Сполука n-бензин-3-[5′-(2”-амінотіадіазоліл)-дифенілфосфіно]-сукцинімід, яка має потенційну фізіологічну властивість

Реферат: Сполука N-бензил-3-[5'-(2"-амінотіадіазоліл)-дифенілфосфіно]-сукцинімід, яка має потенційну фізіологічну активність, загальної формули: H S N Ph2P N N O N O CH2 Ph . UA 106335 U (54) СПОЛУКА N-БЕНЗИН-3-[5'-(2''-АМІНОТІАДІАЗОЛІЛ)-ДИФЕНІЛФОСФІНО]-СУКЦИНІМІД, ЯКА МАЄ ПОТЕНЦІЙНУ ФІЗІОЛОГІЧНУ ВЛАСТИВІСТЬ UA 106335 U UA 106335 U 5 10 Корисна модель належить до медицини, а саме до нейрофармакології. Сполука N-бензил-3-[5'-(2"-амінотіадіазоліл)-дифенілфосфіно]-сукцинімід (далі сполука) належить до середньотоксичних та протисудомної активності не проявляє, але потенціює судомні ефекти у лабораторних тварин, які виникають в наслідок дії коразолу. Велика кількість похідних малеїнімідів на даний момент є відомими лікарськими засобами, що активно застосовуються в медицині завдяки їх високій фізіологічній активності [1, 2, 3]. Іміди бурштинової кислоти (2,5-піролідиндіони) здатні відновлювати обмінні процеси в центрах кори головного мозку і особливо в підкоркових ядрах, нормалізувати їх функції. Тому ці препарати часто використовують з вальпроатом натрію, для підвищення ефективності останнього. Необхідно зазначити, що сумісне використання цих двох препаратів призводить до збільшення рівня сукцимідів у крові. Останнім часом, окрім антиконвульсивної дії у імідів ненасичених карбонових кислот, було виявлено психотропну активність (слабкий стимулюючий ефект), αзаміщені амінокротонові ефіри характеризуються слабким ефектом типу антидепресантів. Вірменські вчені для сполук загального вигляду: H5C2OOC O O H3C NH R1 15 20 25 R O виявили стійкий антидепресантний ефект [4]. Описано [5], що N-алкілмалеїніміди можуть виконувати роль інгібіторів нітрифікації амонійних сполук із сечі, а N-етилмалеїніміди мають потенційну здатність контролювати процес розвитку зубного карієсу [6]. N(арил/алкіл)-малеїніміди були отримані в реакції малеїнового ангідриду і N(арил/алкіл)амінів. Була досліджена їх антимікробна активність, N(арил/алкіл)-малеїніміди проявляли антибактеріальну активність по відношенню до грампозитивних бактерій таких як: Bacillus subtilis і Staphylococcus aureus. Майже всі виявляли антибактеріальну активність до грамнегативних бактерій таких як: Escherichia coli, але були неактивні до Pseudomonas acriginosa. Всі N-(арил/алкіл)-малеїніміди проявляли активність до дріжджових і міцелійних грибів [7]. В роботах [8, 9] представлено нові похідні малеїнімідів, які мають противиразкову та антиішемічну активність: O [SOD] N S O W COOH N W COOH O 30 35 40 2 O Інтерес до цього класу сполук, як до потенційного джерела проти епілептичних препаратів, виник після експериментальних досліджень, проведених науковцями у 1936 році [10]. Авторами роботи [11] шляхом С-фосфорилювання Ν,Ν-діалкіл-N'-гетарил-формамідинів отримано нову сполуку 5-(2-амінотіадіазоліл)дифенілфосфін, яка аналогічно може реагувати з малеїнімідами шляхом нуклеофільного приєднання по подвійному зв'язку. Раніше нами були отримані інші нові гетероциклічні похідні малеїнімідів шляхом нуклеофільного приєднання по подвійному зв'язку [12, 13]. Структурні аналоги продукту реакції між N-бензилмалеїнімідом та 5-(2-амінотіадіазоліл)дифенілфосфіном з потенційними фізіологічними властивостями