Таблетка з плівковим покриттям, яка містить екстракт листя червоного винограду

1. Таблетка з плівковим покриттям, яка має підвищену стабільність і включає: (а) не менше 50 мас. % висушеного водного екстракту листя червоного винограду; (б) від 38 до 48 мас. % ексципієнта; і (в) від 1 до 3 мас. % плівкового покриття таблетки, у перерахунку на загальну масу таблетки з плівковим покриттям, де висушений водний екстракт листя червоного винограду одержують шляхом процесу C2 2 (19) 1 3 кров'яним тиском [Int Angiol 14, 1995, cc.18-22.; Int J Microcirc 16, 1996, cc.259-265]. Очевидно, що шкірна мікроангіопатія клінічної значимості, наприклад, розширені, звивисті капіляри, що оточені мікро-набряками, сприяє ураженню шкіри в нижніх кінцівках і визначає розвиток ХВН [Int Angiol 14, 1995, cc.18-22.; Int J Microcirc 16,1996, cc.259-265]. Застосування лазерного допплерівського методу при венозних розладах добре проілюстроване [Microvasc Res 58, 1999, cc.83-88; World J Surg 12, 1988, cc.724-731]. Були розроблені різні способи дослідження мікроциркуляції у двох функціонально різних шарах шкіри: більш глибокому, переважно теплорегулюючому шарі, і поверхневому живильному шарі. Порушення мікроциркуляції в поверхневому живильному шарі вкрай важливі для трофічних змін у шкірі [World J Surg 12, 1988, cc.724-731; Eur J Clin Invest 29, 1999, cc.708-716]. У [патенті GB 934554] описано, що капілярна резистентність у морських свинок, що мають недостачу вітамінів, може бути підвищена шляхом внутрішньочеревного введення спиртового екстракту виноградного листя. У заявці на [патент WO 01/28363] описаний спосіб попередження або зменшення дискомфорту, пов'язаного зі слабкою або середньою хронічною венозною недостатністю нижніх кінцівок, за допомогою водних екстрактів листя червоного винограду. Крім того, передбачається розділення добової дози, що становить від 80 до 1000мг, на 1-3 капсули. Завдання, що лежить в основі даного винаходу, полягає в розробці дозової форми, що дозволяє застосовувати такі високі кількості водного екстракту листя винограду в призначуваному режимі. З погляду пацієнта існує потреба, що полягає в тому, щоб такі дозові форми не були занадто великими, що утрудняють їх проковтування. З іншого боку, дозова форма повинна мати високу стабільність, що гарантує схоронність при зберіганні. Більше того, висока біодоступність є необхідною умовою для терапевтичної і/або профілактичної дії такої дозової форми. Несподівано було виявлено, що таблетка з плівковим покриттям, яка включає: (а) не менше 50мас.% сухого екстракту листя червоного винограду, одержаного шляхом водної екстракції листя червоного винограду та наступного висушування; (б) до 50мас.% ексципієнтів, що включають - не менше однієї зв'язувальної речовини, - не менше одного розпушувача, - не менше одного наповнювача та - змащувальний агент; і (в) покриття таблетки, що містить плівкоутворювач, пластифікатор, агент для покриття та необов'язково пігмент; задовольняє цим вимогам і може застосовуватися для істотного підвищення мікроциркуляції та доставки кисню до особливо ураженої зони в області щиколоток у пацієнтів із ХВН. 81940 4 Таким чином, винахід стосується таблеток із плівковим покриттям, що включають наступні компоненти: (а) не менше 50мас.% сухого екстракту листя червоного винограду, одержаного шляхом водної екстракції листя червоного винограду та наступного висушування; (б) до 50мас.% ексципієнтів, що включають по суті - не менше однієї зв'язувальної речовини, - не менше одного розпушувача, - не менше одного наповнювача та - змащувальний агент; і (в) покриття таблетки, що містить по суті плівкоутворювач, пластифікатор, агент для покриття та необов'язково пігмент. Іншим об'єктом даного винаходу є спосіб одержання таких таблеток з плівковим покриттям, що включає наступні стадії: (А) перемішування висушеного водного екстракту листя червоного винограду (а) з ексципієнтами (б), необов'язково в присутності леткого розчинника; (Б) необов'язкове просівання одержаної суміші; (В) пресування суміші на придатному пресі для таблеток; і (Г) покриття одержуваних таблеток плівковим покриттям для таблеток (в). Крім того, винахід стосується використання таких таблеток з плівковим покриттям для приготування фармацевтичної або дієтичної композиції для лікування або попередження дискомфорту, розладу і/або захворювання, асоційованого з хронічною венозною гіперволемією та венозним підвищеним кров'яним тиском. Винахід також стосується водного екстракту листя червоного винограду, що одержують способом, який включає наступні стадії: (а) збирання листя червоного винограду під час оптимально високого вмісту флавоноїдів; (б) висушування та подрібнення листя; (в) розрізання листя на шматочки; (г) екстрагування листя водою при підвищеній температурі впродовж 6-10 год.; (д) концентрування й висушування одержаного екстракту, і (є) додавання до 10мас.% кремнезему залежно від підсумкової загальної кількості екстракту, що одержують. Стислий опис фігур Фіг.1 показує схему проведеного клінічного дослідження, метою якого було встановити ефективність таблеток із плівковим покриттям, що описуються у даному винаході. Фіг.2 показує вплив екстракту листя винограду на мікроциркуляцію, яка вимірюється лазерною допплерівською флоуметрією (ЛДФ 10-37кГц). 360мг AS195 плацебо. Фіг.3 показує вплив екстракту листя винограду на черезшкірний парціальний тиск кисню (птО2). 360мг AS195 плацебо. 5 Таблетка з плівковим покриттям згідно з даним винаходом містить рослинні інгредієнти, одержані шляхом водної екстракції листя червоного винограду (folia vitis viniferae; Extractum Vitis viniferae e folium spissum et siccum) і висушування (а), ексципієнти (б) та плівкове покриття (в). Такий екстракт містить флавон(ол)-глікозиди, глюкуроніди та флавоноїди, серед яких основними активними інгредієнтами є кверцетин-3-О-β-Dглюкуронід та ізокверцитрин (кверцетин-3-Ο-βглюкозид). Діапазон їх фармакологічної активності ще повністю не з'ясований, але в дослідженнях in vitro встановлено, що вони мають антиоксидантні та протизапальні властивості й інгібують агрегацію тромбоцитів і гіалуронідазу, а також зменшують набряклість, можливо за рахунок зниження проникності капілярів. Передклінічні експерименти in vivo виявили протизапальну дію та дію, спрямована на потовщення стінок капілярів. Таблетка з плівковим покриттям згідно з даним винаходом містить від 50 до 70% висушеного водного екстракту листя червоного винограду, у якому присутні у великій кількості флавоноїди (215%). Звичайно масове співвідношення висушеного екстракту та ексципієнтів, які використовуються для приготування серцевини таблетки, становить від 1:1 до 2:1, переважно від 1,1:1 до 1,8:1, особливо від 1,25:1 та 1,75:1. Таблетка з плівковим покриттям, яка містить (а) від 50 до 70мас.% зазначеного висушеного екстракту листя червоного винограду; (б) від 25 до 49мас.% зазначеного ексципієнта, та (в) від 1 до 5мас.% зазначеного плівкового покриття, від загальної маси таблетки з плівковим покриттям, є кращою. Більше кращою є таблетка з плівковим покриттям, яка містить (а) від 51 до 59мас.%, особливо приблизно 55мас.% зазначеного висушеного екстракту листя червоного винограду; (б) від 38 до 48мас.%, переважно приблизно 43мас.% зазначеного ексципієнта, і (в) від 1 до 3мас.%, особливо приблизно 2,7мас.% зазначеного плівкового покриття, від загальної маси таблетки з плівковим покриттям. Іншим кращим варіантом здійснення даного винаходу є таблетка з плівковим покриттям, у якій ексципієнт (б) по суті містить - від 70 до 85мас.%, щонайменше, однієї зв'язувальної речовини, - від 0,5 до 12,5мас.%, щонайменше, одного розпушувача, - від 5 до 15мас.%, щонайменше, одного наповнювача та - від 1 до 5мас.%, щонайменше, одного змащувального агента, від загальної маси всіх ексципієнтів. У контексті даного винаходу поняття «зв'язувальна речовина» позначає ексципієнт, здатний зв'язувати компоненти один з одним. Кращі зв'язувальні речовини згідно з даним 81940 6 винаходом вибрані з: порошкоподібної целюлози, мікрокристалічної целюлози, сорбіту, крохмалю, полівінілпіролідону (повідону), співполімерів вінілпіролідону з іншими вініловими похідними (коповідону), похідні целюлози, зокрема метилгідропропілцелюлози, наприклад, метоцелю А 15 LV і суміші цих сполук. Кращими зв'язувальними речовинами є порошкоподібна целюлоза, особливо мікрокристалічна целюлоза і/або коповідон. Якщо застосовуються зазначені вище зв'язувальні речовини, їх кількість згідно з даним винаходом становить від загальної маси таблетки бажано від 15 до 45мас.