(5-тетразолил)1,4-бензодиоксан; 8-(п-изогексилоксибензоил)амино-2-(5-тетразолил)1,4-бензодиоксан; 8-(п-метилбутоксибензоил)амино-2-(5-тетразолил)1,4-бензодиоксан; 8-(N-метил-(р-октинилокси)бензоил)амино-2-(5тетразолил)1,4-бензодиоксан; 8-(п-октилоксибензоил)амино-2-(5-тетразолил)1,4-бензодиоксан-2-карбоновая кислота и ее метиловый эфир; 8-(п-изогептилоксибензоил)амино-2-(5-тетразолил)1,4-бензодиоксан; 8-(п-изооктилоксибензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-3,7-диметилоктилокси)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-октилоксибензоил)амино-2-(5-тетразолил)1,4-бензодиоксан; 8-(п-гепсилоксибензоил)амино-2-(5-тетразолил)1,4-бензодиоксан-7-карбоновая кислота и ее метиловый эфир. «и их метиловый эфир и тому подобное». Включенным в это изобретение также в качестве ингибитора 5a-редуктазы является цинамойламид следующей формулы: где R2 и R3 каждый независимо представляет водородную или метиловую группу с оговоркой, что (і) когда R2 представляет метиловую, группу, 3 R представляет водород и (R1) представляет член, выбранный из группы, состоящей из 3группы, группы 4-пентила, группы 4-неопентила, 4(2-этилбутиловой) группы и 4-(2-метилпентиловой) группы или (ii) когда R2 представляет, водород, R3 представляет метиловую группу и (R1) представляет 3пентиловую группу или ее нетоксические соли. Иллюстративные соединения включают: 4-[2-(4-бутилтио)-бета-метилциннамоиламино)фенокси]бутановая кислота; 4-[2-(4-циклобутилметил)-бета-метилциннамоиламино)фенокси]бутановая кислота; 4-[2-(4-циклогексилметил)-бета-метилциннамоиламино)фенокси]бутановая кислота; 4-[2-(4-(4-фенилбутил)-бета-метилциннамоиламино)фенокси]бутановая кислота; 4-[2-(4-фенокси-бета-метилциннамоиламино)фенокси]бутановая кислота; 4-[2-(3-пентил-альфа-метилциннамоиламино)фенокси]бутановая кислота; 4-[2-(4-фенэтил-альфа-метилциннамоиламино)фенокси]бутановая кислота; 16 41305 4-[2-(3-пентил-бета-метилциннамоиламино)фенокси]бутановая кислота; 4-[2-(4-неопентил)-бета-метилциннамоиламино)фенокси]бутановая кислота; 4-[2-(4-(2-этилбутил)-бета-метилциннамоиламино)фенокси]бутановая кислота; 4-[2-(4-(2-метилпентил)-бета-метилциннамоиламино)фенокси]бутановая кислота; 4-[2-(2-фтор-4-пентилокси)-бета-метилциннамоиламино)фенокси]бутановая кислота. Также включенными в это изобретение являются полученные бензо/тио/амиды формулы: цами) от 4 до 7 атомов углерода, карбонильной группой (группами), карбонилокси группой (группами), гидрокси группой (группами), карбокси группой (группами), азидо группой (группами), и/или нитро группой (группами); R2 представляет атом водорода алкила с прямой или разветвленной цепью с 1-6 атомами углерода; R3 представляет атом водорода, атом галогена, гидрокси группу, нитро группу, группу общей формулы: -COOR 7 , где R7 представляет атом водорода или алкиловую гр уппу с прямой или разветвленной цепью от 1 до 6 атомов углерода или алкил с прямой или разветвленной цепью, алкокси- или алкилтио группу о т 1 до 6 атомов углерода; R4 представляет группу общей формулы: -U-(CH2)n-COOR 8, где А представляет одинарную связь или группу метилена, этилена, триметилена, тетраметилена, винилена, пропенилена, бутенилена, бутадиенилена, или этиниленовую гр уппу, выборочно замещаемую одной, двумя или тремя алкиловыми группами с неразветвленной или разветвленной цепью с 1-10 атомами углерода и/или дениловой группой; В представляет гетероциклическое кольцо от 4 до 8 членов, содержащее один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов кислорода, азота и серы, где названное кольцо может выборочно замещаться группой, выбранной из оксо, тиоксо и и/или гидрокси групп/ы/, включая кольцо формулы: , где U представляет, атом кислорода или атом серы; R8 представляет атом водорода или разветвленную алкиловую гр уппу от 1 до 6 атомов углерода; "m" и "n" представляют целое число от 1 до 10, соответственно, "р" и "q" представляют 0 или целое число от 1 до 10, соответственно, или их нетоксические соли. Иллюстративные соединения включают: 4-[2-(4-бензилокси-2,3-диметилбензоиламино)фенокси бутановая кислота; 4-[2-(4-(2-метилбензилокси)-2,3-диметилбензоиламино)]бутановая кислота; 4-[2-(4-(3-метилбензилокси)-2,3-диметилбензоиламино)фенокси]бутановая кислота; 4-[2-(4-метилбензилокси-2,3-диметилбензоиламино)фенокси]бутановая кислота; 4-[2-(4-(2,6-диметилбензилокси)-2,3-диметилбензоиламино)фенокси]бутановая кислота; 4-[2-(4-(4-этилбензилокси)-2,3-диметилбензоиламино)фенокси] бутановая кислота; 4-[2-(4-(4-пропилбензилокси)-2,3-диметилбензоиламино)фенокси]бутановая кислота; 4-[2-(4-(4-изопропилбензилокси)-2,3-диметилбензоиламино)фенокси]бутановая кислота; 4-[2-(4-(4-изобутилбензилокси)-2,3-диметилбензоиламино)фенокси]бутановая кислота; 4-[2-(4-(4-хлорбензилокси)-2,3-диметилбензоиламино)фенокси]бутановая кислота; 4-[2-(4-(4-циклобутилметилбензилокси)-2,3диметилбензоиламино)фенокси]бутановая кислота; 4-[2-(4-(2-фенилэтокси)-2,3-диметилбензоиламино)фенокси]бутановая кислота; 4-[2-(4-(3-фенилпропокси)-2,3-диметилбензоиламино)фенокси]бутановая кислота; 4-[2-(4-(4-фенибутокси)-2,3-диметилбензоиламино)фенокси]бутановая кислота; Т представляет атом кислорода или серы R1 представляет группу общей формулы: (iv) алкил прямой или разветвленной цепью, алкенил или алкениловая группа от 1 до 20 атомов углерода, где R5 и R6 независимо представляют атом водорода или галогена, алкил с прямой или разветвленной цепью, алкенил или алкиниловую группу о т 1 до 20 атомов углерода, незамещаемые или замещаемые одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью по выбору атомами углерода, атомами кислорода, атомами серы, атомами галогенов, атомами азота, бензольным кольцом (кольцами), тиофеновым кольцом (кольцами), нафталеновым кольцом(aми), карбоциклическим кольцом (коль— 17 41305 4-[2-(4-(5-фенилпентилокси)-2,3-диметилбензоиламино)фенокси]бутановая кислота; 7-(п-гексилоксибензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензофуран; 7-(п-октилоксибензоил)амино-2-(5-тетразолил)1,4-бензофуран; 7-(п-гептилоксибензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензофуран; 7-(п-нонилоксибензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензофуран; 7-(п-(4-фенилбутокси)бензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензофуран; 7-(п-(2Е,7,-октадиенил)бензоил)амино-2-(5тетразолил)-1,4-бензофуран; 7-(п-(6-хлоргексилокси)бензоил)амино-2-(5тетзазолил)-1,4-бензофуран; 7-(п-(6-пентилциннамоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензофуран; 7-(п-гексилоксибензоил)амино-2-(5-тетразолил)-2,3-дигидро-1-бензофуран; 7-(п-гектилоксибензоил)амино-2-(5-тетразолил)-2,3-дигидро-1-бензофуран; 7-(п-октилоксибензоил)амино-2-(5-тетразолил)2,3-дигидро-1-бензофуран; 7-(п-нонилоксибензоил)амино-2-(5-тетразолил)-2,3-дигидро-1-бензофуран; 7-(п-(6-пентилциннамоил)амино-2-(5-тетразолил)-2,3-дигидро-1-бензофуран; 8-(п-(2Е,7,-октадиенилокси)бензоил)амино-2(5-тетразолил)квинолин; 8-(п-(4-фенилбутокси)бензоил)амино-2-(5-тетразолил)квинолин; 