Лікарська комбінація з теоброміном та опіатом і її використання в лікуванні кашлю

Реферат: Винахід стосується лікарського комбінованого засобу, що складається з теоброміну і опіату для лікування кашлю. UA 105940 C2 (12) UA 105940 C2 UA 105940 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Галузь техніки, до якої належить винахід Даний винахід стосується лікарської комбінації, її складу і використання її в лікуванні кашлю. Рівень техніки Кашель є захисним рефлексом. Постійний кашель може бути втомливим. Лікарські засоби, які відпускаються без рецепта, є загальнодоступними, але їх ефективність є сумнівною. WO98/42322 розкриває використання теоброміну для лікування кашлю в пероральній формі. Usmeni et al., FASEB J. express article 10.1096, розкриває, що теобромін пригнічує збудження чутливого нерва і кашель. Представлені дані, що демонструють ефекти після перорального прийому в індукованому лимонною кислотою кашлі у морської свинки, і викликаному капсаційному кашлі у людей, і після відмивання препаратів блукаючого нерва морської свинки. Множина опіатних лікарських засобів була розроблена для лікування кашлю. Кодеїн є прикладом одного з таких лікарських засобів, і він широко використовується як протикашльовий засіб. Однак в зв'язку із властивостями кодеїну й інших опіатів, які викликають звикання, існує необхідність в замінюючих препаратах для лікування кашлю. Крім того, як показують останні дані, терапевтичний індекс для певних груп пацієнтів є дуже низьким. Суть винаходу Винахід оснований, щонайменше частково, на даних, що показують синергетичний протикашльовий ефект теоброміну в комбінації з опіатними лікарськими засобами, кодеїном в індукованою лимонною кислотою моделі кашлю. Дані показують, що коли теобромін комбінується з кодеїном, ефект стає несподівано сильнішим і тривалішим, ніж сума окремих лікарських засобів, демонструючи, що комбінація має суттєво поліпшений ефект. Однією з переваг зниження мінімальної ефективної дози кодеїну є зменшення шансів передозування кодеїну, як описано вище. Отже, для досягнення ефекту еквівалентного окремим лікарським засобам доза обох лікарських засобів може бути значно знижена, таким чином, зменшуючи побічні ефекти лікарського засобу і можливі ускладнення. Одним з таких побічних ефектів кодеїну, і багатьох інших опіатних лікарських засобів є седативний ефект. Несподівано було виявлено, що теобромін протидіє седативним властивостям опіатів. Таким чином, відповідно до даного винаходу, лікарський засіб містить теобромін і опіат, у вигляді комбінованого препарату для одночасного, послідовного або роздільного застосування в терапії. Вважається, що така синергетична взаємодія буде продемонстрована всіма опіатами. Не бажаючи бути пов'язаними теорією, це може бути пов'язано зі структурною схожістю членів сімейства опіатів. Опис фігур На фігурі 1 показаний результат впливу теоброміну, а також комбінації теоброміну і кодеїну, на індукований лимонною кислотою кашель у морської свинки. Опис винаходу Використовуваний в даному описі термін "опіат" описує будь-який з наркотичних опіоїдних алкалоїдів, виявлених як натуральні продукти в рослинах опійного маку, а також багато які хімічні похідні таких алкалоїдів. Термін "опіат", описує певний клас лікарських засобів, і буде зрозумілий фахівцеві в даній галузі техніки. Може бути вибрана будь-яка придатна форма теоброміну. До них належать солі, проліки і активні метаболіти. Теобромін також може бути у вигляді какао або шоколаду. Придатний діапазон доз для теоброміну відомий в даній галузі техніки, однак синергетичний ефект комбінації означає, що ефективна доза може бути зменшена. Опіат може бути використаний в кількості, яка вже відома завдяки його використанню, хоча комбінація відповідно до даного винаходу означає те, що зниження дози може бути ефективним. Доза опіату, який вводять разом з теоброміном, звичайно, залежить від звичайних факторів, в тому числі від його ефективності, але переважно щонайменше 0,1, наприклад, щонайменше 5, і може бути до 30 мг/кг/добу. Опіат переважно вибирають з кодеїну, морфіну, діаморфіну, тебаїну, папаверину, носкапіну, орипавіну, фентанілу, альфаметилфентанілу, алфентанілу, суфентанілу, реміфентанілу, карфентанілу, пропоксифену, оксиморфону, оксикодону, гідроморфону, петидину, дигідрокодеїну, бупренорфіну, еторфіну, етилморфіну, лопераміду і гідрокодону, пентазоцину і трамадолу, типепідину і носкапіну. Кодеїн є найбільш переважним опіатним засобом, наприклад, в дозі 3 мг/кг/добу. Сполуки за винаходом можуть бути введені будь-яким доступним способом, таким як пероральний, інгаляційний, інтраназальний, сублінгвальний, внутрішньовенний, ректальний і вагінальний способи. Пероральний спосіб є найбільш переважним способом введення. 