Комбінація zd4054 і egfr tki та її застосування в лікуванні злоякісного новоутворення

1. Комбінація, яка містить N-(3-метокси-5метилпіразин-2-іл)-2-(4-[1,3,4-оксадіазол-2іл]феніл)піридин-3-сульфонамід (ZD4054) або його фармацевтично прийнятну сіль і EGFR ТКІ або його фармацевтично прийнятну сіль. 2. Комбінація за п. 1, у якій EGFR ТКІ вибраний з: N-(3-хлоро-4-фторофеніл)-7-метокси-6-(3морфолінопропокси)хіназолін-4-аміну (ZD1839); N-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2метоксіетокси)хіназолін-4-аміну або його фармацевтично прийнятної солі (зв'язаної з кодовими номерами СР 358774 і OSI-774 (монометансульфонатна сіль)); 6-акриламідо-N-(3-хлоро-4-фторофеніл)-7-(3морфолінопропокси)хіназолін-4-аміну (зв'язаного з кодовими номерами PD 183805 і CI 1033); 4-[(1R)-1-фенілетиламіно]-6-(4-гідроксифеніл)-7Нпіроло[2,3-d]піримідину (зв'язаного з кодовими номерами РКІ-166, CGP 75166 і CGP 59326); N-[4-(3-бромоаніліно)хіназолін-6-іл]бут-2-инаміду (зв'язаного з кодовими номерами CL-387785 і ЕКВ785); і 2 (19) 1 3 82492 4 16. Спосіб за п. 9, де злоякісне новоутворення 13. Спосіб за п. 6, де злоякісне новоутворення знаходиться на неметастатичній стадії. являє собою рак яєчника. 17. Спосіб за п. 9, де злоякісне новоутворення 14. Спосіб за п. 6, де злоякісне новоутворення являє собою рак нирки, щитовидної залози, легені, являє собою рак сечового міхура. молочної залози або передміхурової залози, який 15. Спосіб за п. 9, де злоякісне новоутворення утворює метастази в кістках. знаходиться на метастатичній стадії. Даний винахід стосується комбінації, яка містить антагоніст рецептора ендотеліну або його фармацевтично прийнятну сіль і інгібітор тирозинкінази (ТКІ) рецептора фактора росту епідермісу (EGFR) або його фармацевтично прийнятну сіль. Ця комбінація придатна в новому способі лікування або профілактики злоякісного новоутворення. Винахід також стосується фармацевтичної композиції, яка містить таку комбінацію, і її застосування для приготування лікарського засобу для застосування для лікування або профілактики злоякісного новоутворення, особливо раку передміхурової залози. злоякісних новоутворень, за приблизними Від підрахунками, страждають 10млн. людей в усьому світі. Ці дані включають захворюваність, поширення і смертність. В Азії виявлено понад 4,4млн. випадків злоякісних пухлин, включаючи 2,5млн. випадків у Східній Азії, яка є регіоном світу з найвищим коефіцієнтом захворюваності. Для порівняння, у Європі виявлено 2,8млн. випадків, у Північній Америці 1,4млн. випадків і в Африці - 627 тисяч випадків. Наприклад, у Великобританії й у США більше ніж в однієї людини з трьох розвивається злоякісне новоутворення протягом життя. У США злоякісні новоутворення викликають смерть, відповідно до статистики, близько 600 тисяч людей на рік і є причиною смертності в одному з чотирьох випадків, займаючи друге місце за рівнем смертності після серцевих захворювань, а також є другою причиною смертності дітей у віці від 1 до 14 років. Зараз у США щорічно виявляється близько 1млн. 380 тисяч нових випадків захворювань, окрім близько 900 тисяч випадків немеланомних новоутворень шкіри (базальних ітакож Рак сквамозних клітин). є основною причиною захворюваності у Великобританії, і в 1997 році було зареєстровано близько 260 тисяч нових випадків (окрім немеланомного раку шкіри). Злоякісні пухлини є захворюванням, від якого страждають переважно люди літнього віку, близько 65% випадків захворювання виявляється в людей, старше 65. Оскільки очікується збільшення середньої тривалості життя у Великобританії майже в два рази в порівнянні із серединою дев'ятнадцятого століття, то ризик захворювання раком населення зростає. Коефіцієнт смертності від інших захворювань, які викликають смерть, таких як захворювання серця, в останні роки знижується, тоді як смертність від злоякісних новоутворень залишається відносно постійною. Це призведе до того, що в однієї людини з трьох протягом життя буде діагностовано злоякісне новоутворення і одна з чотирьох людей помре від раку. У людей до 75 років смертність від злоякісних новоутворень чисельно перевершує смертність від захворювань серцево-судинної системи, включаючи ішемічну хворобу серця й удар. У 2000 році було зареєстровано 151 тисяч 200 смертей від раку. Більше однієї п'ятої (22%) цих смертей було викликано раком легень і четверта частина (26%) раком ободової кишки, молочної залози і передміхурової залози. В усьому світі захворюваність і смертність внаслідок певних типів злоякісних новоутворень (шлунка, молочної залози, передміхурової залози, шкіри і т.