Фармацевтична композиція з протизапальною та репаративною дією

Реферат: Винахід належить до фармації та медицини і може бути використаний при лікуванні запальних та травматичних ушкоджень шкіри. Композиція за винаходом виявляє протизапальну та репаративну активність і містить хладоновий ліпофільний екстракт з кори осики та мазеву основу, до складу якої входить суміш поліетиленоксидів-400 та -1500. UA 99475 C2 (12) UA 99475 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Винахід належить до фармації та медицини і стосується засобів для зовнішнього застосування, які містять активні інгредієнти з рослинної сировини, а саме ліпофільний комплекс кори осики, що має переважно протизапальну та репаративну активність і може бути використаний при лікуванні запальних та травматичних ушкоджень шкіри. Створення ефективних та нешкідливих препаратів з комплексною фармакологічною, зокрема протизапальною та репаративною, дією є актуальним завданням сучасної фармації та медицини. Одним із шляхів вирішення даної проблеми є створення нових засобів рослинного походження, які здебільшого не мають побічних ефектів на відміну від засобів синтетичного походження. Не зважаючи на різноманіття методів та препаратів, проблема лікування ран залишається актуальною. У більшості випадків для лікування ран застосовують місцеву медикаментозну терапію. У залежності від стадії раневого процесу, використовують різні лікарські засоби. Для лікування ран, особливо у першій фазі, широко застосовуються стероїдні та нестероїдні протизапальні лікарські засоби. Нестероїдні протизапальні препарати, зокрема диклофенак натрій та індометацин, у формі мазей та гелів [1, 2, 3], виявляють лікувальну та профілактичну дію при гострому і хронічному запаленні, їх дія виявляється у зменшенні ексудації, гальмуванні проліферації тканин, нормалізації біохімічних показників крові, знеболюванні, зниженні температури. Проте основним недоліком цих засобів є токсичність. Стероїдні протизапальні засоби є аналогами глюкокортикоїдів. Найчастіше застосовують фторпохідні оксистероїдів: дексаметазон, триамцинолон, флуметазон, синафлан та ін. [2]. Вони виявляють протизапальну дію при гострому та хронічному запаленні, за силою антиексудативної дії перевершують нестероїдні протизапальні засоби в декілька разів, але не мають анальгезуючої та жарознижувальної дії. Довготривале застосування стероїдних протизапальних засобів супроводжується великою кількістю небажаних побічних ефектів, включаючи значні порушення гормонального фону в організмі. При лікуванні гнійних ран у першій фазі раневого процесу застосовуються також багатокомпонентні мазі на поліетиленоксидній основі - левомеколь, левосин, левометоксин - з вмістом синтетичного антибіотика левоміцетину (хлорамфеніколу) [1, 3]. До недоліків цих засобів можна віднести негативну побічну дію, притаманну більшості антибіотиків, та можливість виникнення алергічних реакцій. При лікуванні запальних і травматичних ушкоджень шкіри широко використовуються засоби рослинного і природного походження з протизапальною та репаративною дією: мазі прополісу, календули, каланхое, сік алое та каланхое, олію обліпихову, олію шипшини, звіробою тощо. Для таких фітопрепаратів характерне поєднання вираженої фармакологічної дії з мінімальним негативним впливом на організм. Відома мазь "Вундехіл" з протизапальною та ранозагоюючою, антимікробною та антиалергічною дією [4], що містить настойки софори японської, лапчатки, деревію, прополісу, густий екстракт квіток календули з вмістом суми каротиноїдів, олію рослинну, нутряний (свинячий) жир, ланолін. Мазь показана при нейродермітах різного