Спосіб оцінки ефективності кверцетину при лікуванні хворих на гострий інфаркт міокарда із зубцем q

Реферат: Спосіб оцінки ефективності кверцетину при лікуванні хворих на гострий інфаркт міокарда із зубцем Q, що включає дослідження крові, причому до початку лікування додатково в плазмі крові визначають величини співвідношення концентрації амінокислоти фенілаланіну і концентрації амінокислоти тирозину (Phe/Tyr), і при співвідношенні 2,1 оцінюють лікування як ефективне. UA 104628 U (12) UA 104628 U UA 104628 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Корисна модель, що заявляється, стосується медицини, а саме кардіології, і може бути використана для оптимізації лікування хворих з Q-гострим інфарктом міокарда, яким додатково до стандартної терапії призначають внутрішньовенно водорозчинну форму кверцетину. Гострий інфаркт міокарда (ГІМ) на сьогодні є однією з найпоширеніших причин смертності як в Україні, так і в світі [5]. Застосування методів ранньої реваскуляризації міокарда дозволяє знизити смертність від ГІМ, проте в Україні частота їх застосування є дуже низькою і становить близько 5 % хворих з ГІМ (порівняно з європейськими країнами, де цей показник становить близько 80 %) [5]. Отже, проблема розробки нових і підвищення ефективності застосування вже відомих засобів кардіопротекції з метою запобігання розвитку ускладнень і зниження смертності хворих з ГІМ є надзвичайно актуальною [8]. На сьогодні одним із найвідоміших метаболічних кардіопротекторів є кверцетин, який належить до групи флавоноїдів. Його цитопротекторні властивості продовжують активно вивчатись в експериментальних дослідженнях [10], при цьому він широко застосовується для попередження і зменшення ішемічно-реперфузійних пошкоджень в клінічних умовах, зокрема при ГІМ [3]. Доведено, що, з одного боку, кверцетин є одним із найпотужніших антиоксидантів [6], проте з іншого - він здатен чинити прооксидантну, цитотоксичну і проапоптотичну дію [9]. В одному з клінічних досліджень застосування кверцетину в лікуванні ГІМ виявилось ефективним у хворих із систолічною дисфункцією лівого шлуночка порівняно з хворими зі збереженою систолічною функцією лівого шлуночка [4]. Тому найоптимальнішим підходом до лікування кверцетином мало б бути призначення його насамперед тим хворим, у яких очікується позитивна відповідь на лікування. Однак критерії передбачення відповіді на лікування кверцетином не розроблені. Відомо, що ефективність кардіопротекторів залежить, крім віку, статі, коморбідної патології хворого і застосованих методів реваскуляризації міокарда, також ще і від стану ендогенних механізмів кардіопротекції [8]. До останніх згідно з сучасними даними належать, зокрема, RISK (Reperfusion Injury Salvage Kinase), SAFE (Survival Activating Factor Enhancement) та система "ендотеліальна NO-синтаза (eNOS) - протеїнкіназа-G"), через посередництво яких сучасні метаболічні кардіопротектори реалізують свою захисну дію на клітини міокарда [8]. В дослідженнях останнього десятиріччя було отримано докази щодо важливої ролі амінокислот плазми крові як в патогенезі серцево-судинної патології, так і в реалізації ендогенних шляхів кардіопротекції [11, 16]. Крім того, рівні окремих амінокислот в плазмі крові є незалежними предикторами ускладненого перебігу ГІМ [2, 17]. Найближчим до способу, що заявляється, вибраний як прототип, є спосіб прогнозування ефективності лікування хворих з ГІМ за вихідним значенням і динамікою величини співвідношення концентрацій амінокислоти ізолейцину до амінокислоти фенілаланіну (Ile/Phe) в плазмі крові [7]. В зазначеному дослідженні у хворих