Таблетки з плівковим покриттям, що містять як активний компонент дроспіренон, та спосіб їх одержання

Реферат: Винахід стосується таблетки з плівковим покриттям, що містить дроспіренон і має покращену стійкість до дії чинників довкілля, особливо атмосферної вологості. Крім того, винахід належить до способу одержання серцевин (ядра) таблеток з плівковим покриттям, в якому нанесення активного компонента на серцевину може бути здійснене при підвищеному рівні безпеки. UA 103182 C2 (12) UA 103182 C2 UA 103182 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Галузь техніки, до якої належить винахід Винахід стосується таблетки з плівковим покриттям, що містить дроспіренон і має покращувану стійкість до дії чинників довкілля, особливо атмосферної вологості. Крім того, винахід відноситься до способу одержання серцевин (ядра) таблеток з плівковим покриттям, при якому нанесення активного компонента на серцевину може бути здійснене при підвищеному рівні безпеки. Рівень техніки Протягом декількох десятків років використовували контрацептиви, що містять комбінації з гестагену й естрогенового компонента. Дроспіренон (хімічна назва: 6β,7β;15β,16β-диметилен-3оксо-17α-прегн-4-ен-21,17-карболактон) відомий з опису патенту DE 2652761, в якому розкривається його використання як сечогінної сполуки. В описі патенту DE 3022337 розкривається прогестиноподібна дія даної сполуки та її використання як контрацептивного засобу. Крім того, в описі винаходу DE 3022337 також описується і можливість прийому дроспіренону спільно з етинілестрадіолом. В разі гормональних композицій у фармацевтичній промисловості зазвичай використовують два типи способів мокрого гранулювання. Одним з них є спосіб гранулювання з використанням струмів Фуко, який недавно змогли об'єднати з мікрохвильовим вакуумним висушуванням. Порівняно зі способом висушування у псевдозрідженому шарі недоліки одноємкісного способу з використанням струмів Фуко полягають у довгому часі виконання операції в ході процесу висушування й неоднорідному розподілі тепла, що може виникати час від часу і може призводити в результаті до виникнення явища "локального перегріву". Два вищезазначені явища можуть несприятливим чином вплинути на якість продукту. Ще одним способом є спосіб висушування у псевдозрідженому шарі, який не може вважатися одноємкісною технологією, оскільки в ході операції волога маса має бути переведена у висушувальний апарат, що значно збільшує ризик виникнення зовнішньої дії на гормони. Додаткова можливість для гранулювання пов'язана із способом гранулювання і висушування у псевдозрідженому шарі в апараті, в якому розчин або суспензію активного компонента розпиляли на масі порошку. В цьому випадку залежно від тиску розпилення методика розпилення забезпечує досягнення контрольованої дії на ступінь диспергування часток рідини. Проте існує ризик висихання невеликих часток рідини на повітрі й залишання ними робочої зони разом з рухомим повітряним потоком до їх входження в контакт з порошком. Ще одна небезпека полягає в прилипанні часток рідини до стінки апарату. Ці ефекти можуть діяти на однорідність продукту і можуть стати причиною всезростаючої втрати активного компонента. Необхідно звернути увагу на те, що активні компоненти, особливо гормональні речовини, які залишають апарат разом з повітряним потоком, завжди передбачають наявність певного ризику для здоров'я. Як можна бачити, спосіб розпилення не створює можливості одержання продуктів без втрати активного компонента. Що меншими будуть рівні вмісту активного компонента в системі, то більшим буде прояв вищезазначених недоліків. У разі гормональних продуктів ця проблема є особливо актуальною. Можливе вирішення вищезазначеної проблеми полягає в розпиленні активного компонента у формі суспензії; проте в цьому випадку можуть виникати проблеми з неоднорідністю. У ЕР 1214076 описується спосіб одержання дроспіренонових композицій, у якому внаслідок відносно високого рівня вмісту активного компонента в