д.) характеризуються значними територіальними відмінностями, які приписують расовим, культурним впливам і, особливо, впливу навколишнього середовища. Виявлено понад 200 різних типів злоякісних новоутворень, але чотири основні типи, а саме легень, молочної залози, передміхурової залози і прямої кишки, становлять більше половини всіх діагностованих випадків раку у Великобританії і США. Рак передміхурової залози займає четверте місце серед злоякісних захворювань у чоловіків в усьому світі і щорічно діагностується 400 тисяч нових випадків захворюваності, що становить 3,9% усіх нових виявлених випадків раку. Зараз для лікування злоякісних новоутворень застосовують хірургічне видалення, променеву терапію з зовнішнім опроміненням і/або системну хіміотерапію. При одних видах раку вони є значно ефективними, однак при інших видах вони не ефективні. Існує очевидна потреба в новому терапевтичному лікуванні. Останнім часом антагоністи рецептора ендотеліну А були ідентифіковані як ефективні засоби при лікуванні злоякісних новоутворень [Cancer Research, 56, 663-668, 15-е лютого, 1996 і Nature Medicine, том 1, №9, вересень 1999, 944949]. Ендотеліни являють собою сімейство ендогенних пептидів, які складаються з 21 амінокислоти, що включає три ізоформи: ендотелін-1 (ЕТ-1), ендотелін-2 і ендотелін-3. Ендотеліни утворюються шляхом розщеплення ендотелінперетворюючим ферментом зв'язку Trp21-Val22 їх відповідних проендотелінів. Ендотеліни є одними з найбільш відомих ефективних судинозвужувальних засобів і характеризуються значною тривалістю дії. Також вони мають багато інших дій, включаючи стимулювання проліферації клітин і мітозу, інгібування апоптозу, транссудацію і хемотаксис, а також взаємодіють з багатьма іншими засобами, які впливають на судини. Ендотеліни секретуються багатьма тканинами і клітинами, включаючи ендотелій судин, гладенькі м'язи судин, нирки, печінку, матку, дихальні шляхи, кишечник і лейкоцити. Секреція може стимулюватися гіпоксією, вібраційним стресом, фізичною травмою і багатьма гормонами і 5 82492 6 цитокінами. Підвищені рівні ендотеліну були введення. Якщо введення є послідовним або виявлені при багатьох хворобливих станах у окремим, то часовий інтервал для введення людей, включаючи злоякісні новоутворення. другого компонента повинен бути достатнім для Недавно було відкрито, що певні ферменти збереження корисної синергетичної і/або тирозинкінази факторів росту є важливими для адитивної дії комбінації. передачі біохімічних сигналів, які викликають поділ В одному варіанті здійснення, посилання на клітин. Вони являють собою великі білки, сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль розташовані в клітинній мембрані, які мають стосується лише сполуки. В іншому варіанті позаклітинний зв'язувальний домен для факторів здійснення це посилання стосується росту, таких як фактор росту епідермісу (EGF), і фармацевтично прийнятної солі сполуки. внутрішньоклітинну частину, яка діє як кіназа, Посилання на злоякісне новоутворення фосфорилюючи амінокислотні залишки тирозину в переважно стосується раку стравоходу, мієломи, білках, і в такий спосіб впливає на проліферацію печінково-клітинного раку, раку підшлункової клітин. залози, раку шийки матки, дифузійної ендотеліоми Відомі різні класи рецепторних тирозинкіназ кісток, нейробластоми, саркоми Капоши, раку [Wilks, Advances in Cancer Research, 1993, 60, 43яєчників, раку молочної залози, раку прямої кишки, 73], виходячи із сімейств факторів росту, які раку передміхурової залози, раку сечового міхура, зв'язуються з різними рецепторними меланоми, раку легені - недрібноклітинного раку тирозинкіназами. Ця класифікація включає легені (NSCLC) і дрібноклітинного раку легені рецепторні тирозинкінази класу І, які включають (SCLC), раку шлунка, раку голови і шиї, раку сімейство EGF рецепторних тирозинкіназ, таких як головного мозку, раку нирки, лімфоми і лейкозу. Більш переважно воно стосується раку EGF, TGFa, NEU, erbB, Xmrk, HER і Iet23 передміхурової залози. Крім того, воно переважно рецептори, рецепторні тирозинкінази класу II, які стосується SCLC, NSCLC, раку прямої кишки, раку включають сімейство інсулінів рецепторних яєчників і/або раку молочної залози. Більш тирозинкіназ, таких як інсулін і IGF1 рецептори і переважно воно стосується SCLC. Більш рецептор, споріднений інсуліну (IRR), і рецепторні переважно воно стосується NSCLC. Більш тирозинкінази класу III, які включають сімейство переважно воно стосується раку прямої кишки. рецепторних тирозинкіназ сімейства фактора Крім того, воно більш переважно стосується раку росту похідних тромбоцитів (PDGF), таких як яєчників. Більш переважно воно стосується раку PDGFa, PDGFb і рецептори молочної залози. Більш переважно воно колонієстимулювального фактора 1 (CSF1). EGF Відомо, що кінази І класу, такі як стосується раку нирки. Також воно більш сімейство рецепторних тирозинкіназ часто переважно стосується раку сечового міхура, раку зустрічаються в найбільш поширених видах раку стравоходу, раку шлунка, меланоми, раку шийки епітелію в людей, таких як рак передміхурової матки і/або раку нирки. Додатково воно стосується залози [Visakorpi i ін., Histochem. J. 1992, 24, 481]. раку ендометрію, печінки, шлунка, щитовидної Таким чином, загальновизнаним є той факт, що залози, прямої кишки і/або головного мозку. В інгібітор рецепторних тирозинкіназ є цінним як іншому варіанті здійснення винаходу, злоякісне селективний інгібітор росту певних видів раку. утворення не являє