на сьогодні не відомі (літературний опис відсутній). В основу корисної моделі поставлено задачу дослідження токсичності сполуки N-бензил-3[5'-(2"-амінотіадіазоліл)дифенілфосфіно]-сукцинімід (далі сполука) під час вивчення її протисудомної активності після підшкірного введення до організму лабораторних тварин коразолу. Сполука, яка має потенційну фізіологічну активність, отримана шляхом взаємодії 5-(2амінотіадіазоліл)дифенілфосфіну з N-бензилмалеїнімідом у молярному співвідношенні 1:1. Реакції проводилися у системі безводних розчинників (бензен-піридин) при постійному нагріванні та перемішуванні реакційної суміші 4 год. з метою забезпечення отримання N 1 UA 106335 U 5 10 15 20 бензил-3-[5'-(2"-амінотіадіазоліл)дифенілфосфіно]-сукциніміду з потенційними фізіологічними властивостями. Експерименти щодо вивчення токсичності сполуки під час вивчення її протисудомної активності проведені на білих нелінійних мишах з масою тіла 22±2 г. Кількість лабораторних тварин - 6. Сполука, розчинена у фізіологічному розчині, вводилася одноразово, підшкірно, за 30 хв. до введення коразолу. Критерієм оцінки токсичності вважався відсоток загибелі лабораторних тварин, критерієм протисудомної активності - відсоток гальмування судомних ефектів у лабораторних тварин після введення коразолу. Вивчення параметрів токсичності проводилось у дослідах на білих нелінійних мишах. Результати досліду обраховувались у альтернативній формі на 14 добу після введення. Статистична обробка проведена по В.Б. Прозоровському та ін. [14]. Експерименти показали, що сполука відноситься до середньотоксичних сполук, ЛД5о її становить 650 (560-750) мг/кг (табл.). У 100 % лабораторних тварин розвивалися судомні ефекти після введення фізіологічного розчину досліджуваної сполуки, а потім через 30 хв. - коразолу, що свідчить про відсутність у неї протисудомної активності. Під час досліджень у лабораторних тварин спостерігалися сильні судоми, кровотеча з рота. При введенні фізіологічного розчину досліджуваної сполуки до організму лабораторних тварин зареєстровано відсоток загибелі тварин - 100 %. Таким чином, можна зробити висновок, що сполука належить до середньо-токсичних та не проявляє протисудомну активність, а потенціює судомну дію коразолу, паралельно викликаючи кровотечі. Однак, сполука може бути перспективною як потенційно фізіологічно активна з метою подальшого вивчення її можливих фізіологічних властивостей. Ознаки способу H S N Ph2P N N O N O CH2 Ph 25 Таблиця Параметри токсичності та фізіологічної активності сполуки N-бензил-3-[5'-(2"амінотіадіазоліл)дифенілфосфіно]-сукцинімід загальної формули: Назва сполуки Шлях введення N-бензил-3-[5'-(2"підшкірно амінотіадіазоліл)дифенілфосфіно]сукцинімід 30 35 Кількість лабораторних тварин (білі нелінійні миші) 6 ЛД50 (миші, мг/кг) Протисудомна активність 650 (560-750) Відсутня. Потенціює судомні ефекти, кровотечі. Сполука належить до середньо-токсичних (ЛД50 650 (560-750) мг/кт) та не проявляє протисудомну активність, а потенціює судомну дію коразолу, паралельно викликаючи кровотечі. Однак, сполука може бути перспективною як потенційно фізіологічно активна з метою подальшого вивчення її можливих фізіологічних властивостей. Задачею корисної моделі є дослідження токсичності сполуки N-бензил-3-[5'-(2"амінотіадіазоліл)дифенілфосфіно]-сукцинімід