композиції (3 мг/таблетка) дроспіренон переробляють у тонкодисперсній формі без використання розчинника будь-якого типу. В цій технологічній методиці розподіл активного компонента в системі може бути набагато неодноріднішим порівняно з випадком диспергування активного компонента в молекулярнодиспергованій формі. При використанні активного компонента в тонкодисперсній формі в ході методики таблетування ще один недолік полягає у злипанні, що може зробити спосіб виготовлення серцевин таблеток конкретним (некоректним). У фармацевтичній промисловості ядра гормональних таблеток завжди мають покриття. Методика нанесення покриття грає подвійну роль: вона зменшує запилення продукту під час упаковки й полегшує пероральний прийом таблеток (уведення через стравохід). Суть винаходу Мета заявника полягає в забезпеченні таблеток з плівковим покриттям, що містять дроспіреноновий активний компонент, де композиція і структура таблетки з плівковим покриттям, відповідної винаходу, виключають недоліки способів, описаних у технічній літературі. Крім того, мета заявника полягає в пропозиції способу нанесення покриття на поверхню серцевин таблеток. Спосіб за винаходом безпечний і простий у реалізації в промисловому масштабі, й нанесення дроспіренонового активного компонента на ядро може бути здійснене при підвищеному рівні безпеки. 1 UA 103182 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Суть винаходу Даний винахід відноситься до способу одержання серцевин (ядра) таблеток з плівковим покриттям, що містять дроспіреноновий активний компонент, у якому розчин активного компонента в органічному розчиннику безперервно або періодично прикраплюють на поверхню псевдозрідженого шару без використання тиску розпилення. В той самий час при використанні гарячого повітряного потоку контролюють температуру продукту й видаляють з вологого матеріалу молекули розчинника. Крім того, даний винахід стосується таблеток з плівковим покриттям, що містять дроспіреноновий активний компонент і має покращувану стійкість до дії чинників довкілля, особливо вологості повітря, в яких покриття наносять на серцевини, отримані відповідно до вищезазначеної методики. Це покриття забезпечує покращену стійкість до дії чинників довкілля, особливо вологи в разі підвищеної вологості повітря. Здійснення винаходу Даний винахід відноситься до способу одержання серцевин таблеток з плівковим покриттям, що містять дроспіреноновий активний компонент, у якому розчин активного компонента в органічному розчиннику безперервно або періодично прикраплюють на поверхню псевдозрідженого шару без використання тиску розпилення при одночасних контролі температури продукту й видаленні з вологого матеріалу молекул розчинника завдяки гарячому повітряному потоку. Відповідно до суті винаходу вищезазначений розчин прикраплюють на поверхню шару порошку без диспергування крапель, завдяки чому краплі не розсіюються, і вся їх кількість падає на поверхню шару порошку. Внаслідок спрямуванню крапель на фіксовані точки (точки) на поверхні псевдозрідженого шару втрата активного компонента, описана в технічній літературі, може бути практично відвернута. Крім того, в результаті належного вибору об'ємного співвідношення між розчином активного компонента й шаром порошку і в результаті належного вибору швидкості повітря волога речовина належним чином перемішується і система змочується однорідно. Таким чином домагаються одержання однорідного розподілу активного 3 компонента. В усіх випадках середній розмір крапель є більшим (0,15 см ), ніж середній розмір часток для диспергованих часток, отримуваних за способом розпилення. Для розчинення такої великої кількості активного компонента необхідна велика кількість фармацевтично й екологічно прийнятного розчинника. Внаслідок по суті нерозчинності дроспіренону у воді відповідні розчинники потрапляють у "клас 3". У способі одержання за винаходом розчинником є етанол. Етанолом є найбільш вигідний розчинник з погляду захисту довкілля й техніки