%, більш краще від 25 до 40мас.%, найкраще приблизно 33мас.%. Завдяки найбільш кращій зв'язувальній речовині мікрокристалічній целюлозі, одержувані таблетки мають високу стабільність і зручні для пацієнтів, яким призначений водний екстракт листя червоного винограду. Таблетка згідно з даним винаходом разом із зазначеними вище інгредієнтами також містить розпушувачі. У рамках даного винаходу ці розпушувачі необов'язково також можуть бути розщеплювальними агентами. Вони переважно вибрані згідно з даним винаходом з натрієвої солі гліколяту крохмалю, полівінілпіролідону з поперечними зшивками (кросповідону), натрієвої солі кроскармелози (натрієвої солі ефіру карбоксиметилцелюлози з поперечними зшивками), натрій-карбоксиметилцелюлози, сухого кукурудзяного крохмалю, безводного колоїдного кремнезему і їх сумішей. У рамках даного винаходу, зокрема, кращим є застосування натрієвої солі гліколяту крохмалю, кросповідону та, краще, натрієвої солі кросповідону або кроскармелози та колоїдного безводного кремнезему. Найбільш краща суміш натрієвої солі кроскармелози, колоїдного безводного кремнезему та необов'язково кросповідону. Якщо застосовуються зазначені вище розпушувачі, їх кількість від загальної маси таблетки згідно з даним винаходом переважно становить приблизно 0,5-10мас.%, більш краще приблизно 1,57,5мас.%. Завдяки найбільш кращій комбінації дезінтегрантів одержувані таблетки мають високу стабільність і забезпечують високу біодоступність водному екстракту листя червоного винограду. У даному винаході таблетка також містить наповнювач. Звичайно наповнювачі є інертними сполуками, наприклад, оксидами металів і фосфатами або не повністю заміщеним фосфатами. Бажано наповнювачем є кальцій фосфорнокислий двозаміщений. Якщо застосовуються зазначені вище наповнювачі, їх кількість від загальної маси таблетки згідно з даним винаходом переважно становить приблизно 1-10мас.%, більш краще приблизно 2-8мас.%. Таблетка згідно з даним винаходом також містить як додаткові інгредієнти агенти, що підвищують плинність, або регулятори плинності, а також, змащувальні агенти. До них відносяться в рамках даного винаходу, наприклад, діоксид кремнію, тальк, стеаринова кислота, стеарилфумират натрію, стеарат магнію та трибегенат гліцерину. Згідно з даним винаходом 7 краще використовувати стеарат магнію. Якщо застосовуються зазначені вище кращі змащувальні агенти, їх кількість згідно з даним винаходом від загальної маси таблетки бажано становить приблизно 0,1-10мас.%, краще приблизно 0,5-5мас.%, більш краще від 0,6 до 1,5мас.%. Кращою також є таблетка з плівковим покриттям, у якій плівкове покриття (в) по суті містить - від 50 до 85мас.%, щонайменше, одного плівкоутворювача, - від 5 до 10мас.%, щонайменше, одного пластифікатора, - від 10 до 20мас.%, щонайменше, одного покривного агента, наприклад, тальк, і - від 0 до 15мас.%, щонайменше, одного пігменту від загальної маси таблетки. Плівкове покриття таблетки згідно з даним винаходом також може містити один або декілька синтетичних або природних фармацевтично прийнятних пігментів, переважно один або декілька оксидів металів, наприклад, діоксид титану (Е 171) і/або червоний оксид заліза (Е 172). Якщо застосовуються зазначені вище кращі пігменти, їх кількість згідно з даним винаходом становить від загальної маси таблетки від 0,01 до 0,5мас.