собою меланому. В іншому Раніше було показано, що стимуляція rat-1 варіанті здійснення винаходу переважно злоякісне клітин фібробластів ендотеліном-1 приводить до новоутворення знаходиться на метастатичній трансактивації EGFR в умовах in vitro [Daub, H і ін., стадії і більш переважно рак утворює метастази в Nature, 1996, 379:557]. Оскільки системи кістках. В подальшому варіанті здійснення ендотеліну і EGFR обидві відіграють важливу роль винаходу переважно злоякісне новоутворення у канцерогенезі, то автори даного винаходу знаходиться на метастатичній стадії і більш досліджували потенційні можливості переважно рак утворює метастази в шкірі. В комбінованого застосування антагоністів подальшому варіанті здійснення винаходу ендотеліну і EGFR TKI для лікування злоякісного переважно злоякісне новоутворення знаходиться новоутворення. Автори даного винаходу на метастатичній стадії і більш переважно рак несподівано виявили, що комбіноване утворює метастази в лімфатичній системі. В застосування переважних антагоністів рецепторів подальшому варіанті здійснення винаходу ендотеліну або їх фармацевтично прийнятних злоякісне Лікуванняновоутворення злоякісного знаходиться новоутворення на солей і переважних EGFR TKI або їх переважно стосується лікування злоякісних неметастатичній стадії. фармацевтично прийнятних солей може мати пухлин, які експресують як ендотелій А, так і синергетичну і/або адитивну дію при лікуванні EGFR. Це лікування полягає в подовженні одного злоякісного новоутворення. даним Отже, згідно із винаходом або декількох критеріїв, таких як реакція-відповідь, забезпечується комбінація, яка містить антагоніст ступінь реакції-відповіді, час прогресування рецептора ендотеліну або його фармацевтично захворювань і коефіцієнт виживання. Також прийнятну сіль і EGFR TKI або його додатково вважають, що комбіноване фармацевтично прийнятну сіль. застосування переважних антагоністів рецептора У даному винаході під терміном "комбінація" ендотеліну або їх фармацевтично прийнятних мають на увазі одночасне, окреме або послідовне солей і переважних EGFR ТКІ або їх введення. В одному варіанті винаходу "комбінація" фармацевтично прийнятних солей буде мати стосується одночасного введення. В іншому корисну дію для запобігання виникнення варіанті винаходу "комбінація" стосується злоякісного новоутворення в теплокровних тварин, окремого введення. В подальшому варіанті таких як людина. винаходу "комбінація" стосується послідовного 7 82492 8 А-203719, А-206377, А-207508, А-308165, АВТПридатними сполуками або їх фармацевтично 306552, АВТ-546, ВЕ-18257В, BQ-017, BQ-145, BQприйнятними солями, які мають антагоністичну дію 238, BQ-518, BQ-928, J-104121, J-104132, Jна рецептор ендотеліну, є сполуки, описані в US 112287, BSF-461314, BMS-187308, BMS-193884, 5292740, US 5334598, US 5378715, US 5389620, едонентан, IRL-543, IRL-1722, IRL-1841, ТВСUS 5420123, US 5464853, US 5482960, US 10662, ТВС-11040, ТВС-11299, ТВС-3711, Ro-485514691, US 5514696, US 5541186, US 5543521, 5694, Ro-61790C, VML-588, FR-901367, FR-901533, US 5559105, US 5571821, US 5780473, US Ro-46-8443, JPI-616, LU-127043, К-8794, RES 12145962490, US 5965732, US 6080774, US 6420567, 1, RES-1149-1, RES-701-1, RES-701-2, BQ-153, US 2002091272 (A1), WO 93/08799, WO 93/21219, BQ-485, BQ-610, L-744453, L-746072, L-747844, WO 93/23404, WO 93/25580, WO 94/02474, WO EMD-122801, EMD-122946, EMD-94246, CGP94/03483, WO 94/14434, WO 94/21259, WO 49941, CGS-27830, IRL-1038, IRL-1666, IRL-3461, 94/21590, WO 94/24084, WO 94/25013, WO PD-102566, PD-152884, PD-155719, PD-156123, 94/27979, WO 95/03044, WO 95/03295, WO PD-156252, PD-159020, PD-159433, PD-160672, 95/04530, WO 95/04534, WO 95/05372, WO PD-160874, PD-162073, PD-163070, PD-166673, 95/05374, WO 95/05376, WO 95/08989, WO PD-155218, CI-1034, PD-142893, PD-145065, PD95/12611, WO 95/13262, WO 95/15944, WO 151242, PD-159110, PD-161721, PD-163610, PD95/15963, WO 96/20177, WO 95/26360, WO 164800, RPR-105227, RPR-111613, RPR-110477, 95/26716, WO 95/26360, WO 95/26957, WO Ro-06-2687, Ro-43-1736, Ro-44-9099, Ro-48-5695, 95/33748, WO 95/33752, WO 95/35107, WO SPP-301, 50-235 (Shionogi & Co Ltd), 97-139 (Shio96/04905, WO 96/06095, WO 96/07653, WO nogi & Co Ltd), S-0139, S-1255, SB-255757, SB96/08483, WO 96/08486, WO 96/08487, WO 215355, SB-234551, SB-247083, SQ-34520, SQ96/09818, WO 96/11914, WO 96/11927, WO 35469, TAN-2162, T-0201, ATZ-1993, YM-62899 і 96/12706, WO 96/15109, WO 96/19455, WO ZD-2574. 