безпеки. Спосіб за винаходом проілюстрований на фігурі 1. На технологічній карті фігури 1 продемонстровані стадії методу. Відповідно до першої стадії в придатному псевдозріджувальному устаткуванні розчин активного компонента в етанолі наносять на компоненти (кукурудзяний крохмаль, моногідрат лактози і прежелатинований крохмаль) внутрішньої фази. Відповідно до цього, розчин дроспіренону в етанолі повільно виливають на компоненти внутрішньої фази без використання розпилювального повітря, тим самим зводячи до мінімуму втрату активного компонента. Після цього з вологої маси десорбують спирт. Після висушування до компонентів внутрішньої фази, заздалегідь оброблених розчином дроспіренону, додають етинілестрадіол, потім суміш гомогенізують і гранулюють при додаванні водного розчину полівінілпіролідону. Отримані гранули висушують, повторно гранулюють і змащують шляхом додавання стеарату магнію й пресують таблетки. Після цього на отримані таблетки наносять плівкове покриття. Подібно до способу розпилення в разі способу за винаходом дроспіреноновий активний компонент, отриманий наприкінці методу, в таблетках знаходиться в аморфній формі. Як можна бачити на фігурі 2, в ході методу, за яким розчин активного компонента в етанолі наносять на компоненти внутрішньої фази, можуть бути забезпечені однорідне змочування й збереження вологості. У псевдозрідженому шарі однорідний розподіл активного компонента забезпечують без використання розпилювального повітря. В результаті виключення методики розпилення може бути мінімізована втрата активного компонента, що виникає внаслідок прилипання активного компонента до стінки устаткування. Крім того, даний винахід стосується таблеток з плівковим покриттям, що містять дроспіреноновий активний компонент і мають покращену стійкість до дії чинників довкілля, особливо вологості повітря, де покриття наносять на серцевини таблеток, отримані відповідно до вищезазначеного способу. Дане покриття забезпечує одержання покращеної стійкості до дії чинників довкілля, особливо вологи, в разі підвищеної вологості повітря. Спосіб за винаходом може бути реалізований при використанні слабогідрофобних полімерів, які рівномірно покривають поверхню серцевин. Полімери, придатні для використання 2 UA 103182 C2 5 10 в даному винаході, включають нижченаведені, але не обмежуються лише цими: полімерні акрилова кислота, метакрилова кислота, метоксіетилакрилат, ацетат целюлози, етиленоксид і поліетиленоксид, співполімер етилен-вінілацетат, метилцелюлоза, полівінілацетат, полівініловий спирт, полівінілпіролідон, політетрафторетилен, полівініліденхлорид. Як це не дивно, але покриття за винаходом не надає дії на біологічну дію в живому організмі, проте внаслідок його високої стійкості до вологості в лабораторних умовах поза організмом продемонстрований наступний профіль розчинення: при проведенні випробування у воді при температурі 37С, вище рН = 4,5 і з перемішуванням при 50об./хвил. протягом 30 секунд з таблетки з плівковим покриттям вивільняються менше, ніж 70 % активного компонента. Далі винахід буде детально роз'яснений при використанні наступних прикладів, які наводяться для ілюстрації винаходу, а не для обмеження його обсягу. Приклад 1: Інгредієнти Дроспіренон Етинілестрадіол Моногідрат лактози Кукурудзяний крохмаль Модифікований прежелатинований крохмаль ПВП Стеарат магнію Плівкове покриття (співполімер метакрилової кислоти) Загалом: 15 20 Кількості 3,0 мг 0,03 мг 48,67 мг 15,0 мг 10,0 мг 2,5 мг 0,8 мг 2,0 мг 82,0 мг Серцевини таблеток, отримані відповідно до описаної раніше методики, покривають плівковим покриттям. Для одержання плівкового покриття здійснюють наступні стадії. При безперервному високошвидкісному перемішуванні в частині очищеної води диспергують поверхнево-активну речовину (лаурилсульфат натрію), а після цього до суміші додають компоненти у вигляді стеаринової кислоти й полімеру. В той самий час у іншій частині очищеної води диспергують пігмент (діоксид титану), після цього дві