Сполука n-бензил-3-[5′-(2”-амінотіадіазоліл)дифеніл-фосфіно]-сукцинімід з потенційними фізіологічними властивостями

Реферат: Сполука N-бензил-3-[5'-(2"-амінотіадіазоліл)дифенілфосфіно]-сукцинімід з потенційними фізіологічними властивостями може циклізуватися з утворенням аддукту А в результаті реакції дегідратації при нагріванні її в концентрованій оцтовій кислоті. UA 77070 U (54) СПОЛУКА N-БЕНЗИЛ-3-[5'-(2''-АМІНОТІАДІАЗОЛІЛ)ДИФЕНІЛ-ФОСФІНО]-СУКЦИНІМІД ПОТЕНЦІЙНИМИ ФІЗІОЛОГІЧНИМИ ВЛАСТИВОСТЯМИ UA 77070 U UA 77070 U 5 10 15 20 25 30 Корисна модель належить до хімії гетероциклічних сполук, а саме, до N-бензил-3-[5"-(2"амінотіадіазоліл)дифенілфосфіно]-сукцинімід (далі сполука), яка може бути фізіологічно активною за рахунок наявності в будові фрагменту молекули циклічного іміду. Дані вітчизняних і зарубіжних наукових робіт свідчать про залежність і спрямованість фізіологічної дії речовини від будови введеного замісника в молекулу малеїн іміду [1, 2]. Було синтезовано похідні малеїніміду з анксіолітичним типом дії; що впливають на постсинаптичні рецептори; психотропні агенти та з іншими типами дії. Давно відомими і найбільш перспективними є похідні малеїнімідів, що мають протисудомну активність, на основі яких були розроблені і успішно застосовують у медичній практиці такі лікарські засоби, як етосуксімід, фенсуксімід, морсуксімід, метсуксімід, пуфемід. Їх застосовують при лікуванні малих приступів епілепсії, а також при міоклонічних приступах, пікнолептичних приступах та непікнолептичних приступах у підлітків, які супроводжуються короткочасною втратою свідомості, короткочасних втратах свідомості у маленьких дітей, атипових загальних приступах при вторинній епілепсії, тяжких комплексних приступах. Сполуки із ряду заміщених малеїнімідів у порівнянні з похідними барбітурової кислоти, гідатоїна та оксазолідин 2,4-діону у меншому ступені проявляють побічну та токсичну дію, а також їх можна отримувати за допомогою відносно простих методів синтезу. Інтерес до цього класу сполук як до потенційного джерела протиепілептичних препаратів виник після експериментальних досліджень проведених науковцями у 1936 році [3]. Авторами роботи [4] шляхом С-фосфорилювання N, N-діалкіл-N'-гетарил-формамідинів отримано нову сполуку 5-(2-амінотіадіазоліл)дифенілфосфін, яка аналогічно може реагувати з малеїнімідами шляхом нуклеофільного приєднання по подвійному зв'язку. Раніше нами були отримані інші нові гетероциклічні похідні малеїнімідів шляхом нуклеофільного приєднання по подвійному зв'язку [5, 6]. Структурні аналоги продукту реакції між N-бензилмалеїнімідом та 5-(2амінотіадіазоліл)дифенілфосфіном з потенційними фізіологічними властивостями на сьогодні не відомі (літературний опис відсутній). В основу корисної моделі поставлено задачу дослідити хімічну будову молекули сполуки Nбензил-3-[5'-(2"-амінотіадіазоліл)дифенілфосфіно]-сукцинімід з потенційними фізіологічними властивостями, шляхом взаємодії 5-(2-амінотіадіазоліл)дифенілфосфіну з Nбензилмалеїнімідом у молярному співвідношенні 1:1. Реакції проводилися у системі безводних розчинників (бензен - піридин) при постійному нагріванні та перемішуванні реакційної суміші 4 год. для забезпечення отримання N-бензил-3-[5'-(2"-амінотіадіазоліл)дифенілфосфіно]сукциніміду з потенційними фізіологічними властивостями. 