8-(п-(6-хлоргексилокси)бензоил)амино-2-(5тетразолил)квинолин; 8-(п-(2Е,7-октадиенилокси)бензоил)амино-4гидрокси-квинолин-2-карбоновая кислота; 8-(п-(4-фенилбутокси)бензоил)амино-4гидрокси-квинолин-2-карбоновая кислота; 8-(п-(4-(2-тиенил)бутокси)бензоил)амино-4гидрокси-квинолин-2-карбоновая кислота; 8-(п-(2Е,7-октадиенилокси)бензоил)амино-2(тетразолил)квинолин; 8-(п-(4-(2-фенилбутокси)бензоил)амино-2-(5тетразолил)квинолин и 8-(п-пентилциннамоил)амино-2-(5-тетразолил)2-(5-тетразолил)квинолин; 4-(п-гексилоксибензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,3-бензодиоксол; 4-(п-гептилоксибензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,3-бензодиоксол; 4-(п-(4-(2-фенилбутокси)бензоил)амино-2-(5тетразолил)1,3-бензодиоксал; 4-(п-пентилциннаноил)амиио-2-(5-тетразолил)1,3-бензодиоксол; 9-(п-С4-фенибутокси)бензоил)амино-2-(5-тетразолил}-3,4-дигидро-2Н-1,5-бензодиоксепин; 9-(п-(2Е,7-октадиенилокси)бензоил-3-амино-2(5-тетразолил)-3,4-дигидро-2Н-1,5-бензодиоксепин; 9-(п-(7-октенилокси)бензоил)амино-2-(5-тетразолил)3,4-дигидро-2Н-1,5-бензодиоксепин; 8-(п~гептилоксибензоил)амино-2-(5-тетразолил)-2,3-дигидро-2Н-1,4-бензоксази; 8-(п-пентилциннамоил)амино-2-(5-тетразолил)2,3-дигидро-1,4-бензоксазин; 8-(п-(4-фенилбутокси)бензоил)амино-2-(5тетразолил)4-oкco-4Н-1-бензотиопиран; 8-(п-(4-фенилбутокси)бензоил)амино-2-(5тетразолил)3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран; 8-(п-(7-октенилокси)бензоил)амино-2-(5тетразолил)3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран; 8-(п-(п-пентилбензоил)амино-2-(5-тетразолил)4-оксо-4Н-1-бензопиран; 8-(п-(п-пентилбензоил)амино-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбоновая кислота и ее этиловый эфир; 8-(п-(п-гексилбензоил)амино-2-(5-тетразолил)4-оксо-4Н-1-бензопиран; 8-(п-(п-гептилбензоил)амино-2-(5-тетразолил)4-аксо-4Н-1-бензопиран; 8-(п-(пр-октилбензоил)амино-2-(5-тетразолил)4-оксо-4Н-1-бензопиран; 8-(п-(п-нонилбемзоил)амино-2-(5-тетразолил)4-оксо-4Н-1-бензопиран; 8-(п-(п-бутоксибензоил)амино-2-(5-тетразолил)-4-оксо-4Н-1-бензопиран; 8-(п-(пентилоксибензоил)амино-2-(5-тетразолил)-4-оксо-4Н-1-бензопиран; 8-(п-гексилоксибензоил)амино-2-(5-тетразолил)-4-оксо-4Н-1-бензопиран; 8-(п-гептилоксибрнзоил)амино-2-(5-тетразолил)-4-оксо-4Н-1-бензопиран; 8-(п-нонилоксибензсоил)амино-2-(5-тетразолил)-4-оксо-4Н-1-бензопиран; 8-(п-октилоксибензоил)амино-2-(5-тетразолил)4-оксо-4Н-1-бензопиран; 8-(п-гептилоксибензоил)амино-2-(5-тетразолил)-6-фтор-4-оксо-4Н-1-бензопиран; 8-(п-октилоксибензоил)амино-2-(5-тетразолил)6-метил-4-оксо-4Н-1-бензопиран; 8-(п-гептилоксибензоил)амино-2-(5-тетразолил)-6-метил-4-оксо-4H-1-бензопиран; 8-(п-(2Е,7-октадиенилокси)бензоил)амино-2-(5тетразолил)-4-оксо-4Н-1-бензопиран; 8-(п-(геранилоксибензоил)амино-2-(5-тетразолил)-4-оксо-4Н-1-бензопиран; 8-(п-(2Е-ноненилокси)бензоил)амино-2-(5-тетразолил)-4-оксо-4Н-1-бензопиран; 8-(п-(2Е-октенилокси)бензоил)амино-2-(5-тетразолил)-4-оксо-4Н-1-бензопиран; 8-(п-(7-октенилокси)бензоил)амино-2-(5-тетразолил)-4-оксо-4Н-1-бензопиран; 8-(п-(2Е-гептенилокси)бензоил)амино-2-(5-тетразолил)-4-оксо-4Н-1-бензопиран; 8-(п-(2Е-гексенилокси)бензоил)амино-2-(5-тетразолил)-4-оксо-4Н-1-бензопиран; 8-(п-(2Е,7-октадиенилокси)бензоил)амино-2-(5тетразолил)-6-фтор-4-оксо-4Н-1-бензопиран; 8-(п-(2Е-октанилокси)бензоил)амино-2-(5-тетразолил)-6-метил-4-оксо-4Н-1- бензопиран; 8-(п-(2Е,7-октадиенилокси)бензоил)амино-2-(5тетразолил)-6-хлор-4-оксо-4Н-1-бензопиран; 8-(п-(2-октинилокси)бензоил)амино-2-(5-тетразолил)-4-оксо-4Н-1-бензопиран; 8-(п-(4-хлорбутокси)бензоил)амино-2-(5-тетразолил)-4-оксо-4Н-1-бензопиран; 8-(п-(5-хлорпентилокси)бензоил)амино-2-(5тетразолил)-4-оксо-4Н-1-бензопиран; 8-(п-(6-хлоргексилохси)бензоил)амино-2-(5тетразолил)-4-оксо-4Н-1-бензапиран; 8-(п-(7-хлоргептилокси)бензоил)амино-2-(5-тетразолил)-4-оксо-4Н-1-бензопиран; 8-(п-(8-хлороктилокси)бензоил)амино-2-(5-тетразолил)-4-оксо-4Н-1-бензопиран; 18 41305 8-(п-(7-хлоргептилокси)бензоил)амино-2-(5-тетразолил)-6-метил-4-оксо-4Н-1-бензопиран; 8-(п-(8-хлороктилскси)бензоил)амино-2-(5-тетразолил)-4-оксо-4Н-1-бензопиран; 8-(п-(3-фенилпропокси)бензоил)амино-2-(5-тетразолил)-4-оксо-4Н-1-бензопиран; 8-(п-(3-фенил-2Е-пропенилокси)бензоил)амино-2-(5-тетразолил)-4-оксо-4Н-1-бензопиран; 8-(п-(4-фенилбутокси)бензоил)амино-2-(5-тетразолил)-4-оксо-4Н-1-бензопиран; 8-(п-(4-фенилбутакси)бензоил)амино-2-(5-тетразолил)-6-метил-4-оксо-4Н-1-бензопиран; 8-(п-(2-(2-нафти)этокси)бензоил)амино-2-(5тетразолил)-4-оксо-4Н-1-бензопиран; 8-(п-(2-(2-нафтил)этокси)бензоил)амино-2-(5тетразолил)-6-метил-4-оксо-4Н-1-бензопиран; 8-(п-(3-(3,4-дихлорфенил)пропокси)бензоил)амино-2-(5-тетразолил)-4-окса-4Н-1-бензопиран; 8-(п-(3-(3,4-дихлорфенил)бутокси)бензоил)амино-2-(5-тетразолил)-4-окса-4Н-1-бензопиран; 8-(п-(3-(п-хлорфенил)бутокси)бензоил)амино-2(5-тетразолил)-4-окса-4Н-1-бензопиран; 8-(п-(3-(п-хлорфенил)пропокси)бензоил)амино2-(5-тетразолил)-4-окса-4Н-1-бензопиран; 8-(п-(3-(2-тиенил)бутокси)бензоил)амино-2-(5тетразолил)-4-окса-4Н-1-бензопиран; 8-(п-(3-(2-тиенил)бутокси)бензоил)амино-2-(5тетразолил)-4-окса-4Н-1-бензопиран; 8-(п-пентилциннамоил)амино-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбоновая кислота и ее метиловый эфир; 8-(п-пентилциннамоил)амино-2-(5-тетразолил)4-оксо-4Н-1-бензопиран; 8-(п-пентилциннамоил)амино-2-(5-тетразолил)6-метил-4-оксо-4Н-1-бензопиран; 8-(п-пентилциннамоил)амино-2-(5-тетразолил)6-фтор-4-оксо-4Н-1-бензопиран; 8-(п-пептилциннамоил)амино-2-(5-тетразолил)6-метил-4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбоновая кислота и ее метиловый эфир; 8-(п-бутилциннамоил)амино-2-(5-тетразолил)4-оксо-4Н-1-бензопиран; 8-(п-гексилциннамоил)амино-2-(5-тетразолил)4-оксо-4Н-1-бензопиран; 8-(п-гептилциннамоил)амино-2-(5-тетразолил)4-оксо-4Н-1-бензопиран; 8-циннамоиламино-2-(5-тетразалил)-4-оксо-4Н1-бензопиран; 8-(п-гексилоксициннамоил)амино-2-(5-тетразолил)-4-оксо-4Н-1-бензопиран; 8-(п-гептилоксициннамоил)амино-2-(5-тетразолил)-4-оксо-4Н-1-бензопиран; 8-(п-изогексилоксициннамоил)амино-2-(5-тетразолил)-4-оксо-4Н-1-бензопиран; 8-(п-(2-актинилокси)циннамоил)амино-2-(5-тетразолил)-4-оксо-4Н-1-бензопиран; 8-(п-(5-хлорпентилокси)циннамоил)амино-2-(5тетразолил)-4-оксо-4Н-1-бензопиран; 8-(п-(6-хлоргексилокси)циннамоил)амино-2-(5тетразолил)-4-оксо-4Н-1-бензопиран; 8-(п-(пентилбензоил)амино-2-(5-тетразолил)1,4-бензодиоксан; 8-(п-(пентилбензоил)амино-2-(5-тетразолил)-6хлор-1,4-бензодиоксан; 8-(м-октилбензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4бензодиоксан; 8-(о-пентилбензоил)амино-2-(5-тетразолил)1,4-бензодиоксан; 8-(п-бутилбензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4бензодиоксан; 8-(п-гексилбензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4бензодиоксан; 8-(п-гептилбензоил)амино-2-(5-тетразолил)1,4-бензодиоксан; 8-(п-октилбензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4бензодиоксан; 8-(п-нонилбензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4бензодиоксан; 