Спосіб отримання сполуки з потенційними фізіологічними властивостями 1,1-діетилкарбокси-2-трифторметил-2-(5′-фторуридил-1′-)-етилен

Реферат: Спосіб отримання сполуки з потенційними фізіологічними властивостями 1,1'-діетилкарбокси-2трифторметил-2-(5'-фторуридил-1'-)-етилен, яку отримують реакцією нуклеофільного заміщення між 5-фторурацилом, що виконує роль нуклеофільного реагенту, та 1,1діетилкарбокси-2-хлор-2-трифторметилетиленом, в молекулі якого атом хлору активовано двома діетилкарбоксигрупами, в системі безводних розчинників (ефір діетиловий диметилформамід) в присутності триетиламіну безводного як галогенвіднімаючого агента. UA 108910 U про видачу патенту: UA 108910 U UA 108910 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Корисна модель належить до хімії гетероциклічних сполук, а саме до 1,1-діетилкарбокси-2трифторметил-2-(5'-фторуридил-1’-)-етилен (далі, сполука) з потенційними фізіологічними властивостями та високою реакційною здатністю, які можуть проявлятися за рахунок наявності в будові молекули спряженої системи: подвійних зв'язків гетероциклічного ядра, груп С=О у складі ефірних фрагментів, етиленового зв'язку та при електронегативному впливі на молекулу з боку атомів фтору. Структурні аналоги сполуки 1,1-діетилкарбокси-2-трифторметил-2-(5'-фторуридил-1'-)етилен в літературі не описано, але різноманітні синтези нових похідних урацилу дозволили отримати оригінальні фізіологічно активні речовини, як свідчать літературні джерела. Після синтезу похідних урацилу, а особливо, 5-фторурацилу та фторафуру, які продемонстрували високу протипухлинну активність, значно зросла кількість досліджень з цього напрямку. Стало відомо, що пухлини використовують молекули урацилу активніше, ніж нормальні клітини. Оскільки вандер-ваальсові радіуси водню та фтору близькі, можна очікувати, що 5фторурацил (або його похідне) буде виконувати роль субстрату та/або інгібітору ферментів і буде переважно поглинатися тканинами пухлини. З іншого боку, молекули 5 (6)-заміщеного та/або незаміщеного урацилу та його похідних, інших галогеновмісних гетероциклів, здатні виконувати роль фтор(галоген)вмісних синтонів в органічному синтезі з метою створення оригінальних біологічно-активних молекул. Введення фтор(галоген) вмісних фармакофорів в гетероциклічну молекулу приводить до підвищення розчинності сполук в ліпідах та робить лікарські засоби ефективнішими у зв'язку із легкістю їх транспорту в організмі [1, 2]. Авторами роботи [3] описано метод введення при використанні доступною фторотану фармакофорної групи -СРгСНВгСІ до аліфатичного ланцюга та ароматичного кільця з метою синтезу біологічно активних сполук з поліфторалкоксигрупами. В роботі [4] описано метод синтезу 1,1-Диціано-2-хлор-2-трифторметилетилену, який за хімічною будовою подібний до сполуки корисної моделі, та синтезований реакцією ацилювання малонодинітрилу метиловим ефіром трифтороцтової кислоти в присутності метилату натрію з подальшою обробкою продукту першої стадії реакції п'ятихлористим фосфором. Раніше, як описано в роботі [5], автором була синтезована оригінальна сполука - біс-аддукт 1,1" - (2"-бром- 2"- хлоретеніл)-біс-(5-фторурацил) в умовах міжфазного каталізу дибензо-18краун-6-ефіром в лужному середовищі, яка має протипухлинну активність на моделях експериментального пухлинного зросту різного гістогенезу: Лімфосаркомі Пліса, Карциномі Герена, Саркоми 45. Даний модифікований метод синтезу перенесено нами на молекулу 5-фторурацилу з метою отримання сполуки 1,1-діетилкарбокси-2-трифторметил-2-(5'-фторуридил-1'-)-етилен