96/19459, WO 96/22978, WO 96/23773, WO Переважною сполукою, яка має антагоністичну 96/30358, WO 96/31492, WO 96/33170, WO дію на рецептор ендотеліну, є атрасентан (АВТ96/33190, WO 96/40681, WO 97/30045, WO 627) або його фармацевтично прийнятна сіль. 98/09953, WO 95/08550, WO 98/49162, WO Переважною сполукою, яка має антагоністичну дію 99/06397, WO 01/49685, WO 02/64573, EP 436189, на рецептор ендотеліну, є YM598 або його EP 496452, EP 510526, EP 526708, EP 552417, EP фармацевтично прийнятна сіль. Переважною 555537, EP 601386, EP 617001, EP 628569, EP сполукою, яка має антагоністичну дію на рецептор 633259, EP 658548, EP 682016, EP 713875, EP ендотеліну, є ZD4054 або його фармацевтично 702012, EP 733626, EP 743307, EP 749964, GB прийнятна сіль. Переважною сполукою, яка має 2266890, GB 2275926, GB 2276383, GB 2277446, антагоністичну дію на рецептор ендотеліну, є GB 2295616, DE 4341663, JP 6256261, JP 6122625, ZD1611 або його фармацевтично прийнятна сіль. JP 7330622, JP 7133254, JP 8059635, JP 7316188, і В іншому варіанті здійснення винаходу JP 7258098 і антагоністи рецептора, описані в них, антагоніст рецептора ендотеліну або його особливо ті, які описані у пункті 1 і вказані в фармацевтично прийнятна сіль являє собою прикладах вищенаведених патентів і заявок, антагоніст рецептора ендотеліну А. В подальшому включені в даний винахід шляхом посилання. варіанті здійснення винаходу антагоніст рецептора Додатковими придатними сполуками або їх ендотеліну або його фармацевтично прийнятна фармацевтично прийнятними солями, які мають сіль являє собою антагоніст рецептора ендотеліну антагоністичну дію на рецептор ендотеліну, є В. У додатковому варіанті здійснення винаходу сполуки, описані в статтях у J Med Chem 1996, 39, антагоніст рецептора ендотеліну або його 2123-2128; 1997, 40, 3, 322-330; 2001, 44, 1211фармацевтично прийнятна сіль являє собою 1216; 2001, 44, 3978-3984 і антагоністи рецептора змішаний антагоніст рецептора ендотеліну А і В. ендотеліну, описані в них, також включені в даний Придатними сполуками або їх фармацевтично винахід шляхом посилання. прийнятними солями, які мають EGFR ТКІ дію, є Подальшими придатними сполуками або їх сполуки, описані в ЕР 0566226, ЕР 0787722, WO фармацевтично прийнятними солями, які мають 96/30347, WO 96/33980, WO 97/02266, WO антагоністичну дію на рецептор ендотеліну, є А97/30034, WO 97/38983, WO 98/50038, WO 127722, атрасентан (АВТ-627), BQ-123, BQ-788, 99/09016, WO 99/24037, WO 99/55683, Nature BMS 182874, фелопрентан, BSF 420627, Medicine, 2000, 6, 1024-1028 і US 6,002,008 і ці FR139317, ІРІ-950, L-749,329, L-754,142, LU EGFR ТКІ, особливо ті, які описані в пункті 1 і 110896, LU 110897, PD 156707, PD 155080, Ro 46вказані в прикладах вищенаведених патентів і 2005, босентан (Ro 47-0203), SB 217242, SB заявок, включені в даний винахід шляхом 209670, TAK-044, YM598, сітаксентан (ТВС11251), посилання. Переважними класами EGFR ТКІ є хіназоліни амбрисентан, тезосентан, дарусентан, N-[[2'-[[(4,5або їх фармацевтично прийнятні солі. диметил-3-ізоксазоліл)аміно]сульфоніл]-4-(2Переважними сполуками або їх оксазоліл)[1,1'-біфеніл]-2-іл]метил]-N,3,3фармацевтично прийнятними солями, які мають триметилбутанамід, ZD1611 і N-(3-метокси-5EGFR ТКІ активність, є: метилпіразин-2-іл)-2-(4-[1,3,4-оксадіазол-2N-(3-хлор-4-фторфеніл)-7-метокси-6-(3іл]феніл)піридин-3-сульфонамід (ZD4054). морфолінопропокси)хіназолін-4-амін (ZD1839); Подальшими придатними сполуками або їх N-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2фармацевтично прийнятними солями, які мають метоксіетокси)хіназолін-4-амін або його антагоністичну дію на рецептор ендотеліну, є Афармацевтично прийнятна сіль (зв'язана з 104029, А-158112, А-182086, А-192621, А-201661, 9 82492 10 сполука або додаткові сполуки (див. далі). кодовими номерами СР 358774 і OSI-774 Комбінація антагоніста рецептора ендотеліну або (монометансульфонатна сіль)); його фармацевтично прийнятної солі і EGFR ТКІ 6-акриламідо-N-(3-хлор-4-фторфеніл)-7-(3або його фармацевтично прийнятної солі, морфолінопропокси)хіназолін-4-амін (зв'язаний з необов'язково може вводитися в додатковому кодовими номерами PD 183805 і СІ 1033); сполученні з: 4-[(1R)-1-фенілетиламіно]-6-(4-гідроксифеніл)і) аналогом LHRH; і / або 7Н-піроло[2,3-d]піримідин (зв'язаний з кодовими іі) бісфосфонатом. номерами РКІ-166, CGP 75166 і CGP 59326); У даному винаході під терміном "LHRH аналог" N-[4-(3-броманіліно)хіназолін-6-іл]бут-2-инамід мають на увазі будь-яку хімічну сполуку або її (зв'язаний з кодовими номерами CL-387785 і ЕКВфармацевтично прийнятну сіль, включаючи 785); і невеликі молекули і пептиди, які діють як агоніст 4-(3-хлор-4-фтораніліно)-3-ціано-6-(4або антагоніст на рецептор LHRH, або шляхом диметиламінобут-2(Е)-енамідо)-7-етоксихінолін взаємодії із зв'язувальним сайтом LHRH або (ЕКВ-569). шляхом алостеричного механізму, тобто діють у Подальшими переважними сполуками або їх ділянці рецептора LHRH, що відрізняється від фармацевтично прийнятними солями, які мають зв'язувального сайту LHRH. В одному варіанті EGFR ТКІ дію, є ZD1839, СР 358774, СІ 1033, РКІздійснення винаходу "LHRH аналог" стосується 166, CL-387785 і ЕКВ-569. Переважною сполукою антагоніста LHRH або його фармацевтично або її фармацевтично прийнятною сіллю, яка має прийнятної солі. В іншому варіанті здійснення EGFR ТКІ дію, є ZD1839 або СР 358774. Більш винаходу "LHRH аналог" стосується LHRH агоніста переважною сполукою або її фармацевтично або його фармацевтично прийнятної солі. В прийнятною сіллю, яка має EGFR ТКІ дію, є подальшому варіанті здійснення