1 UA 105940 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Сполуки за винаходом представлені переважно як комбінації для перорального введення, наприклад, у вигляді таблеток, пастилок, льодяників, водних або пероральних суспензій, розчинних порошків або гранул. Переважні фармацевтичні композиції за винаходом представлені таблетками і капсулами. Рідкими дисперсіями для перорального введення можуть бути сиропи, емульсії і суспензії. Більш переважно фармацевтичні композиції даної комбінації представлені пресованими таблетками або капсулами із загальноприйнятими допоміжними речовинами, приклади яких наведені нижче. Композиції даної комбінації, призначені для перорального застосування, можуть бути одержані будь-яким способом, відомим в даній галузі техніки для виготовлення фармацевтичних композицій, і такі композиції можуть містити одну або декілька речовин, вибраних з групи, що складається з підсолоджувачів, ароматизаторів, барвників і консервантів для одержання фармацевтично придатних і приємних на смак препаратів. Таблетки містять комбіновані активні інгредієнти в суміші з нетоксичними фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами, які придатні для виробництва таблеток. Ці допоміжні речовини можуть бути, наприклад, інертними розріджувачами, такими як кальцію карбонат, натрію карбонат, лактоза, кальцію фосфат або натрію фосфат; гранулюючими і дезінтегруючими речовинами, наприклад, кукурудзяним крохмалем або альгіновою кислотою, зв'язувальними речовинами, наприклад, желатинізованим крохмалем, акацією, мікрокристалічною целюлозою або полівінілпіролідоном, і мастильними речовинами, наприклад магнію стеаратом, стеариновою кислотою або тальком. Таблетки можуть бути без покриття або вони можуть бути покриті відомими способами, щоб сповільнити розпад і поглинання в шлунково-кишковому тракті, і тим самим забезпечити безперервний вплив протягом тривалішого проміжку часу. Наприклад, можуть бути використані такі сповільнюючі речовини як гліцерил моностеарат або гліцерил дистеарат. Водні суспензії містять комбіновані активні речовини в суміші з допоміжними речовинами придатними для виготовлення водних суспензій. Такими допоміжними речовинами є суспендуючі речовини, наприклад натрій карбоксиметилцелюлоза, метилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, натрію альгінат, полівінілпіролідон, трагакантова камедь і аравійська камедь; диспергуючими або змочувальними речовинами можуть бути фосфатиди природного походження, наприклад лецитин, або продукти конденсації алкіленоксиду з жирними кислотами, наприклад поліоксиетиленстеарат, або продукти конденсації етиленоксиду з довголанцюжковими аліфатичними спиртами, наприклад гептадекаетиленоксицетанол, або продукти конденсації етиленоксиду з частковим складними ефірами похідних жирних кислот, наприклад, поліоксіетиленсорбітану моноолеат. Водні суспензії можуть також містити один або декілька консервантів, наприклад етил або н-пропіл-п-гідроксибензоат, один або декілька барвників, один або більше ароматизаторів, а також одну або більше підсолоджуючих речовин, таких як сахароза або сахарин. Масляні суспензії можуть бути одержані шляхом суспендування активного інгредієнта в рослинній олії, наприклад, арахісовій олії, оливковій олії, кунжутній олії або кокосовій олії, поліоксіетилен гідрогенізованій рициновій олії, жирних кислотах, таких як олеїнова кислота, або в мінеральному маслі, такому як рідкий парафін або в інших поверхнево-активних речовинах або детергентах. Масляні суспензії можуть містити загусник, наприклад, бджолиний віск, твердий парафін або цетиловий спирт. Підсолоджуючі речовини, такі як указано вище, і ароматизатори можуть бути додані для того, щоб зробити пероральний препарат приємним на смак. Ці композиції можуть бути захищені шляхом додавання антиоксиданту, такого як аскорбінова кислота. Розчинні порошки і гранули, придатні для одержання водної суспензії шляхом додавання води являють собою комбіновані активні інгредієнти в суміші з диспергуючим або змочувальною речовиною, суспендуючою