8-(п-децилбензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4бензодиоксан; 8-(п-ундецилбензоил)амино-2-(5-тетразолил)1,4-бензодиоксан; 8-(п-додецилбензоил)амино-2-(5-тетразолил)1,4-бензодиоксан; 8-(п-пентилоксибензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(м-пентилоксибензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(о-пентилоксибензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-бутилоксибензоил)амино-2-(5-тетразолил)1,4-бензодиоксан; 8-(п-нонилоксибензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-пропоксибензол)амино-2-(5-тетразолил)1,4-бензодиоксан; 8-(п-гексилоксибензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-гептилоксибензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-октилоксибензоил)амино-2-(5-тетразолил)1,4-бензодиоксан; 8-(о-децилоксибензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-изопентилоксибензоил)амино-2-(5тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-изогексилоксибензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-метилбутокси)бензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(N-метил-N-(oктинилокси)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-октилоксибензоил)амино-2-(5-тетразолил)1,4-бензодиоксан-2-карбоновая кислота и ее метиловый эфир; 8-(п-изогептилоксибензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-изооктилоксибензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-3,7-диметилоктилокси)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-октилоксибензоил)амино-2-(5-тетразолил)1,4-бензодиоксан-2-карбоновая кислота; 8-(2Е-октилоксибензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-(3-бутенилокси)бензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-(3Z-гексенилокси)бензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-Ср-(2Z-октенилокси)бензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-(2Е-ноненилокси)амино-2-(5-тетразолил)1,4-бензодиоксан; 19 41305 8-(N-метил-N-(н-(2Е-октенилокси)бензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-(2Е-гексенилокси)бензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-(3Е-гептенилокси)бензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-(2Е-октенилокси)бензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-(2Е-гептенилокси)бензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-(2Е-пентенилокси)бензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-(4-пентенилокси)бензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-(2Е-деценилокси)бензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-геранилокси)бензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-(2Е,7-октадиенилокси)бензоил)амино-2-(5тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-(2Е-пентенилокси)бензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-(2Е-бутенилокси)бензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-(3Е-октенилокси)бензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-(7-октенилокси)бензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-(2Е,4Е-октадиенилокси)бензоил)амино-2(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-(2Е-октадиенилокси)бензоил)амино-2-(5тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-(2-октинилокси)бензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-(2-октинилокси)бензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан-2-карбоновая кислота и ее метиловый эфир; 8-(п-(2-изооктинилокси)бензоил)амино-2-(5-тетразолил)1,4-бензодиоксан; 8-(п-пентилтиобензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-пентилтиобензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-пентилтиобензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-гентилтиобензоил)амино-2-(5-тетразолил)1,4-бензодиоксан; 8-(п-(6-хлоргексилокси)бензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-(5-хлоргексилокси)бензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-(4-хлорбутокси)бензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-4-хлоргептилокси)бензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-4-хлороктилокси)бензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-(4-хлорнонилокси)бензоил)амнио-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-(t-бромпентилокси)бензоил)амино-2-(5тетразолил)-1,4-бензодиоксан-2-карбонавая кислота и ее метиловый эфир; 8-(п-гексилоксиметил)бензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-(циклагексилметокси)бензоил)амино-2-(5тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-(4-циклогексилбутокси)бензоил)амино-2(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-(2-циклогексилэтокси)бензоил)амино-2-(5тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-(п-бутилфенил)бензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-(5-фенилпентилокси)бензоил)амино-2-(5тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-(3-фенилпропокси)бензол)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан4 8-(п-(р-пропилфенил)метоксибензоил)амино-2(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-(3-фенил-2-пропенилокси)бензоил)амино2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-(4-фенилбутокси)бензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-(о-пентилфенил)метаксибензоил)амино-2(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-(м-бутилфенилметоксибензоил)амино-2(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-(2-фенилметоксибензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-(2-фенилэтокси)бензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-(4-фенилбутокси)бензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-(2-(2-нафтил)этокси)бензоил)амино-2-(5тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-(3-(п-хлорфенил)пропокси)бензоил)амино2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-3-(п-хлорфенил)бутокси)бензоил)амино-2(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-(5-(метоксикарбонилпентилокси)бензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-6-(ацетилоксигексилокси)бензоил)амино-2(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-(гидроксигексилокси)бензоил)амино-2-(5тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-(2Е-октеноилокси)бензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-(3-октаноилокси)бензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-(3-фенилтиопропокси)бензоил)амино-2-(5тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-(3-феноксипропокси)бензоил)амино-2-(5тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-(2-фенилтиоэтокси)бензоил)амино-2-(5тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-(2-феноксиэтокси)бензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-(2-(3-тиенил)этокси)бензоил)амино-2-(5тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-(4-(2-тиенил)бутокси)бензоил)амино-2-(5тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-(5-азидопенилокси)бензоил)амино-2-(5тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-(5-диметиламинопентилокси)бензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-(4-нитробутокси)бензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-(4-азидозтокси)бензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-(4-азидобутокси)бензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-октеноиламино)бензоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 