винаходу "LHRH ZD1839. Подальшими переважними сполуками аналог" стосується комбінації LHRH антагоніста або їх фармацевтично прийнятними солями, які або його фармацевтично прийнятної солі і LHRH мають EGFR ТКІ дію, є ВЕ-23372М, ВЕ-23372М агоніста або його фармацевтично прийнятної солі. похідні Banyu, ВІВХ-1382, BBR-1611, наамідин A, Переважні сполуки або їх фармацевтично AS-23, DAB-720, ADL-681, CGP-52411, CGP-60261, прийнятні солі, які мають активність аналогів групи CGP-62706, цетуксимаб, РКІ-166, СРLHRH, включають Азалін В, А-198401, А-75998, А292597, ерлотиніб, PD-0158780, hbEGF-токсин, 76154, А-84861, абарелікс, AN-152, AN-207, Антид, Прізм, RG-13022, RG-14620, RG-50875, AG-1478, аворелін, цетрорелікс, D-21775, D-23487, D-26344, VRCTC-310, SU-5271. Переважні комбінації згідно D-63153, D-85108, дегарелікс, деслорелін, із даним винаходом включають: детирелікс, FE 200486, ганірелікс, гонадімун, - ZD4054 або його фармацевтично прийнятну гозерелін, гістрелін, лейпролід, лейпрорелін, сіль і ZD1839 або його фармацевтично прийнятну метарелін, нафарелін, NBI-42902 (Neurocrine), сіль; Org-30850, PH-45 (Pherin Corp), PTL-03001, - ZD4054 або його фармацевтично прийнятну раморелікс, RWJ-47428-021, SPD-424, сульфагон, сіль і СР358774 або його фармацевтично Т-66 (Matrix Therapeutics Ltd), TAK-013, TAK-810, прийнятну сіль; теверелікс, трипторелінацетат, - ZD1611 або його фармацевтично прийнятну трипторелінпамоат, вомероферин або ZK-157348. сіль і ZD1839 або його фармацевтично прийнятну Переважними аналогами LHRH є пептиди або сіль; похідні пептидів. - ZD1611 або його фармацевтично прийнятну Приклади переважних агоністів LHRH сіль і СР358774 або його фармацевтично включають, але не обмежуючись тільки ними: прийнятну сіль; і) бузерелін [патент US 4 024 248] - атрасентан або його фармацевтично (pyr)GIu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(But)6-Leu-Argприйнятну сіль і ZD1839 або його фармацевтично Pro-NHCH2CH3 прийнятну сіль; іі) трипторелін [патент US 4 010 125] - атрасентан або його фармацевтично (pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Trp-Leu-Arg-Pro-Glyприйнятну сіль і СР 358774 або його NH2 фармацевтично прийнятну сіль; ііі) лейпрорелін (патент US 4 005 063) - YM598 або його фармацевтично прийнятну (pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Proсіль і ZD1839 або його фармацевтично прийнятну NHCH2CH3 сіль; і iv) гозерелін [патент US 4 100 274] - YM598 або його фармацевтично прийнятну (pyr)GIu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(But)6-Leu-Argсіль і СР 358774 або його фармацевтично Pro-(Azygly)NH2 прийнятну сіль. ν) деслорелін [патент US 4 659 695] босентан або його фармацевтично (pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-NHприйнятну сіль і ZD1839 або його фармацевтично CH2-CH2-NH2 прийнятну сіль; vi) гістерелін [патент US 4 244 946] босентан або його фармацевтично (pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-His(Bzl)-Leu-Arg-Proприйнятну сіль і СР 358774 або його NH-CH2 -CH3 фармацевтично прийнятну сіль. vii) аворелін [US 5 668 254] У будь-якій з комбінацій, описаних у даному (pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp(2-Me)-Leu-Argвинаході, включаючи застосування таких Pro-NH-CH2-CH3 комбінацій, наборів або препаратів, які їх містять, і viii) нафарелін [патент US 4 234 571] т.д., необов'язково може бути присутня додаткова 11 82492 12 ендотеліну і EGFR ТКІ на культурах ракових клітин (pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Nal(2)-Leu-Arg-Proлюдини, які експресують як ендотелій А, так і NH-CH2 -CH3; EGFR. лутрелін, цисторелін, гонадорелін або Таким чином, відповідно до даного винаходу детирелікс. забезпечується комбінація, яка містить антагоніст Переважно агоніст LHRH вибраний з рецептора ендотеліну або його фармацевтично лейпрореліну, бузереліну, триптореліну і прийнятну сіль і EGFR ТКІ або його гозереліну. Найбільш переважно агоніст LHRH фармацевтично прийнятну сіль для застосування являє собою гозерелін. як лікарський засіб. Приклади придатних антагоністів LHRH Відповідно до подальшого варіанта здійснення включають, але не обмежуючись тільки ними, винаходу, забезпечується фармацевтична антид, абарелікс, антрарелікс, цетрорелікс, азалін, композиція, яка містить антагоніст рецептора ганірелікс і ті сполуки, які розкриті в патентах US 5 ендотеліну або його фармацевтично прийнятну 470 947 (Folkers); 5 413 990 і 5 300 492 (Haviv); 5 сіль і EGFR ТКІ або його фармацевтично 371 070 (Koerber); 5 296 468 (Hoeger); 5 171 635 прийнятну сіль у сполученні з фармацевтично (Janaky); 5 003 011 і 4 431 635 (Coy); 4 992 421 прийнятним розріджувачем або носієм. (De); 4 801 577 (Nestor); і 4 851 385,4 689 396 і 5 Відповідно до подальшого варіанта здійснення 843 901 (Roeske). винаходу, забезпечується фармацевтична Подальші приклади придатних антагоністів композиція, яка містить антагоніст рецептора LHRH включають, але не обмежуючись тільки ендотеліну або його фармацевтично прийнятну ними, сполуки, описані в WO 02/066477, WO