1 UA 77070 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Можливо отриманий продукт циклізується з утворенням адукту А в результаті реакції дегідратації при нагріванні його в концентрованій оцтовій кислоті при температурі 18-20 °C 30 хв. Практичний вихід 50 %. Таким чином, можна зробити висновок, що сполука з потенційними фізіологічними властивостями може бути перспективною у розробці нових лікарських засобів з протисудомною активністю, з анксіолітичним типом дії; що впливають на постсинаптичні рецептори, психотропних агентів та з іншими типами дії. Спосіб синтезу N-бензил-3-[5'-(2"-амінотіадіазоліл)дифенілфосфіно]-сукциніміду. 0,32 г малеїніміду (0,0017 моль), 0,5 г 5-(2-амінотіадіазоліл)дифенілфосфіну (0,0017 моль) розчиняють в 130 мл суміші: безводний бензен - безводний піридин, перемішують при температурі 60-80 °C біля 2-х год. Реакційна суміш стає прозорою рожевого забарвлення. Перемішують реакційну суміш при кипінні ще 2 год., при цьому її забарвлення поглиблюється до малинового. Залишають реакційну суміш на 12 год. при кімнатній температурі. Випарюють розчинники. До залишку додають 4 мл розчину етилового спирту у воді (1:1). Осад рожевого забарвлення обробляють безводним бензеном, фільтрують, сушать у вакуумі водоструминного насосу. Практичний вихід 0,4 г (50 %). Τ пл. 160-163 °C. Спосіб синтезу адукту А. 0,4 г синтезованої сполуки (0,00084 моль) витримують у концентрованій оцтовій кислоті при температурі 18-20 °C 30 хв. Випарюють оцтову кислоту у вакуумі. В залишку - осад темнорожевого забарвлення, який фільтрують, сушать у вакуумі водоструминного насосу. Практичний вихід 0,28 г (70 %). Τ пл. 128-130 °C. Індивідуальність синтезованої сполуки та її адукту А контролюють методом тонкошарової хроматографії, склад підтверджують даними елементного аналізу. Спектр ПМР синтезованої сполуки та її адукту А записували на приладах "Bruker WP-200" (виробник "Bruker", Switzerland), "Varian T-60" (виробник "Varian", USA) з робочою частотою 200132 МГц у виді розчинів ДМСО-D6 та CDCl3 (внутрішні стандарти ТМС та ГМДС). ІЧ-спектр записували на спектрофотометрі UR-20 (виробник "Charles Ceise Hena", Germany). TШX виконували на пластинах Silufol-254. ГРХ визначали на газорідинному хроматографі "Perkin Еlmer" з УФ-детектором (виробник "Perkin", Germany). Хроматограма, ІЧ -, ПМР-спектри кінцевих продуктів ідентифікували у порівнянні з хроматограмами, ІЧ -, ПМР-спектрами вихідних сполук. Синтезована сполука - це кристалічний порошок рожевого забарвлення, кристалізується із водного етанолу. Дані елементного аналізу на С, Η, Ν синтезованої сполуки та її адукту А відповідають розрахованим значенням. ІЧ-спектр синтезованої сполуки характеризуються відсутністю сигналів групи (-NH2) вихідної -1 молекули 5-(2-амінотіадіазоліл)дифенілфосфіну при 3280, 3360 см . Валентні коливання групи -1 (С=О) проявляються високоінтенсивним максимумом у області 1630-1750 см та є найбільш характеристичними, оскільки інші сигнали в цій області практично відсутні. Співвідношення інтегральних