%. Іншим завданням даного винаходу було розробити таблетку з плівковим покриттям для попередження і/або полегшення дискомфорту, пов'язаного з помірною або середньою хронічною венозною недостатністю в нижніх кінцівках, що містить рослинні інгредієнти, які одержують відповідно до контрольованого процесу, що зберігає цілющі властивості рослинних інгредієнтів. Ще одним завданням даного винаходу було розробити таблетку з плівковим покриттям, ефективну для попередження і/або полегшення дискомфорту, пов'язаного з помірною або середньою хронічною венозною недостатністю в нижніх кінцівках. Також завданням даного винаходу було розробити таблетку з плівковим покриттям для попередження і/або полегшення дискомфорту, пов'язаного з помірною або середньою хронічною венозною недостатністю в нижніх кінцівках, що включає рослинні інгредієнти та має мінімум побічних ефектів або не має їх, таким чином, безпечну для застосування всередину, високостабільну та зручну для пацієнтів. Водний екстракт, приготовлений з висушеного листя червоного винограду, характеризується високим вмістом біологічно активних флавоноїдів від 2 до 20%, переважно від 2 до 10%. Поняття «суб'єкт, що потребує цього» або «пацієнт», яке застосовується в даному винаході, стосується чоловіка або жінки з ранніми клінічно незначущими стадіями хронічної венозної недостатності (ХВН), починаючи з виявлених стадій І або II за Widmer. Звичайно такими пацієнтами є люди більш старшої вікової групи, у віці від 30 до 80, переважно від 32 до 76 років, середній вік яких становить 55±7,7 років. У 81940 8 більшості випадків ХВН більш виражена в жінок, ніж у чоловіків. Для кращого розуміння даного винаходу, далі приводяться приклади. Ці приклади приводяться з метою ілюстрації даного винаходу, а не для якогонебудь обмеження галузі його застосування. Приклади, що нижче приводяться, є ілюстративними, і спеціаліст у даній галузі може модифікувати окремі умови якщо буде потреба стосовно до окремих композицій. Матеріали, використовувані в тестах, що приводяться нижче, або комерційно доступні, або можуть бути легко приготовлені з комерційно доступних матеріалів фахівцем у даній галузі. Основу композиції становить водний екстракт листя червоного винограду (foliae Vitis viniferae L). Листя червоного винограду, що є вихідним матеріалом для приготування екстракту, збирають під час оптимального вмісту флавоноїдів. Звичайно цей час збігається зі збиранням винограду. Листя ретельно висушують і подрібнюють. Для екстракції листя ріжуть на шматочки, розмір яких бажано становить від 5 до 10 мм. Для досягнення високого вмісту флавоноїдів екстракцію проводять при підвищеній температурі, переважно при температурі від 60°С до 80°С, впродовж, щонайменше, від 6 до 10 год. Кращим є спосіб, що дозволяє здійснювати повне витягування. Одержуваний у ході екстракції так називаний рідкий екстракт концентрують шляхом використання прийнятного випарника. Густий екстракт, що одержують на цій стадії, висушують, наприклад, за допомогою камери для вакуумного сушіння або конвеєра для вакуумного сушіння. Всі або деякі ексципієнти можуть додаватися під час сушіння для полегшення подальшої обробки екстракту. Звичайно в ході висушування можуть вноситися до 10% одного або декількох ексципієнтів. Краще частину регулятора плинності, наприклад, колоїдного безводного кремнезему, вносити в екстракт під час висушування або перед перемішуванням з іншими компонентами. Переважно одержувана композиція з екстрактом містить від 0,5 до 10мас.%, особливо від 2,5 до 7,5мас.%, і найкраще приблизно 4мас.% колоїдного безводного кремнезему. Несподівано було виявлено, що таблетки, одержані з екстракту, до якого в ході сушіння додавали частину ексципієнтів, виявили підвищену стабільність. Найбільш кращою є таблетка з плівковим покриттям, яка містить від 300 до 500мг, краще від 320 до 400мг, більш краще приблизно від 355 до 380мг висушеного водного екстракту листя червоного винограду (4-6:1) (extractum vitis viniferae foliae aquosum siccum), у якому може міститися до 10мас.% регулятора плинності, наприклад, колоїдного безводного кремнезему; наступні ексципієнти серцевини таблетки: мікрокристалічна целюлоза, кроскармелоза натрію, кальцій фосфорнокислий двозаміщений 9 (безводний), колоїдний кремній (безводний), стеарат магнію та, необов'язково, кросповідон, і плівкове покриття таблетки, що включає: гіпромелозу, тристеарат гліцерину, діоксид титану (Е 171), тальк, червоний оксид заліза (Е 172). Таблетки з плівковим покриттям приготовляють з інгредієнтів, перерахованих у таблицях, що приводяться нижче, А и Б: Екстракт змішують із ексципієнтами серцевини таблетки й пресують на прийнятному пресі для таблеток. Екстракт змішують з 15,000мг кремнезему в ході процесу висушування, у результаті одержують екстракт, що містить 96мас.