з ГІМ спостерігалось менше вихідне співвідношення Ile/Phe порівняно з групою здорових осіб. Збільшення цього співвідношення на тлі лікування до рівня здорових було маркером ефективності призначеної терапії, Такий вибір амінокислотного показника в дослідженні Bodmann K.F і Jurgens P. може мати декілька пояснень. По-перше, в дослідженні RISC (Relationship between Insulin Sensitivity and Cardiovascular disease risk) було виявлено зв'язки між інсулінорезинтентністю (потужним фактором ризику ускладненого перебігу ГІМ) і рівнем ізолейцину [15]. По-друге, відомо, що амінокислоти з розгалуженим вуглецевим ланцюгом (АРВЛ) (валін, лейцин, ізолейцин) беруть участь у синтезі таких дериватів ароматичних амінокислот (ААК) як серотонін, допамін і норадреналін. Проникнення триптофану (прекурсору серотоніну) в центральну нервову систему через гемато-енцефалічний бар'єр при фізичному навантаженні прямо пов'язано зі зростанням утилізації АРВЛ в м'язах і збільшенням концентрації жирних кислот в плазмі крові, що супроводжується зростанням співвідношення вільного триптофану до АРВЛ [12]. По-третє, фенілаланін є потужним конкурентним інгібітором транспорту до тканин АРВЛ і тирозину [1]. Проте метаболічні кардіопротектори з різними механізмами дії, потребують пошуку амінокислотних маркерів прогнозування їх ефективності, специфічних щодо особливостей фармакодинаміки кожного конкретного препарату. Відомо, що кверцетин є модулятором активності eNOS, і з цим пов'язана одна з його головних кардіопротекторних властивостей [10]. Проте підвищення активності eNOS можливе лише за відсутності дефіциту кофактору цього ензиму - тетрагідробіоптерину (ВН4). За умови дефіциту ВН4 навіть нормальний рівень або надлишок аргініну буде супроводжуватися продукцією eNOS вазоконстрикторних активних форм кисню на тлі дефіциту NO, що є патогенетичною ланкою в розвитку серцево-судинної патології та ішемічно-реперфузійного пошкодження [14]. З іншого боку ВН4, крім eNOS, є також кофактором гідроксилаз ААК, зокрема, феніл-аланін-гідроксилази, тирозин-гідроксилази, триптофан-гідроксилази. Відомо, що 1 UA 104628 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 співвідношення Phe/Tyr є маркером активності фенілаланін-гідроксилази [13]. Активність останньої, в свою чергу, визначається біодоступністю кофактору ВН4, чутливого до перекисного окислення. Внаслідок обмежених можливостей ідентифікації ВН4 в загальній клінічній практиці було запропоновано використовувати співвідношення Phe/Tyr як непрямий маркер його біодоступності. Мurr С. та співавт. виявили позитивні кореляційні зв'язки величини співвідношення Phe/Tyr в плазмі крові хворих з ішемічною хворобою серця (n=1196) з рівнями С-реактивного протеїну і неоптерину (який, в свою чергу, тісно корелює зі смертністю від загальних і серцево-судинних причин), а також з віком хворих. Величина співвідношення Phe/Tyr також була більшою у хворих з Q-ГІМ порівняно з хворими з гострим коронарним синдромом без елевації сегменту ST і негативно корелювала зі швидкістю клубочкової фільтрації (ШКФ), індексом маси тіла, діастолічним і систолічним артеріальним тиском. Враховуючи зазначене вище, можна припустити, що високі вихідні значення співвідношення Phe/Tyr, які непрямо свідчать про наявність дефіциту ВН4, можуть бути маркерами такого стану системи "eNOS протеїнкіназа-G", при якому неможлива реалізація кардіопротекторного ефекту кверцетину через модуляцію активності eNOS. Задача корисної моделі, що заявляється, полягає у передбаченні можливості отримання позитивної відповіді на лікування кверцетином хворих з Q-ГІМ на основі оцінки