під час вивчення її протисудомної активності після підшкірного введення до організму лабораторних тварин коразолу. Вивчення токсичності під час дослідження протисудомної активності сполуки N-бензил-3-[5'-(2"амінотіадіазоліл)дифенілфосфіно]-сукцинімід проводилося у відділі нейрофармакології Інституту фармакології та токсикології НАМН України. Джерела інформації: 1. Фармакотерапия эпилепсии у детей и клиническая фармакология противоэпилептических средств. - Л., 1988. -20 с. 2 UA 106335 U 5 10 15 20 25 30 35 2. Эди М.Ж. Противосудорожная терапия /М.Ж. Эди, Д.Х. Тайрер. - М.: Медицина, 1983. - С. 143-163. 3. Машковський М.Д. Лекарственные средства /М.Д. Машковський. - М.: Новая волна, 2006. 1200 с. 4. Лулукян К.К. О влиянии N-заместителей в малеимидах на направление реакции с енаминами / К.К. Лулукян, Р.Т. Григорян, С.Г. Агбалян /Арм. хим. журн. - 1982. - Т. 35, № 12. - С. 780-785. 5. Shimizu Toshio. Five-membered ring heterocyclic compounds / Toshio Shimizu //Chem. Abstr. 2008. - Vol. 104. - P. 448. 6. Watanabe S. Antimicrobial activity of some N-(arylalkyl)-rnaleimides /S. Watanabe, Y. Igarashi, K. Yagami // Chem. Abstr. - 1992. - Vol. 116. - P. 190904g. 7. Watanabe S. Biological activities of N-(alkylphenyl)-maleimides /S. Watanabe, Y. Igarashi, K. Yagami et al. //Chem. Abstr. - 1992. - Vol. 116. - P. 190904g. 8. Schultz M. Preparation of 4-(3-indolyl)maleimides as antiallergics and immunotherapeutic agents / M. Schultz, С Tsaklakidis, R. Haag et al. //Chem. Abstr. - 1991. -Vol. 115. - P. 848. 9. Tsaklakidis C. Preparation of bis(indolyl)maleimides and analogs as antiallergics and for use in immune diseases / С Tsaklakidis, M. Schultz, R. Haag et al. // Chem. Abstr. 1991. - Vol. 115. - P. 931. 10. Wolfbeis О. Heterocyclicles reagents / О. Wolfbeis, S. Liebigs // Ann. Chem. - 1982. -Vol. 25, № 1. - Ρ. 182-189. 11. Kleinschorth J. Preparation of 1,3-dioxo-4-phenylpyrrolo[3,4-c]carbozoles and analogs as cardiovascular agents / J. Kleinschorth, J. Hartenstein et al. // Chem. Abstr. - 1990. - Vol. 113. - P. 191154n. 12. Massayasu I. Preparation of N-carboxyalkylsuccinimide derivatives of superoxide dismutase for pharmaceutical use /I. Massayasu, J. Ebashi, T. Tkigawo // Chem. Abstr. - 1993. - Vol. 118. - P. 55129. 13. Ebata I. Preparation of maleimide long-chain carboxylic acids / I.Hbata, T.Takigawa et al. // Chem. Abstr. - 1993. - Vol. 118. - P. 254741c. 14. Ошовский Г.В., Толмачев Φ.Φ., Меркулов А.С., Пинчук A.M. Тиадиазолилфосфины с азотсодержащими заместителями. // ХГС. - 1997. - № 10. - С. 1422-1424. 15. Вельчинська О.В., Кузьменко І.Й., Драпайло А.Б. Синтез нових похідних заміщених малеїнімідів як потенційних фізіологічно активних агентів. Тези. доп. ΧVIII-ої Укр. конф. з орг. хімії. - Дніпропетровськ, 1998.- С. 369. 16. Прозоровский В.Б. Экспресс метод определения средней эффективности дозы и ее ошибки / В.Б. Прозоровский, В.П. Прозоровский, В.М. Демченко // Фармакол. и токсикол. - 1978. - Т. 41, № 4. - С. 407-509. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 40 Сполука N-бензил-3-[5'-(2"-амінотіадіазоліл)-дифенілфосфіно]-сукцинімід, яка має потенційну фізіологічну активність, загальної формули: H S N Ph2P N N O N O CH2 Ph . Комп’ютерна верстка Л. Литвиненко Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3