20 41305 8-(п-пентилокси-м-метоксибензоил)амино-2-(5тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-(2Е-октенилокси-м-хлорбензоил)амино-2(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(2-нафтилкарбонил)амино-2-(5-тетразолил)1,4-бензодиоксан; 8-(п-пентилциннамоил)амино-2-(5-тетразолил)1,4-бензодиоксан; 8-(п-пентилциннамоил)амино-2-(5-тетразолил)1,4-бензодиоксан-2-карбоновая кислота и ее метиловый эфир; 8-(п-гептилциннамоил)амино-2-(5-тетразолил)1,4-бензодиоксан; 8-(N-метил-(N-пентилциннамоил))амино-2-(5тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 5-(п-пентилциннамоил)амино-2-(5-тетразолил)7-хлор-1,4-бензодиоксан; 8-(п-этилциннамоил)амино-2-(5-тетразолил)1,4-бензодиоксан; 8-(п-пропилциннамоил)амино-2-(5-тетразолил)1,4-бензодиоксан; 8-(п-бутилциннамоил)амино-2-(5-тетразолил)1,4-бензодиоксан; 8-(п-пентилциннамоил)амино-2-(5-тетразолил)6-метил-1,4-бензодиоксан; 8-(п-пентилциннамоил)амино-2-(5-тетразолил)1,4-бензодиоксан; 8-(о-октилциннамоил)амино-2-(5-тетразолил)1,4-бензодиоксан; 8-(п-пентилциннамоил)амино-2-(5-тетразолил)1,4-бензодиоксан-2-карбоновая кислота и ее метиловый эфир; 5-(о-пентилциннамоил)амино-2-(5-тетразолил)1,4-бензодиоксан-2-карбоновая кислота и ее метиловый эфир; 8-(п-гексилциннамоил)амино-2-(5-тетразолил)1,4-бензодиоксан; 8-(п-нонилциннамоил)амино-2-(5-тетразолил)1,4-бензодиоксан; 8-(п-пентилциннамоил)амино-2-(5-тетразолил)1,4-бензодиоксан-2-карбоновая кислота и ее метиловый эфир; 5-(п-пентилциннамоил)амино-2-(5-тетразолил)1,4-бензодиоксан-2-карбоновая кислота и ее метиловый эфир; 8-(п-октилциннамоил)амино-2-(5-тетразолил)1,4-бензодиоксан; 8-(п-децилциннамоил)амино-2-(5-тетразолил)1,4-бензодиоксан; 8-(п-изопропилциннамоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-изобутилциннамоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-изопентилциннамоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-пентил-2-метилциннамоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-пентил-3-метилциннамоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-пентилциннамоил)амино-2-(5-тетразолил)1,4-бензодиоксан; 8-(п-пентилциннамоил)амино-2-(5-тетразолил)1,4-бензодиоксан; 8-(м-пентилциннамоил)амино-2-(5-тетразолил)1,4-бензодиоксан; 8-(о-пентилциннамоил)амино-2-(5-тетразолил)1,4-бензодиоксан; 8-(п-пропоксициннамоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-бутоксициннамоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-октилоксициннамоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-гексилоксициннамоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-гептилоксициннамоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-изопентилоксициннамоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-изогексилоксициннамоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-метилбутоксициннамоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-изогептилоксициннамоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-изооктилоксициннамоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-изогексилокси-2-метилциннамоил)амино2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-изогексилокси-2-фенилциннамоил)амино2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-(2Е-октенилокси)амино-2-(5-тетразолил)1,4-бензодиоксан; 8-(п-(2-пропенилокси)циннамоил)амино-2-(5тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-(3-бутенилокси)циннакмоил)амино-2-(5тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-(3Z-гексенилокси)циннамоил)амино-2-(5тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-(2Z-пентенилокси)циннамоил)амино-2-(5тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-(2Е-ноненилокси)циннаноил)амино-2-(5тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-(2Е-гептенилокси)циннамоил)амино-2-(5тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-(2Е-гексенилокси)циннамоил)амино-2-(5тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-(2Е-пентенилокси)циннамоил)амино-2-(5тетразалил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-(4-пентенилокси)циннамоил)амино-2-(5тетразалил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-(2Е-бутенилокси)циннамоил)амино-2-(5тетразалил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-(2Е-деценилокси)циннамоил)амино-2-(5тетразалил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-(2-октинилокси)циннамоил)амино-2-(5тетразалил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-(2-пентинилокси)циннамоил)амино-2-(5тетразалил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-пентилтиоциннамоил)амино-2-(5-тетразалил)-1,4-бензодиоксан; 8-(м-пентилтиоциннамоил)амино-2-(5-тетразалил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-пентилтиоциннанмил)амино-2-(5-тетразалил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-(6-хлоргексилокси)циннамоил)амино-2-(5тетразалил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-(4-хлорбутокси)циннамоил)амино-2-(5тетразалил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-(5-хлорпентилокси)циннамоил)амино-2-(5тетразалил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-(7-хлоргептилокси)циннамоил)амино-2-(5тетразалил)-1,4-бензодиоксан; 21 41305 8-(п-изопентилоксиметил-циннамоил)амино-2(5-тетразалил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-циклогексилциннамоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-циклогексилметоксициннамоил)амино-2(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-(4-циклогексилбутокси)циннамоил)амино2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-(2-циклогексилэтокси)циннаноил)амино-2(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-фенилметилэтоксициннамоил)амино-2-(5тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-фенилметоксициннамоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-(2-фенилэтокси)циннамоил)амино-2-(5тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-(4-фенилбутокси)циннамоил)амино-2-(5тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-(5-фенилпентилокси)циннамоил)амино-2(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-(3-фенилпропокси)циннамоил)амино-2-(5тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-(6-ацетилоксигексилокси)циннамоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-(2-(2-тиенил)этокси)-циннамоил)амино-2(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п,м-диметоксициннамоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(м-метокси-п-пентилоксициннамоил)амино-2(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-пентилокси-м-хлорциннамоил)амино-2-(5тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(3-(5-инданил)акрилоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан; N-(2-гексадеценоил)акрилоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-пентилфенилацетил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(3-(п-пентилфенил)пропионил)амино-2-(5тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-гексилфенилпропиолоил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(5-(п-пропоксифенил)пента-2Е,4Е-диеноил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(5-(п-бутилфенил)пента-2Е,4Е-диеноил)амино-2-(5-тетразолил)-1,4-бензодиоксан; 