речовиною і одним або декількома консервантами. Можуть також бути присутні придатні підсолоджувачі, ароматизатори і барвники. Комбіновані фармацевтичні композиції даного винаходу також можуть бути у вигляді емульсій типу «масло у воді». Масляною фазою може бути рослинна олія, наприклад оливкова олія або арахісове масло або мінеральне масло, наприклад рідкий парафін, або їх суміші. Придатними емульгуючими речовинами можуть бути камеді природного походження, наприклад, аравійська камедь або трагакантова камедь, фосфатиди природного походження, наприклад соєвих бобів, лецитину, а також складні ефіри або часткові складні ефіри похідних жирних кислот і ангідридів гекситолу, наприклад, сорбітан моноолеату і продукти конденсації вказаних часткових складних ефірів з етиленоксидом, наприклад, поліоксіетиленсорбітан моноолеат. Емульсії можуть також містити підсолоджувачі й ароматизатори. 2 UA 105940 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Сиропи і еліксири можуть мати в складі підсолоджуючі речовини, наприклад гліцерин, пропіленгліколь, сорбітол або сахарозу. Такі склади можуть також містити пом'якшувальний засіб, консервант, ароматизатори і барвники. Суспензії і емульсії можуть містити носій, наприклад, природну камедь, агар, натрію альгінат, пектин, метилцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу або полівініловий спирт. У переважному варіанті, теобромін в комбінації з протикашльовим лікарським засобом вводиться пероральним шляхом. Комбіновані композиції згідно з винаходом можуть бути одержані з використанням традиційних методів виготовлення. Зокрема, може бути використаний метод розпилювального сушіння для одержання мікрочастинок, що містять активну речовину дисперговану або суспендовану в матеріалі, який забезпечує контрольоване вивільнення. Процес подрібнення, наприклад, струминне подрібнення, може бути використаний для створення терапевтичної композиції. Одержання дрібних частинок методом подрібнення може бути досягнуте за допомогою звичайних методів. Термін "подрібнення" використовується в даному описі для позначення будь-якого механічного процесу, який застосовується з достатньою силою спрямованою на частинки активної речовини, щоб роздрібнити або розмолоти ці частинки до перетворення їх в дрібні частинки. Різні подрібнюючі пристрої і умови, є придатними для виготовлення композицій даного винаходу. Для забезпечення необхідного ступеню впливу фахівець здатний підібрати відповідні умови подрібнення, наприклад, інтенсивність і тривалість подрібнення. Кульове подрібнення є переважним методом. Відповідно до іншого варіанта, може бути використаний гомогенізатор високого тиску, в якому рідина, що містить частинки пропускається через клапан під високим тиском, що забезпечує високу швидкість зсуву і турбулентність. Сила зсуву, прикладена до частинок, ударні впливи між частинками і поверхнею машини або іншими частинками, і кавітація, зумовлена прискоренням рідини, все це може сприяти руйнуванню частинок. Придатні гомогенізатори включають EmulsiFlex гомогенізатор високого тиску, Niro Soavi гомогенізатор високого тиску і Microfluidics Microfluidiser. Процес подрібнення може бути використаний для одержання мікрочастинок зі середнім аеродинамічним діаметром маси, як вказано вище. Якщо активна речовина гігроскопічна, вона може бути подрібнена з гідрофобним матеріалом, як вказано вище. Якщо необхідно, мікрочастинки, одержані на етапі подрібнення, потім можуть бути скомбіновані з додатковими допоміжними речовинами. Це може бути досягнуто методом розпилювального сушіння, наприклад, спільного розпилювального сушіння. У цьому варіанті, частинки суспендовані в розчиннику і висушені розпилювальним сушінням спільно з розчином або суспензією додаткової допоміжної речовини. Переважні додаткові допоміжні речовини включають полісахариди. Також можуть бути використані додаткові фармацевтично ефективні допоміжні речовини. Композиції заявлених комбінацій, призначені для інгаляційного, місцевого, інтраназального, внутрішньовенного, сублінгвального, ректального і вагінального використання можуть бути одержані будь-яким способом, відомим в даній галузі техніки для виготовлення фармацевтичних композицій. Лікування відповідно до винаходу може бути проведене загальновідомим чином, що залежить від різних факторів, таких як стать, вік або стан пацієнта, а також від наявності або відсутності