інтенсивностей сигналів в ПМР-спектрі синтезованої сполуки підтверджує відсутність протонів первинної групи (-NH2) при 6,14 м. д. в молекулі, спостерігається сигнал у вигляді синглету при 5,642 м. д. протону вторинної групи (-NH -). Спектр ГТМР сполуки містить сигнал у вигляді мультиплету при 7.268-7.888 м. д., що відповідає, згідно з співвідношенням інтегральних інтенсивностей, протонам трьох ароматичних кілець. Спектр ПМР адукту А містить сигнал у вигляді мультиплету при 7,388-7,455 м. д., що відповідає, згідно з співвідношенням інтегральних інтенсивностей, протонам трьох ароматичних кілець, сигнали протонів аміногрупи відсутні (див. креслення). Фізико-хімічні характеристики та дані елементного аналізу синтезованої сполуки та її адукту А наведено в таблиці. 2 UA 77070 U Таблиця Фізико-хімічні характеристики та дані елементного аналізу синтезованої сполуки та її аддукту А Знайдено, у % С… Η …Ν Сполука Аддукт А 5 10 15 63.2… 4.37…11.6 64.9…. 4.14….12.5 Обчислено, ІЧ-спектр (KBr), у %, -1 см • С…. Η ….Ν C25H21N4O2SP 63.5… 650-900 (Ph), 4.48…11.8 1630-1750(C=O), 3310,3350 (-NH-). Бруттоформула ПМР-спектр (ДМСО-D6, CDCl3), д, м. д. (J, Гц) 1.690(2H, т.,-СН2maleinimides), 4.635(2Н, с, -CH2Ph), 5.642 (1H, c., -N-H), 7.268-7.888 (15H, M., 3Ph) C25H19N4OSP 65.8…. 650-900 (Ph), 1715 7.388-7.455 (15H, M., 4.17…12.3 (C=O) 3Ph) Джерела інформації: 1. Magid Abou-Gharbia. Polycyclic aryl-and heteroarylpiperazinyl imides as 5-HT1A receptor ligands and potential anxiolytic agents: synthesis and structure-activity relationship studies / AbouGharbia Magid, R.P. Usha et al. // J. Med. Chem.-1988. -Vol.31, №7. -P. 1382-1385. 2. Richards M.N. (Merrel D., Res. Inst. 67084, Strasbourg, Fr.). Relative potencies of agonists and differentia sensitivity to N-ethylmaleimide on muscarinic auto receptors and postsynaptic receptors in rat hippocampus / M.N. Richards // J. Pharmacol. Exp. Ther.-1990. - Vol. 255, № 1.-P. 83-89. 3. Amagat P. Thermal cycloaddition of maleimides to bicyclic reagents / P. Amagat // Traite de Chem. Organique.-1941. - Vol. 13. - P. 502-521. 4. Лулукян К.К. О влиянии N-заместителей в малеимидах на направление реакции с енаминами / К.К. Лулукян, Р.Т. Григорян, С.Г. Агбалян / Арм. хим. журн.-1982. - Т. 35, № 12. - С. 780-785. 5. Ошовский Г.В., Толмачев Ф.Ф., Меркулов А.С., Пинчук A.M. Тиадиазолилфосфины с азотсодержащими заместителями.// ХГС - 1997.- № 10, С.1422-1424. 6. Вельчинська О.В., Кузьменко І.Й., Драпайло А.Б. Синтез нових похідних заміщених малеїнімідів як потенційних фізіологічно активних агентів. Тези. доп. XVIII-ої Укр. конф. з орг. хімії. 1998. Дніпропетровськ, с. 369. 20 ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ Сполука N-бензил-3-[5'-(2"-амінотіадіазоліл)дифенілфосфіно]-сукцинімід фізіологічними властивостями загальної формули: з потенційними O S Ph2P N NH N CH2 Ph CH3COOH конц., t 0 , cyclization -H2O N O CH2Ph S Ph2P Z O N 25 N N аддукт А , що може циклізуватися з утворенням аддукту А в результаті реакції дегідратації при нагріванні її в концентрованій оцтовій кислоті. 3 UA 77070 U Комп’ютерна верстка С. Чулій Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 4