% інгредієнтів екстракту та 4мас.% кремнезему. 81940 10 Одержувану суміш перемішують з ексципієнтами, що залишилися, серцевини таблетки та пресують на придатному пресі для таблеток. Компресійні сили, необхідні для одержання таблеток із прийнятною міцністю на розрив і, отже, з необхідним індукційним періодом, залежать від форми й розміру застосовуваних штампових інструментів. Кращими є компресійні сили в діапазоні 2-20кН. Більше високі компресійні сили можуть привести до одержання таблеток з уповільненим вивільненням діючої речовини. Більш слабкі компресійні сили можуть привести до одержання механічно нестабільних таблеток. Серцевини таблеток можуть мати різні форми; кращими є сферичні біпланарні або двоопуклі, а також овальні або витягнуті форми. Розчин для покриття наготовлюють шляхом змішування у воді агента для плівкового покриття з барвниками й пластифікатором. Розчин для плівкового покриття наносять на серцевини таблеток, використовуючи придатну ізложницю для покриття. Кращою формою таблеток є витягнута форма, що полегшує проковтування. У випадку таблетки з плівковим покриттям, що містить 360мг екстракту при зазначеному вище співвідношенні екстракту та ексципієнта, довжина таблетки може бути приблизно 17-18мм при ширині приблизно від 8 до 9мм. Такі таблетки з плівковим покриттям нижче в табл. А називаються «AS 195». Для посилення кровообігу і/або доставки кисню до нижніх кінцівок композицію варто застосовувати в дозах, що відповідають від 150 до 1000мг екстракту, переважно 300-800мг, найкраще 350-750мг на добу. Загальна добова кількість екстракту може бути представлена в складі від 1 до 3 таблеток з плівковим покриттям. Добову дозу варто застосовувати однократно, краще ранком. Виражене поліпшення симптомів можна чекати не пізнішеніж через 6 тижнів постійного застосування. Оптимальний результат досягається або підсилюється при більш тривалому застосуванні. Методи Пацієнти Залучалися чоловіки й жінки у віці 18 років і більше із встановленим діагнозом ХВНІ або ХВН за Widmer, підтвердженим не менше року тому. Супутніх істотних захворювань не було. Не залучалися пацієнти, що застосовують лікарські засоби для полегшення симптомів ХВН впродовж 4 тижнів або що лікувалися теофіліном, діуретиками, серцевими глікозидами, інгібіторами ангіотензинконвертуючого ферменту (АКФ) або антагоністами кальцію впродовж 8 діб до першого дослідження. Компресійний бандаж або супутня терапія при хворобах вен були заборонені під час участі в дослідженні. Схема та методи Було проведено подвійним сліпим методом рандомізоване із плацебо-контролем перехресне дослідження на основі принципів Гельсінської декларації та Міжнародної конференції з гармонізації сумлінної клінічної практики. 11 Кожний пацієнт бере участь у дослідженні впродовж 17 тижнів: один тиждень лікарські засоби не приймають (приймають плацебо), потім 6 тижнів займає період лікування (в 1 групі починають приймати AS 195, в 2 групі починають приймати плацебо), впродовж наступних 4 тижнів лікарські засоби не приймають (приймають плацебо) і потім впродовж 6 тижнів триває другий період лікування (в 1 групі приймають плацебо, в 2 групі приймають AS 195). AS 195 (таблетки з плівковим покриттям, що містять по 360мг сухого екстракту листя червоного винограду) або таблетки плацебо беруть за рандомізованою схемою у вигляді однократної дози, прийнятої ранком. Таблетки обох типів ідентичні за розміром, формою, масою, видом внутрішнього вмісту та смаком. Для лазерної допплерівської флоуриметрії обладнання було поставлено фірмою LMTB, Берлін, Німеччина (Lasermedizin 12, 1996, сс.163171). Обладнання являє собою оснащений комп'ютером мобільний блок із частотою генерації лазера 785нм. Лазерний зонд фіксують на внутрішній поверхні щиколотки найбільш ураженої ноги на відстані 3,5см. Для адаптації до кімнатної температури пацієнти сидять впродовж 30хв., потім стоять впродовж 10хв., після чого починають проводити вимірювання (256 точок вимірювань, тривалість вимірювання: приблизно 0,4сек.). Відбите світло поглинається двома діодами в діапазоні частот між 0,2 та 37,2кГц. Дані обробляються за допомогою швидкого перетворення Фур'є. У підсумку забезпечується пропускна здатність частот у діапазоні від 0,2 до 10,0кГц для судин ретикулярного венозного сплетення (більші, переважно теплорегулюючі, судини з діаметром більше 30мкм) і в діапазоні від 10,1 до 37,2кГц для капілярів у підсосочковому венозному сплетенні (поверхневі малі живильні судини діаметром від 6 до 30мкм). Черезшкірний тиск кисню (птО2) вимірюють, використовуючи модифіковані полярографічні електроди Кларка, що містять катоди із благородного металу та аноди зі срібла/хлориду срібла (ТСМ 3, фірма Radiometer Copenhagen, Branshoj, Данія). Нагрівальний елемент, що примикає до аноду, підтримує температуру тіла 43°С. При цій температурі артеріоли максимально розширені, птО2 наближується до птО2 артеріальної крові [World J Surg 12,1988, сс.724731]. Електрод приєднують до поверхні шкіри за допомогою сполучного кільцевого пристрою, заповненого фізіологічним розчином, на відстані 3,5см від лазерного допплерівського зонда. Для адаптації до кімнатної температури пацієнти сидять впродовж 30 хв., потім стоять впродовж 10хв., після чого починають проводити вимірювання. Вимірювання займають приблизно 15хв. Значення птО2 виражають у мм ртутного стовпчика (мм.рт.ст.). Нормальні значення для верхньої поверхні ступні пацієнтів, що не мають ХВН, варіюють у діапазоні від 40 до 80мм.рт.ст. Локальну температуру тіла вимірюють за допомогою терморезистора, що закріплюється 81940 12 поруч із електродом кисню в області щиколотки. Для мінімізації ефектів шкірної перфузії вимірювання лазерної допплерівської флоуметрії (ЛДФ) і птО2 проводять при локальній температурі шкіри в діапазоні від 28 до 32°С. Окружності ікр і щиколоток вимірювали за допомогою сантиметра. Вимірювання щиколотки проводять у латеральному та медіальному напрямках, ікру заміряють посередині. Суб'єктивні симптоми ХВН (втомлені важкі ноги, почуття напруженості, почуття поколювання та біль) вимірюють, використовуючи умовну шкалу в 10см по який 0см означає «зовсім ні», а 10см означає «дуже сильно». У цілому ефективність лікування оцінюється пацієнтами та дослідниками за 4-бальною умовною шкалою (гарна, задовільна, незадовільна та погана) наприкінці кожного періоду лікування. Загальна переносимость оцінюється пацієнтами та дослідниками за 4-бальною умовною шкалою (гарна, задовільна, незадовільна та погана). При кожному візиті пацієнтів опитують про самопочуття в загальних термінах. Результати Сімдесят один пацієнт, жінки й чоловіки, у віці від 32 до 76 років, у яких була виявлена ХВН І та II стадії за Widmer, включені в дослідження. Середній вік (± середньоквадратичне відхилення) становить 55,2±7,7 років; 55 жінок та 16 чоловіків. Флебологічний статус показує помірний або важкий варикоз в 47 (67,1%), пігментацію в 27 (38,6%), набряк щиколоток в 26 (37,1%) і набряк ніг в 25 (35,7%) пацієнтів. Слабкі ознаки атрофії спостерігали в 13 пацієнтів (18,6%), випадків екземи не було (Таблиця 1). У пацієнтів, що продовжили брати участь у дослідженні, не було зафіксовано порушень протоколу. Таким чином, всі пацієнти, що залишилися, продовжили дослідження (Фіг.1). Виходячи з характеристик пацієнтів, вони були рівномірно розподілені на дві групи (1 група та 2 13 81940 14 група), за винятком полової ознаки (12 чоловіків у групі 1, 4 чоловіків у групі 2) (таблиця 1). Вихідні показники для лазерних допплерівських параметрів, черезшкірної оксиметрії та суб'єктивні симптоми зіставляють для групи 1 та групи 2 (таблиця 2). Відповідність становила приблизно 100% в обох серіях лікування. Результати вимірювань методом лазерної допплерівської флоуметрії при частоті 10-37кГц були вибрані як основна кінцева точка. Ці частоти розглядають як такі, що визначаються числом еритроцитів та їх рухом (швидкістю потоку) у капілярах верхнього шару шкіри ніг. Через 6 тижнів лазерні допплерівські частоти (10-37кГц) зросли в групі, у якій приймали AS 195 (плюс 241,8±18,7 AU), але знизилися в групі, у якій приймали плацебо (мінус 41,0±18,7 AU, р