частини отриманих дисперсій змішують і додатково перемішують. Насамкінець отримане покриття розпиляють на поверхнях серцевин таблеток і висушують. Приклад 2: Інгредієнти Дроспіренон Етинілестрадіол Моногідрат лактози Кукурудзяний крохмаль Модифікований прежелатинований крохмаль Поліакрилін калію Стеарат магнію Плівкове покриття (співполімер метакрилової кислоти) Загалом: Кількості 3,0 мг 0,03 мг 48,67 мг 15,0 мг 10,0 мг 2,5 мг 0,8 мг 2,0 мг 82,0 мг 25 30 Серцевини таблеток, отримані відповідно до методики, описаної в прикладі 1, покривають плівковим покриттям. Для одержання плівкового покриття здійснюють наступні стадії. При безперервному високошвидкісному перемішуванні в частині очищеної води диспергують поверхнево-активну речовину (лаурилсульфат натрію), а після цього до суміші додають компоненти у вигляді стеаринової кислоти й полімеру. В той самий час в іншій частині очищеної води диспергують пігмент (діоксид титану), після цього дві частини отриманих дисперсій змішують і додатково перемішують. Насамкінець отримане покриття розпиляють на поверхнях серцевин таблеток і висушують. 3 UA 103182 C2 Приклад 3: Інгредієнти Дроспіренон Етинілестрадіол Моногідрат лактози Картопляний крохмаль Модифікований прежелатинований крохмаль Поліакрилін калію Стеарат магнію Плівкове покриття (співполімер метакрилової кислоти) Загалом: 5 10 Кількості 3,0 мг 0,03 мг 48,67 мг 15,0 мг 10,0 мг 2,5 мг 0,8 мг 2,0 мг 82,0 мг Серцевини таблеток, отримані відповідно до описаної методики, покривають плівковим покриттям. Для одержання плівкового покриття здійснюють наступні стадії. При безперервному високошвидкісному перемішуванні в частині очищеної води диспергують поверхнево-активну речовину (лаурилсульфат натрію), а після цього до суміші додають компоненти у вигляді стеаринової кислоти й полімеру. В іншій частині очищеної води диспергують пігмент (діоксид титану), після цього дві частини отриманих дисперсій змішують і додатково перемішують. Насамкінець отримане покриття розпиляють на поверхнях серцевин таблеток і висушують. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 15 20 25 30 35 1. Спосіб одержання таблеток з плівковим покриттям, що містять дроспіреноновий активний компонент, який включає розчинення дроспіренону в етанолі, після цього безперервне або періодичне прикраплювання одержаного розчину на поверхню псевдозрідженого шару у псевдозріджувальному устаткуванні без використання тиску розпилення при одночасних контролі температури одержаного продукту й видаленні з вологого матеріалу молекул розчинника завдяки гарячому повітряному потоку, й на одержані серцевини наносять плівкове покриття при використанні органічних і/або водних розчину або дисперсії плівкотвірного полімеру. 2. Спосіб за п. 1, в якому плівкотвірний полімер вибирають з групи, що складається з полімерних акрилової кислоти, метакрилової кислоти, метоксіетилакрилату, ацетату целюлози, етиленоксиду й поліетиленоксиду, співполімеру етиленвінілацетат, метилцелюлози, полівінілацетату, полівінілового спирту, полівінілпіролідону, політетрафторетилену й полівініліденхлориду. 3. Спосіб за п. 2, в якому плівкотвірним полімером є аміноалкілметакрилатний співполімер Е. 4. Таблетка з плівковим покриттям, одержана способом відповідно до п. 1, яка включає серцевину, що містить дроспіреноновий активний компонент і має покриття з шару плівкотвірного полімеру та покращену стійкість до атмосферної вологості, в якій плівкотвірний полімер вибирають з групи, що складається з полімерних акрилової кислоти, метакрилової кислоти, метоксіетилакрилату, ацетату целюлози, етиленоксиду й поліетиленоксиду, співполімеру етиленвінілацетату, метилцелюлози, полівінілацетату, полівінілового спирту, полівінілпіролідону, політетрафторетилену й полівініліденхлориду. 5. Таблетка з плівковим покриттям за п. 4, в якій плівкотвірним полімером є аміноалкілметакрилатний співполімер Е. 4 UA 103182 C2 Комп’ютерна верстка І. Скворцова Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 5