8-(п-пентилциннамоил)амино-2-(5-тетразолил)2,3-дигидро-14-дитианафталин; 8-(п-пентилциннамоил)амина-2-(5-тетразолил)2,3-дигидро-14-дитианафталин; 5-(п-пентилциннамоил)амино-2-(5-тетразолил)2,3-дигидро-1,4-дитианафталин и их натриевые соли. Тажже включенными являются ароматические 1,2 ди (тио) эфиры формулы: где Х является независимо О, S, SО, SО2 R - это Н С1-С4 - алкил, фенил или замещенный фенил, галоген, галоалкил, гидрокси, карбокси, циан С1-С4 – алкокси С1-С4 – алкилтио С1-С4 – алкилсульфинил С1-С4 - алкилсульфонил, нитро, амино, С1-С4 моно или диалкиламино; R' и R" - это независимо Н галоген С1-С4 алкил или С 1-С4 алкокси, амино, или оксо, где СН-R' или СН-R" в формуле становятся -С=О; У - 1-6 z - 6-20 и где R' R'' (CH)y и (CH) z могут независимо представлять замещенные или незамещенные радикалы алкила, или алкенила, содержащие, по меньшей мере одну алкеновую связь и фармацевтически допустимые соли и эфиры из них. Соединения этого изобретения являются ингибиторами человеческого энзима тестостерон5a-редуктазы. Область действия соединений этого изобретения описана в вышеприведенной формуле. В описании формулы применяются такие обозначения: Х в общей формуле, приведенной выше, является O или S, пред-почтительно одно Х является O, и в частности, где оба Х являются O, например, при получении в результате структуры катехола. "C1-С4 алкил" включает линейные или разветвленные виды, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, циклопропил, н-бутил, изобутил, секбутил, м-бутил . "С1-С4 алкокси" включает прямые или разветвленные виды, например, метокси, этокси, нпропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, секбутокси, м-бутокси. "Гало" включает фтор, бром и йод. "Замещенный фенил" включает фелин, замещенный одним или больше С1-С4 алкилом, С1-С4 алкокси, или галогеном и тому подобным, как описано выше. Иллюстративные примеры включают о, м, пметоксифенил; 2,4-диметоксифенил; 2-хлор-4-этоксифенил; 3,5-диметоксифенил; 2,4-дихлорфенил; 2-бром-4-метилфенил, О-фтор фенил и т.п. "Галоалкил" включает C1-С4 алкил, описанный выше, замещенный одним или больше галогеном, как описано выше и включает: трифторметил, 2,2дихлорэтил и тому подобное. "C1-С4" алкилтио включает С 1-С4 алкил, описанный выше, замещенный, по крайней мере, одной-двухвалентной тио (-S-) группой, включающей: метилтио, этилтио, изопропилтио, н-бутилтио и тому подобное. "C1-С4 алкилсульфинил" включает С 1-С4 алкил, описанный выше, замещенный, по крайней мере, одной SO-группой, включающей метилсульфинил, этилсульфинил, изопропилсульфинил и т.п. где А является 1,2-двузамещенным ароматическим кольцом, предпочтительно бензольным кольцом; 22 41305 "C1-С4 алкилсульфонил" включает С 1-С4 алкил, описанный выше, замещенный, по крайней мере, одной сульфониловой группой, -SО2-, включающей: метилсульфонил, этилсульфонил, изопропилсульфонил, н-бутилсульфонил и тому подобное. "C1-С4 моно или диалкиламино" включает амино, замещенное одной или больше С 1-С4 алкиловой группой, как здесь описано выше, включающей: метиламино, этиламино, н-бутиламино, тбутиламино, N,N-диметиламино, N,N-диэтиламино, метил-т-бутиламино и тому подобное. R-группа или группы бензольного кольца могут вначале присутствовать в процессе в качестве исходного материала 1 в диаграмме "А", например, фенил, метил, метокси, циано, трифторметил, карбометокси, или добавленные позже обычной реакцией например, хлор, посредством хлорирования, нитро с помощью нитрования или созданные из исходного или добавленные функциональные группы в наличии, например, превращением нитро в амино-группу каталитическим восстановлением, потом алкилированием в моно или диалкиламин. Амино группа может быть подвергнута диазотозации в отношении гидроксигруппы, за чем может последовать метилирование в метокси группу. Подобно этому, гидрокси группа может быть превращена в тиол с помощью аналогичных процедур, описанных в "Органической химии" 31, с. 3980-3984 (1966) Ноюменом и Карнсом и в "Журнале органической химии", 31, с. 410 (1966) Квартом и Эвансом. Полученный тиол может быть алкилованным в алкилтио, который может быть окислен в соответствующую окись серы или сульфон. Предпочитаемыми заменителями являются Н, С1-С4 алкил, С1-С4 алкокси и фенил. Эти реакции и последовательность известны и будут очевидным специалисту в данной области как модифицировать бензольное кольцо, чтобы прийти к R-радикалу, раскрытому здесь. Термин "фармацевтически приемлемые соли и эфиры из них" означает соли и эфиры кислотных групп в заключительной молекуле, которые могут использоваться как часть системы введения лекарства в человека и включает соли: натрия, калия, кальция, аммония и эстеров: этилового эстера, ацетурата, безилата, эдетата, фенпропионата, ацетата, памоата и эстеров, которые служат в качестве "пролекарственных" формирований, которые будут гидролизироваться в теле при физиологической рН и генерировать кислоту, включая пиволойлаты, например, пивоксетил и пивоксил и эфиры Капебо и им подобные. R' (CH)y , где "у" 1-6, предпочтительно 3, может содержать, по крайней мере, один R' заменитель как описано выше и может быть, например, -СН2-; -CH-CH2 - ; -СН2-СН2-; -СН2-СН2-СН2-, -CH - ; CH 3 -CH2-CH- ; -CH 2-CH-CH 2 ; -CH 2-CH-CH 2 и тому OCH3 OCH 2CH3 Cl подобным. Алкеновая связь также может присутствовать в R' (CH)y-например, СН2-СН=СН -; СН2-CH=CHCH2-; -СH2-СH=СH-(СН2)2- и тому подобное. R'' (CH)z, где z составляет 6-20, предпочтительно 10-16, может содержать, по крайней мере, один R" заменитель, как описано выше и может быть, например: -(CH2)6; -(CH2)20-; -(CH2)9-CH- ; CH3 -CH2-CH-(CH2 )9- ; -(CH2 )5-CH-(CH2)4 - и тому по OCH3 F добным. Алкеновая связь также может присутствовать R'' в (CH)z, например, -СH2-СH=СН-(СH2)8-; -(СH2)8CH=CH(СН2)2-; -(СH2)9-CH=CH-(СН2)9-; -(СH2)4CH=CH-(СН2)4- и тому подобной. R' и R" также могут быть - NHCOCH3, что может быть гидролизовано обычной кислотой или основным гидролизом в финольной молекуле; R' и R" также могут быть оксо, полученные, например, добавлением HВr к алкену, за чем следует превращение в алкоголь и последующие окисление в кетон. Предпочтительным является ситуация, где один R' или R" являются Н и особенно предпочтиR' R'' тельной та, где оба (CH)y и (CH)z являются алкилами. Предпочтительные соединения этого изобретения подаются следующими формулами: где один Х является O и R, R', R", "y" и "z" описаны выше и особенно предпочтительными являются