ґенезу, псоріазі, ерозіях, пухирчатці, опіках, трофічних виразках, повільно гранулюючих ранах травматичного ґенезу тощо. Проте слід відмітити, що мазь "Вундехіл" містить гідрофобну основу, яка при лікуванні ран не здатна абсорбувати ексудат, порушує відтік ранового відділюваного, в результаті чого уповільнюються процеси загоєння ран. За прототип заявленої фармацевтичної композиції вибрано засіб у формі мазі з вмістом екстракту кори росли роду вільха, олії вазелінової, емульгатора № 1, поліетиленоксиду-400 та води очищеної [5]. Відомий засіб проявляє антимікробну, цитотоксичну та гемостатичну дію. Проте зазначений засіб не проявляє протизапальної та репаративної дії, необхідної при лікуванні запальних та травматичних ушкоджень шкіри. Задача винаходу полягає у створенні нової фармацевтичної композиції у формі мазі, яка шляхом використання в якості діючого компонента ліпофільного екстракту з кори осики при збалансованій поліетиленоксидній мазевій основі забезпечує високу протизапальну та репаративну дію і є простою та доступною як за складом компонентів, так і у технології виготовлення. Поставлена задача вирішується таким чином, що фармацевтична композиція з протизапальною та репаративною дією, виконана у формі мазі, що містить екстракт з деревної кори як активного діючого компоненту та поліетиленоксид-400 у складі мазевої основи, у відповідності з винаходом містить ліпофільний екстракт з кори осики та додатково введений до мазевої основи поліетиленоксид-1500 при наступному співвідношенні компонентів (мас. %): 0 UA 99475 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 ліпофільний екстракт з кори осики 1,0-10,0 поліетиленоксидна мазева основа решта. Винаходом передбачено, що поліетиленоксидна мазева основа містить поліетиленоксид400 і поліетиленоксид-1500 у співвідношенні 7:3. Як активний діючий компонент заявленої фармацевтичної композиції авторами вибрано ліпофільний екстракт з кори осики, одержаний шляхом екстракції останньої хладоном при насиченій парі 1 мПа при температурі не вище 20 °C з наступною концентрацією екстракту до видалення екстрагента. Ліпофільний екстракт з кори осики має вигляд густої смолоподібної маси темно-зеленого кольору, приємного запаху, нерозчинний у воді, розчинний у хлороформі, спирті, гексані, рослинних оліях. Осику або тополю тремтячу (Populus tremula) використовують у народній медицині для одержання засобів, які мають потогінні, жарознижуючі, протизапальні, знеболюючі, пом'якшувальні та сечогінні властивості [6]. Застосовують кору, листя та бруньки осики, що містять комплекс біологічно активних речовин: фенольні глікозиди, дубильні речовини, органічні кислоти, тритерпеноїди, флаваноїди, каротиноїди. Звичайно для гоєння ран, хронічних виразок та опіків використовують мазь з бруньок осики, а відвар кори осики рекомендують при гастриті, диспепсії, для збудження апетиту та поліпшення травлення. Вибраний як активний компонент нової фармацевтичної композиції ліпофільний екстракт з кори осики проявляє виражену протизапальну та репаративну дію і має наступний хімічний склад: жирні кислоти (ненасичені жирні кислоти, ліноленова кислота, олеїнова кислота, αліноленова кислота), каротиноїди, хлорофіли, аглікони флаваноїдів, токофероли, кумарини. Перебуваючи у складі ліпідів, ненасичені жирні кислоти відповідають за ряд життєво необхідних функцій: депонують енергію, є пластичним матеріалом для синтезу тканинних гормонів, мембран клітин, носіями жиророзчинних вітамінів, у комплексі з деякими фосфоліпідами за участю групи -ОН утворюють сфінгомієліни - основу мієлінових оболонок та мембран нервових волокон [7]. Ліноленова кислота стимулює синтез