Сполука n-бензин-3-[5′(2″-амінотіадіазоліл)дифенілфосфіно]-сукцинімід з потенційними фізіологічними властивостями

Реферат: UA 108877 U UA 108877 U 5 10 15 20 25 30 Корисна модель належить до хімії гетероциклічних сполук, а саме до N-бензил-3-[5'-(2"амінотіадіазоліл)дифенілфосфіно]-сукцинімід (далі, сполука), яка може бути фізіологічно активною за рахунок наявності в будові фрагменту молекули циклічного іміду. Дані вітчизняних і зарубіжних наукових робіт свідчать про залежність і спрямованість фізіологічної дії речовини від будови введеного замісника в молекулу малеїніміду [1, 2]. Було синтезовано похідні малеїніміду з анксіолітичним типом дії; що впливають на постсинаптичні рецептори; психотропні агенти та з іншими типами дії. Давно відомими і найбільш перспективними є похідні малеїнімідів, що мають протисудомну активність, на основі яких були розроблені і успішно застосовуються у медичній практиці такі лікарські засоби як етосуксімід, фенсуксімід, морсуксімід, метсуксімід, пуфемід. Їх застосовують при лікуванні малих приступів епілепсії, а також при міоклонічних приступах, пікнолептичних приступах та непікнолептичних приступах у підлітків, які супроводжуються короткочасною втратою свідомості, короткочасних втратах свідомості у маленьких дітей, атипових загальних приступах при вторинній епілепсії, тяжких комплексних приступах. Сполуки із ряду заміщених малеїнімідів у порівнянні з похідними барбітурової кислоти, гідатоіна та оксазолідин 2,4-діону у меншому ступені проявляють побічну та токсичну дію, а також їх можна отримувати за допомогою відносно простих методів синтезу. Інтерес до цього класу сполук, як до потенційного джерела протиепілептичних препаратів, виник після експериментальних досліджень проведених науковцями у 1936 році [3]. Авторами роботи [4] шляхом С-фосфорилювання N,N-діалкіл-N'-гетарил-формамідинів отримано нову сполуку 5-(2-амінотіадіазоліл)дифенілфосфін, яка аналогічно може реагувати з малеїнімідами шляхом нуклеофільного приєднання по подвійному зв'язку. Раніше нами були отримані інші нові гетероциклічні похідні малеїнімідів шляхом нуклеофільного приєднання по подвійному зв'язку [5, 6]. Структурні аналоги продукту реакції між N-бензилмалеїнімідом та 5-(2амінотіадіазоліл)дифенілфосфіном з потенційними фізіологічними властивостями на сьогодні не відомі (літературний опис відсутній). В основу корисної моделі поставлена задача створення молекули сполуки N-бензил-3-[5'(2"-амінотіадіазоліл)дифенілфосфіно]-сукцинімід з потенційними фізіологічними властивостями, шляхом взаємодії 5-(2-амінотіадіазоліл)дифенілфосфіну з N-бензилмалеїнімідом у молярному співвідношенні 1:1. Реакції проводилися у системі безводних розчинників (бензен - піридин) при постійному нагріванні та перемішуванні реакційної суміші 4 год. з метою забезпечення отримання N-бензил-3-[5'-(2"-амінотіадіазоліл)дифенілфосфіно]-сукциніміду з потенційними фізіологічними властивостями. 1 UA 108877 U O S Ph2P N NH2 N N + CH2 Ph O to, бензен б/в, піридин б/в O S Ph2P N NH N CH2 Ph N O CH3COOH конц., to cyclization -H2O CH2Ph S N z O Ph2P N N адукт А 5 10 15 20 25 . Можливо отриманий продукт циклізується з утворенням адукту A в результаті реакції дегідратації при нагріванні його в концентрованій оцтовій кислоті при температурі 18-20 °C 30 хв. Практичний вихід 50 %. Таким чином, можна зробити висновок, що сполука з потенційними фізіологічними властивостями може бути перспективною у розробці нових лікарських засобів з протисудомною активністю, з анксіолітичним типом дії; що впливають на постсинаптичні рецептори, психотропних агентів та з іншими типами дії. Методика синтезу N-бензил-3-[5'-(2"- амінотіадіазоліл) дифенілфосфіно]-сукциніміду 0.32 г малеїніміду (0,0017 моль), 0.5 г 5-(2-амінотіадіазоліл)дифенілфосфіну (0,0017 моль) розчиняють в 130 мл суміші: безводний бензен - безводний піридин, перемішують при температурі 60-80 °C біля 2-х год. Реакційна суміш стає прозорою з рожевого забарвлення. Перемішують реакційну суміш при кипінні ще 2 год., при цьому її забарвлення поглиблюється до малинового. Залишають реакційну суміш на 12 год. при кімнатній температурі. Випарюють розчинники. До залишку додають 4 мл розчину етилового спирту у воді (1:1). Осад рожевого забарвлення обробляють безводним бензеном, фільтрують, сушать у вакуумі водострумного насоса. Практичний вихід 0,4 г (50 %). Т пл. 160-163 °C. Методика синтезу адукту А: 0.4 г синтезованої сполуки (0,00084 моль) витримують у концентрованій оцтовій кислоті при температурі 18-20 °C 30 хв. Випарюють оцтову кислоту у вакуумі. В залишку - осад темнорожевого забарвлення, який фільтрують, сушать у вакуумі водострумного насоса. Практичний вихід 0.28 г (70 %). Т пл. 128-131 °C. Індивідуальність синтезованої сполуки та її адукту А контролюють методом тонкошарової хроматографії, склад підтверджують даними елементного аналізу. 