соединения , где Х являются O или S и "n" составляет 10-16. Соединения этого изобретения могут быть получены с помощью процесса, отмеченного на следующей диаграмме A-1. CH 3 23 41305 Диаграмма А-1 Как видно по диаграмме А-1, соединение І является исходным субстратом процесса в соответствии с изобретением и представляет собой 1,2замещенное бензольное кольцо. Х может быть независимо О или S и "PG" представляет гидрокси или тио защитную группу, которая не является активной в течение стадии (А), но может быть впоследствии удалена с помощью, например, палладиевого или угольного катализатора в этаноле при сжатой атмосфере А2. Примеры "PG" защитных гр упп, которые являются обычными и известнымив данной области / См. "Защитные гр уппы в органическом синтезе" Теодора В. Грина - 1981 - Джон Уили – гл. 2". Защита гидроксильной группы, включающей 1,2- и 1,3-диолы", с. 16-17 и гл. 6 "Защита тиоловой группы", с. 193-218. Иллюстративные примеры "PG" включают: бензил, р-метокси-бензил, п-галобензил, включающий п-хлорбензил, п-фторбензил и тому подобное. Другие защитные группы, которые известны, будут очевидны специалисту в данной области как выполняющие функции стадии (А). Иллюстративные примеры соединений полезных как І в этом изобретении, включают, но не ограничиваются следующими: 2-(бензилокси)-фенол, 2-(бензилокси)-тиофенол, 2-(бензилтио)-фенол, 2-(бензилтио)-тиофенол, 3-метокси-2-бензилоксифенол, 2-бензилокси-4-меоксифенол, 3-метил-2-бензилоксифенол, 2-бензилокси-5-метилфенол, 2-бензилокси-4-метилфенол. 2-бензилокси-5-метилфенол, 2-бензилокси-3,5-диизопропилфенол, 2-бензилокси-3,5-ди-т-бутилфенол, 2-бензилокси-4-т-бутилфенол, 2-бензилокси-3-этилфенол, 2-бензилокси-5-фенилфенол, 2-бензилокси-4-метил-1-тиофенол, 2-бензилокси-5-трифторметил-1-тиофенол, 2-бензилокси-6-метокси-1-тиофенол, 2-бензилтио-4-метил-1-тиофенол, 2-бензилтио-5-метилсульфонил-1-фенол, и т.д. Представительными примерами II полезными для процесса по изобретению, где "L" является остаточной группой, например, группой галогенов, включающей бром, хлор или сульфонат и тому подобное, и Ra является С 1-С4 линейной или разветвленной алкиловой частью сложного эфира. включающей метил, этил, изопропил, т-бутил, секбутил и т.п., и где R1 и Y являются или определены выше, включают, но не ограничиваются: Вr-СН2-СООМе, Сl-СН2СН2СН2СООСH2СН3, Вr-СН2СН2СН2СН2СООМе, Вr-СН2СН2СН2СН2СН2СООЕt, Вr-СН2СН2СН2СН2СН2СН2СООСН2СН2СН2СН3, Br-(CH2)2CH(CH3)COOMe, Вr-СН2СН(СН3)СН2СООЕt, Вr-СН2СН2СН2СООМе, Br-CH2CH(OCH3)CH2COOCH(CH3)2, Cl-CH2CH(OCH2CH3)CH2COOMe, Br-CH2CH(F)CH2COOMe, Cl-CH2CH2COOEt, и т. п. 24 41305 На стадии (А) конденсация I и II для производства III имеет место в негидроксилированном полярном органическом растворителе, например, в ацетоне, этилацетате, метилэтилкетоне, диоксане, ТHF, диэтилкетоне и тому подобное. Протановый акцептор также присутствует, например, карбонат калия, бикарбонат натрия, пиридин, триэтиламин и им подобный. В общем, реакция осущестляется при инертной атмосфере, например, сухом азоте, и нагревается с обратным холодильником или ей позволяют осуществляться в течение удлиненного периода при комнатной температуре. Возбуждение - обычное. На стадии (В) защитная группа "ЗГ" каталитически удаляется при окружающей температуре в водородной атмосфере под давлением в органическом растворителе для того, чтобы получить IV, что будет представлять фенол или тиофенол. Действующие катализаторы включают 5% Pd/с и тому подобное. Органический растворитель должен быть инертным в условиях реакции и включать этилацетат, этанол, метанол, диоксан и тому подобное. Стадия (С) включает реакцию IV с V для получения VI, диэфира. Условия реакции являются похожими на те, что описаны в стадии (А), используемой инертный органический растворитель для составных частей реакции и претонный акцептор. Представительными примерами V полезными в изобретении являются: Вr(СН2)6СООМе, Br(СН2)7СООМе, Br(СН2)8СООМе, Br(СН2)9СООМе, Br(СН2)10СООМе, Br(СН2)11СООМе, Cl(CH2)12COOEt, Сl(СН2)13СООСН(СН3)2, Сl(СН2)14СООСНСН2СН3, Br-(СН2)15СООМе, Br-(СН2)16СООМе, Br-(СН2)16СООСН2СН3, Br-(СН2)17СООС(СН3)3, Br(CH2)18COOMe, Br(CH2)19COOEt, Br(СН2)20СООМе, Br(СН2)2СН(СН3)-(СН2)10СООМе, Br-СН2СН(СН3)(СН2)10СООМе, Br-СН2СН3СН(СН3СН2СООЕt, Br-СН2СН(ОСН3)(СН2)7СООСН(СН3)2, СІ-СН2СН(ОСН2СН3)СН2СН2СООМе, Br-СН2СН(NНСОСН3)-(СН2)10-СН2-СООМе, Br-CH2-CH=CH(CH2)8-COOEt, Br-СН2-(СН2)9-СН=СНСООМе, и тому подобное. На стадии "Д" диэфир может быть деэтеризован основным гидролизом, например, NaOH в МеОН/Н 2О для получения двухосновной кислоты VII при подкислении Диаграмма В-1 25 41305 Диаграмма С-1 Процесс В-І иллюстрирует специфический синтез 7. Как видно, 2-бензилоксифенол 1, этил 4-бромобутират 2 и безводный K2CO3, например, в сухом ацетоне нагревают с обратным холодильником или перемешивают в течение удлиненного периода при комнатной температуре в атмосфере азота для получения продукта этил 4-(2-бензилоксифенокси) бутирата 3 на стадии А. Раствор 3, например, в этил ацетате каталитически гидрогенируют при комнатной температуре при, например, 40 фунта х/кв.дюйм Н 2 в присутствии 5/І Pd/C катализатора для получения этил 4(2-гидроксифенокси) бутирата 4 на стадии В. Стадия (С) включает реакцию 4 и метила 12бромододеканоата 5 с карбонатом калия в ацетоне как на стадии (А) для поулчения эфира монометила. На стадии (Д) диэфир 6 естеризуют с помощью, например, 2,5 N, NaОН в МеОН/Н2О для получения конечного продукта двухосновной кислоты 7 при подкислении. Диаграмма С-1 иллюстрирует синтез серного аналога 7 в виде 7А. Эта аналогичная процедура использует по существу те же стадии, что и процесс В. Из вышеназванных диаграмм также очевидно, что подходящие заместители для II и 2 с другими замещаемыми и незамещаемыми галоалкильными эфирами известны в данной области и описаны здесь и что подходящая замена V и 5 другими бромоэфирами, имеющимися в данной области и также описанными выше, дадут все соединения в пределах формулы данного изобретения. Иллюстративные примеры соединений, получаемых с помощью этого процесса, включают: 4-(2-(20-карбоксиэйкосилокси)фенокси)масляная кислота; 4-(2-(19-карбоксинонадецилокси)фенокси)масляная кислота; 4-(2-(18-карбоксиоктадецилокси)фенокси)масляная кислота; 4-(2-(17-карбоксигептадецилокси)фенокси)масляная кислота; 4-(2-(16-карбоксигексадецилокси)фенокси)масляная кислота; 4-(2-(15-карбоксипентадецилокси)фенокси) масляная кислота; 4-(2-(14-карбокситетрадецилокси)фенокси)масляная кислота; 4-(2-(13-карбокситридецилокси)фенокси)масляная кислота; 4-(2-(12-карбоксидодецилокси)фенокси)масляная кислота; 4-(2-(11-карбоксиундецилокси)фенокси)масляная кислота; 4-(2-(10-карбоксидецилокси)фенокси)масляная кислота; 4-(2-(9-карбоксинонилокси)фенокси)масляная кислота; 4-(2-(8-карбоксиоктилокси)фенокси)масляная кислота; 4-(2-(7-карбоксигептилокси)фенокси)масляная кислота; 26 41305 4-(2-(6-карбоксигексилокси)фенокси)масляная кислота; 4-(2-(20-карбоксиэйкосилокси)фенилтио)масляная