простагландинів з протизапальною дією та зменшує продукцію метаболітів окислення арахідонової кислоти, що активують запальну реакцію [8]. Каротиноїди беруть участь у різних захисних механізмах: завдяки наявності сполучених подвійних зв'язків, можуть зв'язувати синглетний кисень та інгібірувати утворення вільних радикалів, попереджаючи їх негативний вплив на організм і створюючи захист від ультрафіолетового випромінювання; виступають в ролі антиоксидантів, захищаючи чутливі тканини та лабільні сполучення від окислення [9]. Токофероли забезпечують антиоксидантну активність завдяки здатності інгібірувати перекисне окислення ліпідів мембран та пригнічувати вільнорадикальне окислення в організмі [10]. Ліпофільний комплекс з кори осики, одержаний шляхом екстракції хладоном, як зазначено вище, має низьку токсичність (ЛД50>25000 мг/кг), дослідженнями доведена його виражена протизапальна дія на моделі гострого запального процесу та репаративна дія - здатність збільшувати міцність післяопераційних рубців асептичних ран. Якісний та кількісний склад заявленої фармацевтичної композиції (далі - мазі) визначений експериментальним шляхом і є новим, не відомим з джерел інформації. Ліпофільний екстракт з кори осики введений у склад мазі у кількості 1,0-10,0 мас. %. Зменшення його вмісту від 1,0 мас. % призводить до зниження фармакологічної активності мазі. Збільшення вмісту ліпофільного екстракту понад 10,0 мас. %. не призводить до суттєвого підвищення терапевтичної дії, погіршує реологічні показники мазі і тому є недоцільним. Авторами визначено оптимальне співвідношення поліетиленоксид-400 (ПЕО-400) і поліетиленоксид-1500 (ПЕО-1500) у складі мазевої основи як 7:3. У цьому випадку поліетиленоксидна мазева основа обумовлює високі осмотичні властивості нової мазі, сприяє ефективномупроникненню діючих речовин у тканини, підсилює терапевтичну дію, забезпечує реологічні показники мазі у відповідності з вимогами Державної фармакопеї України. Винахід ілюструється прикладами. Приклад 1. Для одержання 1,0 кг заявленої мазі розтопили 665 г ПЕО-400 та 285 г ПЕО-1500 (тут і далі кількість компонентів наведена без збільшення на технологічні витрати). Сплав перемішали, додали 50,0 г ліпофільного екстракту з кори осики, одержаного шляхом екстракції у апараті Сокслета подрібненої сировини хладоном під тиском пару 1 мПа при температурі 20 °C з наступною концентрацією до видалення екстрагента. Приготували 1,0 кг мазі наступного складу (г на 100 г мазі): Ліпофільний екстракт з кори осики 5,0 1 UA 99475 C2 5 10 15 20 25 30 ПЕО-400 66,5 ПЕО-1500 28,5 Приклад 2. Оцінка протизапальної дії заявленої фармацевтичної композиції з ліпофільним комплексом з кори осики проводилась на моделях асептичного запалення - карагенінового, зимозанового та формалінового набряку лапи щурів [11]. Як референс-препарат для всіх експериментальних моделей використовували рослинний препарат "Вундехіл". Модель карагенінового набряку характеризує ексудативну фазу запалення, у патогенезі якого провідна роль належить біогенним амінам, простагландинам та калікреїн-кініновій системі. Останні пригнічують розвиток запальної реакції за рахунок блокади циклооксигенази (ЦОГ) та/або ліпооксигенази (ЛОГ) - ключових ферментів метаболізму арахідонової кислоти. У зв'язку з тим, що однією з причин запалення є лейкотрієни, доцільним було проведення дослідження антиексудативної активності на моделі зимозанового набряку лап у щурів. Для підвищення достовірності одержаних результатів вивчення протизапальної активності проводили також на моделі формалінового набряку. Досліди проводили на білих безпородних щурах масою 200-210 г. Дослідних тварин