сіль у сполученні з фармацевтично прийнятним 02066478, WO 02/066459, WO 02/092565, PCT/GB розріджувачем або носієм у сполученні з 03/003603 і PCT/GB 03/003606, і сполуки, розкриті фармацевтичною композицією, яка містить EGFR в цих заявках, особливо сполуки за пунктом 1 і ТКІ або його фармацевтично прийнятну сіль у вказані в прикладах, включені в даний винахід сполученні з фармацевтично прийнятним шляхом посилання. розріджувачем абовідповідно до даного винаходу Таким чином, носієм. "Бісфосфонат" являє собою сполуку або її забезпечується спосіб лікування злоякісного фармацевтично прийнятну сіль, здатну новоутворення в теплокровної тварини, такої як регулювати вміст катіонів металів (особливо вміст людина, яка має потребу в такому лікуванні, який кальцію) у людей, і вона являє собою сполуку, яка передбачає введення вказаній тварині ефективної містить два вуглець-фосфорні зв'язки. Додаткове кількості антагоніста рецептора ендотеліну або пояснення терміну "бісфосфонат" можна знайти в його фармацевтично прийнятної солі в сполученні Endocrine Reviews, 1998, 19(1): 80-100, зміст якого з ефективною кількістю EGFR ТКІ або його включений в дану заявку шляхом посилання. фармацевтично прийнятної солі. Переважні бісфосфонати для застосування в Для запобігання невизначеності, при даному винаході вибирають з тилудронової згадуванні лікування злоякісного новоутворення кислоти, ібандронової кислоти, інкадронової мається на увазі, що воно також стосується кислоти, ризедронової кислоти, золедронової запобігання метастазам і лікування метастаз, кислоти, клодронової кислоти, неридронової тобто поширення раку. Таким чином, комбінація кислоти, памідронової кислоти, алендронової згідно із даним винаходом може застосовуватися кислоти, мінодронової кислоти, олпадронової для лікування пацієнта, у якого не виявлені кислоти, TRK 530, CGP 47072, клодронату кальцію метастази для призупинення їх прояву або для або ЕВ 1053. Подальші переважні бісфосфонати збільшення періоду часу, протягом якого вони для застосування в даному винаході вибрані з виявляються, а також для лікування пацієнта, у етидронової кислоти, PNU-91638, NE-21650, NEякого вже діагностовані метастази для їх 58025, NE-10790 або NE-10446. лікування. Крім того, лікування злоякісного Придатні фармацевтично прийнятні солі новоутворення також стосується лікування вже включають, наприклад, солі з лужним металом сформованої первинної пухлини або пухлин та (таким як натрій, калій або літій), первинної пухлини або пухлин, які розвиваються. лужноземельними металами (такими як кальцій В одному варіанті здійснення винаходу лікування або магній), солі амонію і солі з органічними злоякісного новоутворення стосується запобігання підставами, які утворюють фізіологічно прийнятні метастазам. В іншому варіанті здійснення катіони, такі як солі з метиламіном, винаходу лікування злоякісного новоутворення диметиламіном, триметиламіном, піперидином і стосується лікування метастаз. В іншому варіанті морфоліном. Крім того, для тих сполук, які є здійснення винаходу лікування злоякісного достатньо основними, придатні фармацевтично новоутворення стосується лікування вже прийнятні солі включають фармацевтично сформованої первинної пухлини або пухлин чи прийнятні кислото-адитивні солі з галогенідами первинної пухлини або пухлин, які розвиваються. водню, сірчаною кислотою, фосфорною кислотою У даному винаході лікування злоякісного й органічними кислотами, такими як лимонна новоутворення також стосується запобігання кислота, малеїнова кислота, метансульфонова злоякісного новоутворення perse. Додатково лікування злоякісного кислота і п-толуолсульфонова кислота. новоутворення також стосується забезпечення Альтернативно, сполуки можуть існувати у вигляді Терапевтична дія (наприклад, дія на антиангіогенної дії в теплокровної тварини. проліферацію клітин і/або дія на виживання клітин цвітер-іона. Відповідно до подальшого варіанта здійснення або індукція апоптотичної реакції-відповіді) даного винаходу, забезпечується набір, який комбінації може досліджуватися в умовах in vitro містить антагоніст рецептора ендотеліну або його шляхом застосування антагоністів рецептора 13 82492 14 стеарат магнію (змащувальна речовина); фармацевтично прийнятну сіль і EGFR ТКІ або гіпромелоза (компонент плівкового покриття); його фармацевтично прийнятну сіль; поліетиленгліколь 300 (компонент плівкового необов'язково разом з інструкціями для покриття); і застосування. діоксид титану (компонент плівкового Відповідно до подальшого варіанта здійснення покриття). даного винаходу, забезпечується набір, який Відповідно до подальшого варіанта здійснення містить: даного винаходу, забезпечується набір, який a) антагоніст рецептора ендотеліну або його містить антагоніст рецептора ендотеліну або його фармацевтично прийнятну сіль у першій одиничній фармацевтично прийнятну сіль і EGFR ТКІ або дозованій формі; його фармацевтично прийнятну сіль; b) EGFR ТКІ або його фармацевтично необов'язково з інструкціями для застосування; прийнятну сіль у другій одиничній дозованій для застосування для лікування злоякісного формі; ємність, у якій містяться вказані перша і c) і новоутворення.