кислота; 4-(2-(19-карбоксидодецилокси)фенилтио)масляная кислота; 4-(2-(18-карбоксиоктадецилокси)фенилтио) масляная кислота; 4-(2-(17-карбоксигептадецилокси)фенилтио) масляная кислота; 4-(2-(16-карбоксигексадецилокси)фенилтио) масляная кислота; 4-(2-(15-карбоксипентадецилокси)фенилтио) масляная кислота; 4-(2-(14-карбокситетрадецилокси)фенилтио) масляная кислота; 4-(2-(13-карбокситридецилокси)фенилтио) масляная кислота; 4-(2-(12-карбоксидодецилокси)фенилтио)масляная кислота; 4-(2-(11-карбоксиундецилокси)фенилтио)масляная кислота; 4-(2-(10-карбоксидецилокси)фенилтио)масляная кислота; 4-(2-(9-карбоксинонилокси)фенилтио)масляная кислота; 4-(2-(8-карбоксиоктилокси)фенилтио)масляная кислота; 4-(2-(7-карбоксигептилокси)фенилтио)масляная кислота; 4-(2-(6-карбоксигексилокси)фенокси)масляная кислота; 4-(2-(20-карбоксиэйкоксилтио)фенокси)масляная кислота; 4-(2-(19-карбоксинонадецилтио)фенокси)масляная кислота; 4-(2-(18-карбоксиоктадецилтио)фенокси)масляная кислота; 4-(2-(17-карбоксигептадецилтио)фенокси)масляная кислота; 4-(2-(16-карбоксигексадецилтио)фенокси)масляная кислота; 4-(2-(15-карбоксипентадецилтио)фенилтио) масляная кислота; 4-(2-(14-карбокситетрадецилтио)фенокси)масляная кислота; 4-(2-(13-карбокситридецилтио)фенокси)масляная кислота; 4-(2-(12-карбоксидодецилтио)фенокси)масляная кислота; 4-(2-(11-карбоксиундецилтио)фенокси)масляная кислота; 4-(2-(10-карбоксидецилтио)фенокси)масляная кислота; 4-(2-(9-карбоксинонилтио)фенокси)масляная кислота; 4-(2-(8-карбоксиоктилтио)фенокси)масляная кислота; 4-(2-(7-карбоксигептилтио)фенокси)масляная кислота; 4-(2-(6-карбоксигексилтио)фенокси)масляная кислота; 4-(2-(20-карбоксиэйкоксилтио)фенилтио)масляная кислота; 4-(2-(19-карбоксинонадецилтио)фенилтио)масляная кислота; 4-(2-(18-карбоксиоктадецилтио)фенилтио)масляная кислота; 4-(2-(17-карбоксигептадецилтио)фенилтио)масляная кислота; 4-(2-(16-карбоксигексадецилтио)фенилтио)масляная кислота; 4-(2-(15-карбоксипентадецилтио)фенилтио) масляная кислота; 4-(2-(14-карбокситетрадецилтио)фенилтио) масляная кислота; 4-(2-(13-карбокситридецилтио)фенилтио)масляная кислота; 4-(2-(12-карбоксидодецилтио)фенилтио)масляная кислота; 4-(2-(11-карбоксиундецилтио)фенилтио)масляная кислота; 4-(2-(10-карбоксидецилтио)фенилтио)масляная кислота; 4-(2-(9-карбоксионилтио)фенилтио)масляная кислота; 4-(2-(8-карбоксиоктилтио)фенилтио)масляная кислота; 4-(2-(7-карбоксигептилтио)фенилтио)масляная кислота; 4-(2-(6-карбоксигексилтио)фенилтио)масляная кислота; 3-(2-(16-карбоксигексадецилокси)фенокси)пропионовая кислота; 3-(2-(15-карбоксиизогексадецилокси)фенокси) масляная кислота; 3-(2-(14-карбокситетрадецилокси)фенокси)масляная кислота; 5-(2-(13-карбокситридецилокси)фенокси)валериановая кислота; 5-(2-(12-карбоксидодецилокси)фенокси)валериановая кислота; 5-(2-(11-карбоксиизододецилокси)фенокси)валериановая кислота; 4-(2-(11-карбоксиундодецилокси)фенокси)валериановая кислота; 4-(2-(10-карбоксидецилокси)фенокси)валериановая кислота; 4-(2-(9-карбоксинонилокси)фенокси)валериановая кислота; 6-(2-(9-карбоксинонилокси)фенокси)капроновая кислота; 6-(2-(8-карбоксиоктилокси)фенокси)капроновая кислота; 6-(2-(7-карбоксиизооктилокси)фенокси)капроновая кислота; 7-(2-(7-карбоксигептилокси)фенокси)энантовая кислота; 7-(2-(6-карбоксигексилокси)фенокси)энантовая кислота; 7-(2-(5-карбоксиизогексилокси)фенокси)энантовая кислота; 2-(2-(12-карбоксидодецилтио)фенокси)уксусная кислота; 2-(2-(11-карбоксиундецилтио)фенокси)уксусная кислота; 2-(2-(10-карбоксидецилтио)фенокси)уксусная кислота; 3-(2-(9-карбоксинонилтио)фенилтио)пропионовая кислота; 3-(2-(12-карбоксидодецилокси)фенилтио)пропионовая кислота; 27 41305 3-(2-(11-карбоксиундецилокси)фенилтио)пропионовая кислота; 3-(2-(11-карбоксиундецилокси)фенилтио)масляная кислота; 3-(2-(11-карбоксиундецилтио)-4-метил-фенилтио)масляная кислота; 3-(2-(12-карбоксидодецилтио)фенилтио)масляная кислота; 5-(2-(11-карбоксиодецилтио)фенилтио)валериановая кислота; 5-(2-(10-карбоксидецилокси)фенилтио)валериановая кислота; 5-(2-(9-карбоксинонилокси)фенилтио)капроновая кислота; 3-(2-(12-карбоксидодецилокси)фенилтио)валериановая кислота; 3-(2-(11-карбоксидецилокси)фенилтио)валериановая кислота; 3-(2-(10-карбоксидецилокси)фенилтио)валериановая кислота; 6-(2-(9-карбоксинонилтио)фенилтио)капроновая кислота; 6-(2-(12-карбоксидодецилокси)фенилтио)капроновая кислота; 6-(2-(11-карбоксиундецилокси)фенилтио)капроновая кислота; 6-(2-(11-карбоксиундецилокси)-3-метилфенилтио)энантовая кислота; 7-(2-(11-карбоксиундецилокси)-4-метилфенилтио)энантовая кислота; 7-(2-(12-карбоксидодецилтио)фенокси)энантовая кислота; 4-(2-(11-карбоксиундецилокси)-4-метил-фенокси)масляная кислота; 4-(2-(10-карбоксидецилокси)-3-метил-фенокси)масляная кислота; 4-(2-(9-карбоксинонилокси)-5-метил-фенокси)масляная кислота; 4-(2-(12-карбоксидодецилокси)-5-метил-фенокси)масляная кислота; 4-(2-(12-карбоксидодецилокси)-6-метил-фенокси)масляная кислота; 4-(2-(11-карбоксиундецилтио)-3-метил-тио) фенокси)валериановая кислота; 4-(2-(11-карбоксиундецилтио)-3-(метил-сульфонил)фенокси)масляная кислота; 4-(2-(11-карбоксиундецилтио)-4-(метил-сульфонил)фенокси масляная кислота; 4-(2-(12-карбоксидодецилокси)-5-этил-фенокси)масляная кислота; 4-(2-(11-карбоксиундецилокси)-4-фенил-фенокси)масляная кислота; 4-(2-(10-карбоксидецилокси)-3,5-диметилфенокси)масляная кислота; 4-(2-(9-карбоксинонилокси)-4-фтор-фенокси) масляная кислота; 4-(2-(12-карбоксидодецилокси)-5-трифторметил-фенокси)масляная кислота; 4-(2-(12-карбоксидодецилтио)-5-нитрофенокси)масляная кислота; 4-(2-(11-карбоксиундецилтио)-4-метилфенокси) валериановая кислота; 4-(2-(11-карбоксиундецилтио)-3,5-диметилфенокси)масляная кислота; 4-(2-(12-карбоксидодецилтио)-4-диметиламино)фенокси)масляная кислота; 4-(2-(11-карбоксиундецилокси)-5-этиламино) фенокси)масляная кислота; 4-(2-(9-карбоксинонилокси)фенокси)пропионовая кислота; 4-(2-(12-карбоксидодецилтио)фенокси)-3метилпропионовая кислота; 4-(2-(10-карбоксидецилокси)фенилтио)-3метокси-масляная кислота; 4-(2-(9-карбоксинонилокси)фепилтио)-3-этоксимасляная кислота; 4-(2-(11-карбоксиундецилокси)фенокси)-2бутеновая кислота; 4-(2-(9-карбоксинонилокси)фенокси)-2бутеновая кислота; 4-(2-(11-карбокси-2-метилундецилокси)фенокси)масляная кислота; 4-(2-(11-карбоксиундецил-7-ен-окси)фенокси) масляная кислота; 4-(2-(13-карбокси-2-метилентри-децилокси) фенокси)масляная кислота; 4-(2-(11-карбоксиундецилокси)фенилсульфонил)масляная кислота; 4-(2-(11-карбоксиундецилокси)фенилсульфинил)масляная кислота; 4-(2-(11-карбоксиундецилсульфинил)фенокси) масляная кислота; 4-(2-(11-карбоксиундецилсульфонил)фенокси) масляная кислота; 4-(2-(11-карбоксиундецилсульфинил)фенилсульфинил)масляная кислота; 4-(2-(11-карбоксиундецилсульфонил)фенилсульфонил)масляная кислота и т.