було поділено на групи: контрольна група - тварини з нелікованою модельною патологією; тварини, ліковані заявленим засобом; тварини, ліковані препаратом порівняння "Вундехіл". Тваринам дослідних груп вводили у задню лапку флогоген відповідно до вибраної модельної патології. Вимірювали об'єм здорової та ураженої ланок за допомогою механічного онкометра. Величину набряку обчислювали за різницею між об'єктами незапаленої та запаленої кінцівок. Протизапальну активність визначали за зменшенням набряку у порівнянні з контролем. Результати експерименту, оброблені методом варіаційної статистики, представлені у таблиці 1. В умовах карагенінового набряку спостерігалось зменшення ознак запального процесу при використанні мазі з ліпофільним комплексом з кори осики - на 67 %, у порівнянні з контролем і препаратом порівняння маззю "Вундехіл" - 30 %. В умовах зимозанового набряку також мало місце зменшення ознак запального процесу при використанні мазі з ліпофільним комплексом кори осики - на 29 % у порівнянні з контролем і референс-препаратом маззю "Вундехіл" - 30 %. Дані таблиці свідчать, що заявлена фармацевтична композиція з ліпофільним комплексом з кори осики проявляє виражену протизапальну дію у випадках гострого запального процесу. Таблиця 1 Вивчення протизапальної активності заявленого засобу з ліпофільним комплексом кори осики Варіанти досліду Модель карагенінового набряку Контроль Вундехіл Ліпофільний комплекс кори осики Модель зимозанового набряку Контроль Вундехіл Ліпофільний комплекс кори осики Модель формалінового набряку Контроль Вундехіл Ліпофільний комплекс кори осики Об'єм набряку, мм Протизапальна активність, % 17,83±0,16 7,16±0,18* 30 3,50±0,03* 67 16,83±0,74 11,50±0,52* 30 11,3±0,21* 29 7,8±0,43 6,0±0,26* 20 5,8±0,14* 23 Примітки: - відхилення достовірне по відношенню до контрольної патології, р≤0,05. 35 Приклад 3. Вивчення репаративної активності заявленої фармацевтичної композиції проводили на моделі асептичних лінійних ран у щурів масою 180-220 г. Під барбаміловим наркозом на попередньо депільовану поверхню шкіри наносили лінійну рану стандартного розміру 2 UA 99475 C2 5 10 15 20 довжиною 5 см та глибиною 5 мм. На рану з відстанню 1 см один від одного накладали шви та обробляли 5 % спиртовим розчином йоду. Лікування мазями починали з другого дня після відтворення ран, препарат порівняння - мазь "Вундехіл". Тварини були розподілені на 3 групи: 2 піддослідні по 12 тварин і 1 контрольну - 6 тварин у групі: група 1 - лінійні рани обробляли препаратом порівняння "Вундехіл", група 2 - фармацевтичною композицією з ліпофільним комплексом з кори осики, 3 - контрольна нелікована група. На 5 та 7 день досліду по 6 тварин з 2 кожної із груп декапітували, вирізали ділянки шкіри з рубцем (30 см ). Випробування міцності зрощування країв рани проводили на спеціальному приладі -ранотензіометрі [11]. Репаративну активність розраховували за формулою: Ар=(ΔМд-ΔМк)·100 %/ΔМк, де Ар - репаративна активність; ΔМд- навантаження, при якому розходився шов у щурів дослідної групи; ΔМк - навантаження, при якому розходився шов у щурів контрольної групи. Результати досліду наведені у таблиці 2. Фармацевтична композиція з ліпофільним комплексом кори осики на 5 день експерименту проявила репаративну дію 52 % відносно контрольної патології, що на 28 % перевищує репаративний ефект препарату порівняння "Вундехіл". На 7 день експерименту фармацевтична композиція з ліпофільним комплексом кори осики проявила репаративну активність 56 % відносно контрольної патології, що на 29 % перевищує активність референс-препарату (табл. 2). Отримані результати свідчать про виражену репаративну