до подальшого варіанта здійснення Відповідно друга дозовані форми; і необов'язково даного винаходу, забезпечується набір, який d) з інструкціями для застосування. містить: Відповідно до подальшого варіанта здійснення а) антагоніст рецептора ендотеліну або його даного винаходу, забезпечується набір, який фармацевтично прийнятну сіль у першій одиничній містить: дозованій формі; a) антагоніст рецептора ендотеліну або його b) EGFR ТКІ або його фармацевтично фармацевтично прийнятну сіль разом з прийнятну сіль у другій одиничній дозованій фармацевтично прийнятним розріджувачем або формі; ємність, у якій містяться вказані перша і с) і носієм у першій одиничній дозованій формі; друга дозовані форми; і необов'язково b) EGFR ТКІ або його фармацевтично d) з інструкціями для застосування; прийнятну сіль у другій одиничній дозованій для застосування для лікування злоякісного формі; ємність, у якій містяться вказані перша і c) і новоутворення. друга дозовані форми; і необов'язково Відповідно до подальшого варіанта здійснення d) з інструкціями для застосування. даного винаходу, забезпечується набір, який Відповідно до подальшого варіанта здійснення містить: винаходу, забезпечується фармацевтична а) антагоніст рецептора ендотеліну або його композиція, яка містить антагоніст рецептора фармацевтично прийнятну сіль разом з ендотеліну або його фармацевтично прийнятну фармацевтично прийнятним розріджувачем або сіль і EGFR ТКІ або його фармацевтично носієм у першій одиничній дозованій формі; прийнятну сіль у сполученні з фармацевтично b) EGFR TKI або його фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм для прийнятну сіль у другій одиничній дозованій застосування для лікування злоякісного формі; ємність, у якій містяться вказані перша і с) і новоутворення.до подальшого варіанта здійснення Відповідно друга дозовані форми; і необов'язково винаходу, забезпечується фармацевтична d) з інструкціями для застосування; композиція, яка містить антагоніст рецептора для застосування для лікування злоякісного ендотеліну або його фармацевтично прийнятну новоутворення. сіль у сполученні з фармацевтично прийнятним Відповідно до іншого варіанта здійснення розріджувачем або носієм у комбінації з винаходу, забезпечується застосування фармацевтичною композицією, яка містить EGFR антагоніста рецептора ендотеліну або його ТКІ або його фармацевтично прийнятну сіль у фармацевтично прийнятної солі в комбінації з сполученні з фармацевтично прийнятним EGFR ТКІ або його фармацевтично прийнятною розріджувачем або носієм для застосування для сіллю для приготування лікарського засобу для лікування злоякісного новоутворення. застосування для лікування злоякісного Фармацевтичні композиції можуть знаходиться новоутворення в теплокровної тварини, такої як у формі, яка підходить для перорального людина. Відповідно до іншого варіанта здійснення введення, наприклад, у вигляді таблетки або винаходу, забезпечується застосування капсули, для парентерального введення антагоніста рецептора ендотеліну або його (включаючи внутрішньовенне, підшкірне, фармацевтично прийнятної солі в комбінації з внутрішньом'язове, внутрішньосудинне введення EGFR ТКІ або його фармацевтично прийнятною або інфузію) у вигляді стерильного розчину, сіллю для лікування злоякісного новоутворення в суспензії або емульсії, для місцевого введення у теплокровної тварини, такої як людина. вигляді мазі або пасти, або для ректального Відповідно до подальшого варіанта здійснення введення у вигляді супозіторію. Загалом, даного винаходу, забезпечується комбінація, яка вищенаведені композиції можуть бути містить антагоніст рецептора ендотеліну або його приготовлені звичайним способом при фармацевтично прийнятну сіль і EGFR ТКІ або використанні звичайних наповнювачів. Наприклад, лікарська форма на основі ZD4054 його фармацевтично прийнятну сіль для у вигляді таблетки може бути приготовлена, застосування для лікування злоякісного використовуючи такі наповнювачі: новоутворення.до подальшого варіанта здійснення Відповідно ZD4054; даного винаходу, забезпечується комбіноване моногідрат лактози (наповнювач); лікування, яке передбачає введення ефективної кроскармелоза натрію (засіб, який кількості антагоніста рецептора ендотеліну або розпадається); його фармацевтично прийнятної солі повідон (в'яжуче); 15 82492 16 необов'язково разом з фармацевтично Фігура 2: За допомогою вестерн-блотингу прийнятним розріджувачем або носієм у показано, що EGF стимулює МС-3Т3. сполученні з ефективною кількістю EGFR ТКІ або E1/J1EGFRtyr1173 фосфорилування. його фармацевтично прийнятної солі Фігура 3: За допомогою вестерн-блотингу необов'язково разом з фармацевтично показано, що EGF стимулює МС-3Т3. E1/J1 АКТ і прийнятним розріджувачем або носієм р44/42 МАРК фосфорилування. теплокровній тварині, такій як людина, яка має Наступне дослідження здійснювали для потребу в такому терапевтичному