д. Также включенным в качестве ингибитора 5aредуктазы в этом изобретении является агент для лечения типичного облысения в комбинации с миноксидилом следующей формулы: где А является 1,2-двухзамещенным ароматическим кольцом, выбранным из: а) бензола, 1,2-двухзамещенного нафталена; б) 5-6 членного гетероароматического кольца, содержащего 1-2 атома N, 1S или O атома или их комбинации; Д и Е являются независимо -COOH, -СОNН2, CONHRb, COORb, SO2OH, SO3(OH), SO 2NH2, -SSO2ONa, PH(O)(OH), P(O)(OH)2; Х является O, S, SO, или SO2, R является H С1-С4 алкил фенил или замещенный фенил гало, галоалкил, гидрокси, карбокси, циано, С1-С4 алкокси С1-С4 алкилтио С1-С4 алкилсульфинил С1-С4 алкилсульфонил 28 41305 нитро, амино, С1-С4 моно или ди- алкиламино R' и R" являются независимо Н, гало, С1-С4 алкил или С 1-С4 алкокси, амино, или оксо, где СН-R' или СН-R" в формуле становятся -С=О Ra являются Н, С1-С4 алкил Rb являются С1-С12 алкил, фенил или фенил С1-С4 алкил y являются 1-6 z -"6-20 и R' R'' где (CH)y и (CH)z могут независимо представлять замещенные или незамещенные радикалы алкила или радикалы алкенила, содержащие, по меньшей мере, одну алкеновую связь и их фармацевтически допустимые соли и эфиры. Соединения этого изобретения являются ингибиторами 5a-редуктазы тестостерона человека. Область действия соединений этого изобретения описан в вышеуказанной формуле. В описании формулы используются следующие термины, которые определены здесь таким образом: Х является предпочтительно О или серой и особенно предпочтительно О. "С1-С4 алкил" включает линейные или разветвленные виды, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, циклопропил, н-бутил, изобутил, секбутил, т-бутил, а "С1-С12 алкил" включает алкил до 12 атомов С, включая н-октил, т-десил, н-додесил. "Фенил С1-С4 алкил" включает бензил, 2 фенэтил, и т.п. "С1-С4 алкокси" включает линейные или разветвленные виды, например, метокси, этокси, нпротокси, изопронокси, н-бутокси, изобутокси, секбутокси, т-бутокси. "Гало" включает фтор, хлор, бром или иод. Выражение "гетероароматическое кольцо", используемое здесь, обозначает 5-6-членное кольцо, содержащее 1-2 атома N, ІS или О атом, или их комбинацию и включает: пиридин, триофен, фуран, имидазол, 1,3-тиазол, 1,3-оксазол, 1,2,3тиадиазол и тому подобное. Ограничение здесь сводится к тому, что 1,2 двухчленное замещение случается только на кольцевых углеродах гетероароматического кольца. Предпочтительными гетероароматическими кольцами являются пиридин, фуран, тио фен. "Замещенный фенил" включает фенил, замещенный одним или больше С1-С4 алкилом, С1-С4 алкокси, или гало и тому подобное как определено выше; представительные примеры включают О, м-, п-метоксифенил, 2,4-диметоксифенил; 2хлоро-4-этоксифенил; 3,5-диметоксифенил; 2,4дихлорофенил; 2-бромо-4-метилфенил, О-флуорофенил и тому подобное. "Галоалкил" включает С1-С4 алкил, определенный выше, замещенный одним или больше "галогенами", как определено выше, и включает: трифторметил, 2,2-дихлорэтил и тому подобное. "(С1-С4) алкилтио" включает С 1-С4 алкил, определенный выше, замещенный, по меньшей мере, одно- двухвалентной тио (-S-) группой, вклю чающей: метилтио, этилтио, изопропилтио, нбутилтио и тому подобное. "С1-С4 алкилсульфины" включает С 1-С4 алкил, определенный выше, замещенный, по крайней мере, одной -SO- группой, включающей: метилсульфинил, этилсульфинил, изопропилсульфинил и тому подобное. "С1-С4 алкилсульфонил" включает С 1-С4 алкил, определенный выше, замещенный, по крайней мере, одной сульфониловой группой, -SО2включающей: метилсульфонил, этилсульфонил, изопропилсульфонил, н-бутилсуль фонил и тому подобное. "С1-С4 моно или диалкил амино" включает амино, замещенный одной или больше С 1-С4 алкиловой группой, как она определена здесь выше, включающей: метиламино, этиламино, н-бутиламино, т-бутиламино, диметиламино, диэтиламино, метил -т-бутиламино и тому подобное. R-группа или группы на бензольном или гетероароматическом кольце могут в начале присутствовать в процессе, например, фенил, метил, метокси, циано, карбометокси, трифторметил (как в исходном о-нитрофеноле 1 в диаграмме А) или могут быть добавлены позже обычной реакцией, например, хлор в случае хлорамин, нитро- при нитрации или могут быть созданы из присутствующей стартовой или добавленной группы, например, превращением позже добавленной нитрогруппы в аминогруппу каталитическим восстановлением, потом алкилированием в моно или диалкиламин. Амино группа может быть подвергнута диазотизации в гидрокси группу, за чем может последовать метилирование в метокси группу. Подобным образом гидроксино группа может быть превращена в тиол при помощи аналогичных процедур, описанных в "Журнале органической химии", 31, с. 3980-3984 (1966) Ньюменом и Корнсом и в "Журнале органической химии", 31, с. 410 (1966) Квартом и Эвансом. Полученный тиол морет быть алкилирован в алкилтио, который может быть окислен в соответствующий сульфоксид или сульфон. Предпочитаемыми заместителяии являются Н, С1-С4 алкил, С1-С4 алкокси и фенил. Эти реакции и последовательность являются обычными в данной области и будут очевидны квалифицированному специалисту, как модифицировать бензольное кольцо с тем, чтобы прийти к радикалу R, раскрытому здесь. Выражение "фармацевтически приемлемые соли и их эфиры" обозначает соли и эфиры кислотных гр упп в конечной молекуле, которые могут быть использованы как часть системы доставки лекарств человеку, которые включают соли: натрия, калия, кальция, аммония, замещенного аммония, четвертичного аммония и эфиры: этиловый эфир, ацетурат, безилат, эдетат, фенпропионат, ацетат, памоат и эфиры, которые служат как "пролекарственные" формулы, которые гидролизуются в теле при физиологической кислотности для регенерирования кислоты, включая пивалойлаты, например, пивоксетил и пивоксил, и эфиры Канебо и им подобное. R' (CH)y , где "у" является 1-6, предпочтительно 3, может содержать, по крайней мере, один R', замещенный, как определено выше, и может быть 29 41305 алкилом, например, -СН2; -СН2-СН2; -СН2-СН2-СН2, -CH-CH2 - ; -CH - ; -CH2-CH- ; -CH 2-CH-CH 2 ; CH 3 CH 3 Cl OCH3 -CH 2-CH-CH 2- и тому подобное. OCH 2CH3 Алкеновая связь также может присутствовать R' в (CH)y , например, СН2-СН=СН ; СН2-CH=CH-CH2; -СH2-СH2 H-СН; -(СН2)3-СНСН и тому по С = = добное, R'' (CH)z, где z является 6-20, предпочтительно 10-14, может содержать, по крайней мере, один замещаемый R", как описано выше, и может быть алкилом, например: -(CH2)6-(CH2)20; -(CH2)9-CH- ; , , CH3 -CH2-CH-(CH2 )9- ; -(CH2 )5-CH-(CH2)4 - и тому по , OCH3 F добное. Алкеновая связь также может присутствовать R'' в (CH)z например, -СH2-СH=СН-(СH2)8-; -(СH2)8CH=CH-(СН2)2-; -(СH2)9-CH=CH-(СН2)9-; -(СH2)4CH=CH-(СН2)4- и тому подобное. Предпочтительно, когда один R' или R" являются Н и особенно предпочтительно, когда оба R' R'' (CH)y и (CH) являются алкиками. z Представительными соединениями этого изобретения в рамках вышеуказанной общей формулы являются следующие стр уктуры: , , где X является О или S и R, R', R", у и являются определенными выше. Предпочитаемыми соединениями в пределах этого класса являются: , , , , , , Особенно предпочтительными являются следующие соединения: , 30