активність фармацевтичної композиції з ліпофільним комплексом кори осики. Таблиця 2 Вплив заявленого засобу з ліпофільним комплексом з кори осики на міцність післяопераційоного рубця асептичних ран Умови дослідження Контрольна патологія Ліпофільний комплекс з осики Вундехіл 5 Діб Міцність рубця, Репаративна умов, од. активність, % 343,20±42,10 7 діб Міцність рубця, Репаративна умов, од. активність, % 573,33±28,24 кори 522,30±41,44* 52 895,00±50,44* 56 426,30±28,00* 24 726,67±59,53* 27 Примітки: - відхилення достовірне по відношенню до контрольної патології, р≤0,05. 25 30 35 40 Таким чином, заявлено фармацевтичну композицію з ліпофільним комплексом з кори осики, яка забезпечує комплексну протизапальну та репаративну дію; є нетоксичною, без побічних ефектів і може знайти застосування у стаціонарних та польових умовах з метою лікування запальних і травматичних ушкоджень шкіри. Заявлена фармацевтична композиція може бути виготовлена в умовах стандартного фармацевтичного підприємства, з використанням стандартного обладнання… Передбачається використання вітчизняної рослинної сировини. Джерела інформації: 1. Компендиум 2004 - лекарственные препарату / Под ред. В.М. Коваленка, О.П. Викторова. - К.: МОРИОН, 2004. - С. Л-318-Л-319; Л-407; С-71-С72;С-95;С-280-С-281. 2. Костюченок Б.М., Даценко Б.М., Блатун Л.А. и др. Современные принципы местного медикаментозного лечения гнойных ран. Мат. 2-й Всесоюзн. конф. "Раны и раневая инфекция" М.-1986. - с. 128. 3. Саргин И.А., Нартайлаков М.А., Хусаинов Р.З. и др. Комплексное лечение гнойных ран и трофических язв в фазе воспаления // Клиническая хирургия, 1992, № 1. - с. 66-67. 4. Лекарственные препараты Украины 1999-2000. В трех томах. - X.: "Прапор", Изд-во УкрФА, 1999, Т.1. - с. 250-251. 5. Пат. 66162 А, Україна, МПК 7 А61К 35/78, А61К 9/06, А61К 9/12, А61К 9/20. Заявл. 07.08.2003, Опубл. 15.04.2004, Бюл. № 4. 3 UA 99475 C2 5 10 6. Лікарські рослини. Енциклопедичний довідник / За ред. A.M. Гродзінського. К.: Головна редакція Української радянської енциклопедії ім. М.П. Бажана, 1991. - с. 311-312. 7. Казимирко В.К., Мальцев В.И., Бутылин В.Ю., Горобец Н.И. Свободнорадикальное окисление и антиоксидантная терапия. Киев.: Морион, 2004.-160 с. 8. Кузнецов Б.Н., Левданский В.А., Кедрова Л.К. и др. Выделение и изучение экстрактивных продуктов коры осины // Химия растительного сырья, 1998, № 3. - с. 46-48. th 9. Roles of antioxidant vitamins in chronic disease prevention: 85 AOCS Annu. Met. and Relat, Mater.-1994.-5. - N4. - P. 487. 10. Надиров H.K. Токофеолы - биологически активные веществаю - М.: Знание, 1981.-64 с. 11. Доклінічні дослідження лікарських засобів: (методичні рекомендації). За ред. чл.-кор. О.В. Стефанова. - К.: Авіценна, 2001.-528 с. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 15 20 1. Фармацевтична композиція з протизапальною та репаративною дією, виконана у формі мазі, що містить екстракт з деревної кори осики як активний діючий компонент та поліетиленоксид400 у складі мазевої основи, яка відрізняється тим, що містить хладоновий ліпофільний екстракт з кори осики та додатково введений до мазевої основи поліетиленоксид-1500 при наступному співвідношенні компонентів (мас.%): ліпофільний екстракт з кори осики 1,0-10,0 поліетиленоксидна мазева основа решта. 2. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що поліетиленоксидна мазева основа містить поліетиленоксид-400 і поліетиленоксид-1500 у співвідношенні 7:3. Комп’ютерна верстка Г. Паяльніков Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП ―Український інститут промислової власності‖, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 4