лікуванні, для підтвердження участі МАРК в обох ЕТ-1 і EGF застосування для лікування злоякісного шляхах передачі сигналів остеобластів. новоутворення. Клітинну лінію МС3Т3. E1/J1 виділяли з Антагоніст рецептора ендотеліну або його батьківської клітинної лінії МС3Т3-Е1 (доступної з фармацевтично прийнятна сіль звичайно Invitrogen), яка, у свою чергу, була отримана з вводиться теплокровній тварині в стандартній дозі C57BL/6 склепіння черепа новонароджених 1г або менше щодня, однак більше ніж 2,5мг і мишей. Лінія МС3Т3 E1/J1 описана як лінія звичайно вона є терапевтично ефективною дозою. остеобластів. Слід врахувати, що в культурі не Однак, добова доза обов'язково залежить від можна застосовувати середовище з pH, що організму, який піддається лікуванню, конкретного перевищує 7,5 або дозволяти клітинам зливатися, шляху введення і тяжкості захворювання, яке тому що це викликає втрату здатності до піддається лікуванню. Отже, оптимальна доза диференціації з утворенням фібробластного може бути визначена лікуючим лікарем фенотипу. Така реверсія до фібробластного індивідуально для кожного пацієнта. Переважно, фенотипу є характерною рисою культур клітин антагоніст ендотеліну може вводитися остеобластів. МС3Т3.E1/J1 витримували, як прийнято, у теплокровній тварині в стандартній дозі менше повному середовищі (a-модифіковане мінімальне 250мг на добу. В іншому варіанті здійснення основне середовище Ігла + 10% фетальна теляча винаходу антагоніст ендотеліну може вводитися сироватка + 1% глутамін + 10% М1). Клітини теплокровній тварині в стандартній дозі менше МС3Т3.E1/J1 поміщали при щільності 1,7´104 130мг на добу. В подальшому варіанті здійснення клітин/лунку (24-лункові планшети) у повне винаходу антагоніст ендотеліну може вводитися середовище і інкубували при 37°С у 5% СО2 теплокровній тварині в стандартній дозі менше протягом 48 годин. Клітини двічі промивали у 50мг на добу. або його фармацевтично прийнятна EGFR ТКІ фосфатно-сольовому буферному розчині і сіль звичайно вводиться теплокровній тварині в повторно інкубували приблизно протягом 17 годин стандартній дозі, наприклад приблизно від 20мг до у середовищі, збідненим сироваткою (a1г активного компонента. Якщо EGFR ТКІ являє модифіковане мінімальне основне середовище собою ZD1839, то для перорального введення Ігла Потім глутамін).стимулювали фактором росту + 1% клітини може застосовуватися звичайна лікарська форма (ЕТ-1 або EGF) протягом 3 хвилин. Після цього все у вигляді таблетки, яка містить 50мг, 100мг, 250мг середовище видаляли і клітини двічі лізували в або 500мг активного компонента. Підходяще буфері Лемлі. Потім здійснювали електрофорез і добова пероральна доза ZD1839 становить вестерн-блотинг, мембрани досліджували з близько 150мг, наприклад, знаходиться в діапазоні фосфо-р44/42 білковою кіназою, яка активує мітоз від 150 до 750мг, переважно знаходиться в (MAPK)(Thr202/204)і фосфор-АКТ(Ser 473) і фосфо-EGF діапазоні від 200 до 500мг. Для одиничної рецептор(tyr 1173) специфічними антитілами. лікарської форми активні компоненти можуть Результати змішуватися з придатною і прийнятною кількістю Див. прикладені фігури наповнювачів, які можуть змінюватися приблизно Висновки від 5 до 98% за масою від загальної маси Нами було показано, що EGF однаково композиції. Стандартні дозовані форми, як стимулює проліферативні шляхи передачі сигналів правило, можуть містити приблизно від 20мг до і шляхи передачі сигналів виживання в 500мг кожного активного компонента. Однак, остеобластах як ЕТ-1. Було показано, що МАРК добова доза обов'язково залежить від організму, бере участь у стимуляції проліферації який піддається лікуванню, конкретного шляху остеобластів, а також у стимуляції вироблення введення і тяжкості захворювання, яке піддається факторів росту, що призводить до виживання лікуванню. Отже, оптимальна доза може бути пухлинних клітин у кістках (1,2). Антагоністи визначена лікуючим лікарем індивідуально для ендотеліну є ефективними інгібіторами кожного пацієнта. Дозування кожного з двох лікарських засобів і опосередкованої ЕТ-1 активації МАРК в їх співвідношення повинні складатися таким остеобластах. Таким чином, комбіноване чином, щоб забезпечити максимально можливу лікування за допомогою антагоніста ендотеліну і лікувальну дія, яка визначається відповідно до EGFR ТКІ позитивно впливає на запобігання 1 національних і міжнародних посібників (які патологічним змінам (1999) "Involvement of p42/p44 Kawamura і ін. щільності кістки. періодично рецензуються і перевидаються). MAP kinase in endothelin-1-induced interleukin-6 Підпису на фігурах synthesis in osteoblast-like cells" Bone 24: 315-320 2 Фігура 1: За допомогою вестерн-блотингу Gonzalez, Ε і ін. (1996). "Retinoids Modulate показано, що ЕТ-1 стимулює МС-3Т3. E1/J1 р44/42 the effect of PTH and Calcitriol on EGF Receptor ExМАРКО фосфорилування. pression in UMR 106-01 Cells." Calcif Tissue Int 58 (6): 429-434. 17 Комп’ютерна верстка В. Мацело 82492 Підписне 18 Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601