вихідного співвідношення Phe/Tyr в плазмі крові. Такий підхід дає можливість застосовувати зазначений метаболічний кардіопротектор додатково до стандартної терапії насамперед у категорії хворих з передбаченою позитивною відповіддю на його призначення. Технічним результатом є підвищення ефективності лікування хворих з Q-гострим інфарктом міокарда. Поставлена задача вирішується тим, що у відомому способі, який включає дослідження крові, згідно корисної моделі, до початку лікування додатково в плазмі крові визначають величини співвідношення концентрації амінокислоти фенілаланіну і концентрації амінокислоти тирозину (Phe/Tyr), і при співвідношенні 2,1 оцінюють лікування як ефективне. Для вирішення поставленої задачі нами було проаналізовано основні демографічні, клінічні, інструментальні та лабораторні показники, а також вихідні (в день госпіталізації) рівні ізолейцину (Не), фенілаланіну (Phe), тирозину (Туr) та співвідношення Ile/Phe (прототип) і Phe/Tyr в плазмі крові хворих з Q-ГІМ. Проспективно обстежено 51 хворого з Q-ГІМ (76,5 % - чоловічої статі; середній вік 58,84±9,14 року) та 17 практично здорових осіб, співставних з хворими за віком і статтю. Всім хворим крім стандартної медикаментозної терапії, яка включала аспірин та/або тієнопіридинові антитромбоцитарні засоби, нефракціонований гепарин, низькомолекулярні гепарини, β-адреноблокатори, нітрати, інгібітори ангіотензин-перетворюючого ферменту і статини, було призначено розчинну форму кверцетину - корвітин (виробництва ЗАТ НВЦ "Борщагівський ХФЗ") у вигляді внутрішньовенної 30-45-хвилинної інфузії після розчинення 0,5 г препарату в 50 мл 0,9 % розчину NaCl. Препарат вводили одразу після забору крові для аналізу в день госпіталізації з повторними інфузіями через 2 і 12 годин, на другу і третю добу з інтервалом 12 год., на четверту і п'яту добу - однократно. Всім хворим було проведено ехокардіографічне дослідження (ЕхоКГ) на перший і десятий день госпітального періоду за загальноприйнятою методикою з використанням ультразвукової системи "ALOKA SSD-1700" (Японія). Критерієм позитивної відповіді на лікування було обрано різницю між величинами індексу регіональної скоротливості лівого шлуночка (ІРСЛШ) на перший і на десятий день госпітального періоду (ΔІРСЛШ). Вибір даного показника ґрунтувався на доведених властивостях кверцетину збільшувати масу життєздатного міокарда при ГІМ. Мінімальне значення ДІРСЛШ дорівнювало 1/16 або 0,0625 (де 16 - загальна кількість сегментів лівого шлуночка). Величина АІРСЛШ > 0,0625 була обрана критерієм позитивного терапевтичного ефекту, що означало збільшення мінімум на один кількості нормокінетичних сегментів лівого шлуночка на десяту добу внаслідок нормалізації скоротливої функції в одному гіпокінетичному сегменті або перехід мінімум одного акінетичного сегменту в стан гіпокінезу. Хворі з позитивним терапевтичним ефектом сформували групу "відповідачів". Всі інші хворі увійшли до групи "невідповідачів» Вихідні концентрації Ilе, Phe та Туr в плазмі крові (мг/дл) було визначено методом іонообмінної рідинно-колонкової хроматографії з використанням автоматичного амінокислотного аналізатора моделі ААА-339 фірми "Mikrotechna" (Чехія). Для виявлення зв'язку між розвитком позитивного терапевтичного ефекту і вихідними величинами співвідношень Ile/Phe та Phe/Tyr в плазмі крові було використано метод бінарної логістичної регресії з обчисленням відношення шансів (ВШ) і 95 % довірчого інтервалу (ДІ). 2 UA 104628 U 5 10 15 20 25 30 Позитивний терапевтичний ефект спостерігався у 31 хворого (60,8 %). В групу "невідповідачів" увійшло 20 хворих з АІСЛШ