2 UA 108877 U 5 10 15 20 25 Спектр ПМР синтезованої сполуки та її адукту А записували на приладах "Bruker WP-200" (виробник "Bruker", Switzerland), "Varian T-60" (виробник "Varian", USA) з робочою частотою 200132 МГц у виді розчинів DMCO-D6, та CDCl3 (внутрішні стандарти ТМС та ГМДС). N-спектр записували на спектрофотометрі UR-20 (виробник "Charles Ceise Hena" Germany). ТШХ виконували на пластинах Silufol-254. ГРХ визначали на газорідинному хроматографі "Perkin Еlmеr" з УФ-детектором (виробник "Perkin", Germany). Хроматограма, ІЧ-, ПМР-спектри кінцевих продуктів ідентифікували у порівнянні з хроматограмами, ІЧ-, ПМР-спектрами вихідних сполук. Синтезована сполука - це кристалічний порошок рожевого забарвлення, кристалізується із водного етанолу. Дані елементного аналізу на С, Н, N синтезованої сполуки та її адукту А відповідають розрахованим значенням. ІЧ-спектр синтезованої сполуки характеризуються відсутністю сигналів групи (-NН2) вихідної -1 молекули 5-(2-амінотіадіазоліл)дифснілфосфіну при 3280, 3360 см . Валентні коливання групи -1 (С=О) проявляються високоінтенсивним максимумом у області 1630-1750 см та є найбільш характеристичними, оскільки інші сигнали в цій області практично відсутні. Співвідношення інтегральних інтенсивностей сигналів в ПМР-спектрі синтезованої сполуки підтверджує відсутність протонів первинної групи (-NH2) при 6.14 м.д. в молекулі, спостерігається сигнал у вигляді синглету при 5.642 м.д. протону вторинної групи (-NH-). Спектр ПМР сполуки містить сигнал у вигляді мультиплету при 7.268-7.888 м.д., що відповідає, згідно з співвідношенням інтегральних інтенсивностей, протонам трьох ароматичних кілець. Спектр ПМР адукту А містить сигнал у вигляді мультиплету при 7.388-7.455 м.д., що відповідає, згідно з співвідношенням інтегральних інтенсивностей, протонам трьох ароматичних кілець, сигнали протонів аміногрупи відсутні (графічне зображення). Фізико-хімічні характеристики та дані елементного аналізу синтезованої сполуки та її адукту А наведено в таблиці. Таблиця Фізико-хімічні характеристики гадані елементного аналізу синтезованої сполуки та її адукту А Знайдено, у % С Н N Обчислено, у %, Бруттоформула С Н Сполука 63.2 35 40 11.6 C25H21N4O2SP 63.5 4.48 адукт А 30 4.37 4.14 12.5 C25H19N4OSP 65.8 4.17 64.9 ПМР-спектр ІЧ-спектр (ДМСО-D6, CDCl3), -1 ∂, м.д. N (КВr), см  (J, Гц) 1.690(2Н, т., -СН2650-900 maleinimides), (Ph),16304.635(2Н, с, 11.8 1750(С=О), CH2Ph), 5.642 (1H, 3310,3350 (c.,-N-H), 7.268-7.888 NH-). (15H, м., 3Ph) 650-900 7.388-7.455 (15H, 12.3 (Ph), 1715 м., 3Ph) (С=О) Корисна модель описує хімічну будову нової сполуки N-бензил-3-[5×2"амінотіадіазоліл)дифенілфосфіно]-сукцинімід, яка є фізіологічно активною за рахунок наявності в будові фрагменту молекули циклічного іміду. Джерела інформації: 1. Magid Abou-Gharbia. Polycyclic aryl- and heteroarylpiperazinyl imides as 5-HT1A receptor ligands and potential anxiolytic agents: synthesis and structure-activity relationship studies / AbouGharbia Magid, R.P. Usha et al. // J. Med. Chem. - 1988. - Vol. 31, № 7. - P. 1382-1385. 2. Richards M.N. (Merrel D., Res. Inst. 67084, Strasbourg, Fr.). Relative potencies of agonists and differential sensitivity to N-ethylmaleimide on muscarinic auto receptors and postsynaptic receptors in rat hippocampus / M.N. Richards // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1990. - Vol. 255, № 1. - P. 83-89. 3. Amagat P. Thermal cycloaddition of maleimides to bicyclic reagents / P. Amagat // Traite de Chem. Organique. - 1941. - Vol. 13. - P. 502-521. 4. Лулукян К.К. О влиянии N-заместителей в малеимидах на направление реакции с енаминами / К.К. Лулукян, Р.Т. Григорян, С.Г. Агбалян / Арм. хим. журн. - 1982. - Т. 35, № 12. - С. 780-785. 3 UA 108877 U 5 5. Ошовский Г.В., Толмачев Ф.Ф., Меркулов А.С., Пинчук A.M. Тиадиазолилфосфины с азотсодержащими заместителями. // ХГС - 1997. - № 10, С. 1422-1424. 6. Вельчинська О.В., Кузьменко І.Й., Драпайло А.Б. Синтез нових похідних заміщених малеїнімідів як потенційних фізіологічно активних агентів. Тези. Доп. XVIII-ої Укр. конф. з орг. хімії. 1998. Дніпропетровськ, с. 369. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 10 Сполука N-бензил-3-[5'-(2"-амінотіадіазоліл)дифенілфосфіно]-сукцинімід фізіологічними властивостями загальної формули: з потенційними O S Ph2P N CH3COOH конц., to , cyclization NH N CH2 Ph -H2O N O CH2Ph S Ph2P N Z O N N адукт А 15 , що може циклізуватися з утворенням адукту А в результаті реакції дегідратації при нагріванні її в концентрованій оцтовій кислоті. 4 UA 108877 U Комп’ютерна верстка М. Мацело Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 5