однієї або декількох супутніх терапій. Склад пацієнтів може бути важливий. Даний винахід оснований щонайменше частково на наступному дослідженні. Дослідження Кашель у морських свинок був викликаний за допомогою лимонної кислоти. Одній групі морських свинок було введено 7 мг/кг теоброміну, і двом групам був введений теобромін в комбінації з 8 або 16 мг/кг кодеїну. Четверта група одержувала кодеїн, і п'ята група як контроль одержувала тільки носій. Введення було здійснено пероральним шляхом. Одержані результати представлені на малюнку (Фіг.). Дані показують, що комбінації теоброміну і кодеїну мають значне підвищення ефективності лікування кашлю в порівнянні з монотерапією теоброміном і монотерапією кодеїном. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 55 1. Комбінований засіб для лікування кашлю, який складається з теоброміну і опіату. 2. Засіб за п. 1, у якому опіат вибраний з кодеїну, морфіну, діаморфіну, тебаїну, орипавіну, фентанілу, альфаметилфентанілу, алфентанілу, суфентанілу, реміфентанілу, карфентанілу, пропоксифену, оксиморфону, оксикодону, гідроморфону, петидину, дигідрокодеїну, 3 UA 105940 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 бупренорфіну, еторфіну, етилморфіну, лопераміду і гідрокодону, пентазоцину, трамадолу, типепідину і носкапіну. 3. Засіб за п. 1, у якому опіатом є кодеїн. 4. Засіб за будь-яким з пп. 1 або 2 для введення опіату в дозі від 0,1 мг/кг/добу до 30 мг/кг/добу. 5. Засіб за п. 3 для введення кодеїну в дозі до 3 мг/кг/добу. 6. Засіб за будь-яким з пп. 1-5 для перорального введення. 7. Засіб за будь-яким з пп. 1-6 у вигляді таблеток, пастилок, льодяників, сиропів, емульсій, суспензій, капсул, порошків або гранул. 8. Фармацевтична композиція для лікування кашлю, що містить засіб за будь-яким з пп. 1-7. 9. Фармацевтична композиція за п. 8, що додатково містить одну або більше допоміжних речовин, і необов'язково містить один або більше підсолоджувачів, ароматизаторів, барвників і консервантів. 10. Фармацевтична композиція за п. 8 або п. 9 у формі для перорального введення. 11. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 8-10 у вигляді таблеток, капсул, пастилок, льодяників, порошків, сиропів, емульсій, суспензій або гранул. 12. Застосування засобу за будь-яким з пп. 1-7 або композиції за будь-яким з пп. 8-11 для одержання препарату для лікування кашлю. 13. Застосування засобу за будь-яким з пп. 1-7 або композиції за будь-яким з пп. 8-11 для лікування кашлю. 14. Спосіб лікування кашлю шляхом введення пацієнту засобу за будь-яким з пп. 1-7 або фармацевтичної композиції за будь-яким з пп. 8-11. 15. Застосування теоброміну в комбінації з опіатом для лікування кашлю у вигляді комбінованого препарату теоброміну і опіату. 16. Застосування за п. 15, де опіат вибраний з кодеїну, морфіну, діаморфіну, тебаїну, орипавіну, фентанілу, альфаметилфентанілу, алфентанілу, суфентанілу, реміфентанілу, карфентанілу, пропоксифену, оксиморфону, оксикодону, гідроморфону, петидину, дигідрокодеїну, бупренорфіну, еторфіну, етилморфіну, лопераміду і гідрокодону, пентазоцину, трамадолу, типепідину і носкапіну. 17. Застосування за п. 15, де опіатом є кодеїн. 18. Застосування за п. 15 або 16, де опіат вводять у дозі від 0,1 мг/кг/добу до 30 мг/кг/добу. 19. Застосування за п. 17, де кодеїн вводять у дозі до 3 мг/кг/добу. 20. Застосування теоброміну в комбінації з опіатом для одержання препарату для лікування кашлю. 21. Застосування за п. 20, де опіат вибраний з кодеїну, морфіну, діаморфіну, тебаїну, орипавіну, фентанілу, альфаметилфентанілу, алфентанілу, суфентанілу, реміфентанілу, карфентанілу, пропоксифену, оксиморфону, оксикодону, гідроморфону, петидину, дигідрокодеїну, бупренорфіну, еторфіну, етилморфіну, лопераміду і гідрокодону, пентазоцину, трамадолу, типепідину і носкапіну. 22. Застосування за п. 20, де опіатом є кодеїн. 23. Застосування за п. 20 або 21, де опіат вводять у дозі від 0,1 мг/кг/добу до 30 мг/кг/добу. 24. Застосування за п. 22, де кодеїн вводять у дозі до 3 мг/кг/добу. 25. Застосування за будь-яким з пп. 20-24, де препарат для лікування кашлю одержують у формі для перорального введення. 26. Застосування за будь-яким з пп. 20-25, де препарат одержують у формі таблеток, капсул, пастилок, льодяників, порошків, сиропів, емульсій, суспензій або гранул. 4 UA 105940 C2 Комп’ютерна верстка А. Крулевський Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 5