з потенційними фізіологічними властивостями. Сполука 1,1-діетилкарбокси-2-трифторметил-2-(5'-фторуридил-1'-)-етилен синтезована з метою отримання нового поліфункціонального фторвмісного синтону для подальшого вивчення її фізико-хімічних та біологічних властивостей, а також дослідження можливості проходження хімічних реакцій між урацилами та фторвмісними реагентами, наприклад, з новим хімічно активним реагентом 1,1-діетилкарбокси-2-хлор-2-трифторметилетиленом. Сполука 1,1-діетилкарбокси-2-трифторметил-2-(5'-фторуридил-1’-)-етилен поліфункціональна, містить в молекулі одночасно з атомами фтору, брому, подвійний зв'язок, дві складноефірні групи, гетероциклічне ядро, тому здатна виконувати роль фтор(галоген)вмісних синтонів в органічному синтезі з метою створення оригінальних складних за будовою біологічно активних молекул. В основу корисної моделі поставлено задачу, що полягає у розробці способу отримання сполуки 1.1-діетилкарбокси-2-трифторметил-2-(5'-фторуридил-Г-)-етилен з потенційними фізіологічними властивостями, яка отримана реакцією нуклеофільного заміщення між 5фторурацилом, що виконує роль нуклеофільного реагенту, та 1,1-діетилкарбокси-2-хлор-2трифторметилетиленом, в молекулі якого атом хлору активовано двома діетилкарбоксигрупами, в системі безводних розчинників (ефір діетиловий - диметилформамід) в присутності триетиламіну безводного як галогенгвіднімаючого агента. 1,1-діетилкарбокси-2-хлор- 2-трифторметилетилен синтезовано реакцією ацилювання діетилового ефіру малонової кислоти трифтороцтовою кислоти в присутності метилату натрію (продукт А) з подальшою обробкою продукту І стадії реакції п'ятихлористим фосфором в дихлоретані з нагріванням реакційної суміші (продукт В. II стадія реакції) (схема 1): 1 UA 108910 U Схема 1 надл. CF3COOH , CH3ONa CH2(COOC2H5)2 CF3 - C = C(COO2H5)2 - CH3OH , - H2O PCl5 -NaCl , - POCl3 ONa ( продукт А, І стадія реакції ) CF3 - C = C(COOC2H5)2 5 - F-uracile, ester - DMFA , t0 , N(C2H5)3 - N (C2H5)3 x HCl Cl 1,1 -діетилкарбокси -2 хлор -2 - трифторметилетилен (продукт В, ІІ стадія реакції ) O F HN N O F3 C С = С (СOOС2H5)2 1,1 -діетилкарбокси -2 -трифторметил - 2 - ( 5 - фторуридил -1 -) -етилен ( продуктС, ІІІ стадія реакції ) 5 10 15 20 25 В ІЧ- спектрі синтезованої сполуки спостерігаються смуги поглинання, які характерні для -1 групи -CF3 в області 400, 415, 470, 560, 905, 995, 1180, 1230, 1295 см , для груп –ОСН3 та -1 ОС2Н5 в області 1050-1150 см . Частоти подвійних зв'язків С=С знаходяться в області 1315, -1 -1 1600 см ,-С=О в області 1710, 1715, 1735 см Деформаційні коливання γC-N дають не характеристичні смуги слабкої інтенсивності в -1 області 1230-1280 см . Положення смуг γC-C гетероциклу спостерігається в області 1300-1600 -1 -1 -1 см γC-H в області 3010-3080 см , а також сигнали в характерній області δCH при 600-800 см . В ПМР - спектрі синтезованої сполуки спостерігаються сигнали: у вигляді триплету при 2.54 м.д., який відповідає шести протонам двох груп –СН3 складноефірних фрагментів молекули, мультиплету при 4.0-4.36 м.д. чотирьох протонів в фрагментах –ОСH2 складноефірних груп молекули, синглету при 7.76 м.д. та 11.53 м.д. протонів при –C(6)H та -N(3)H відповідно. Таким чином, можна зробити висновок, що сполука з потенційними фізіологічними властивостями, аналогічно до відомих галоген(фтор)вмісних лікарських засобів може бути перспективною для подальшого вивчення як потенційно фізіологічно активна. Ознаки способу. Методика синтезу сполуки 1,1-діетилкарбокcи-2-трифторметил-2-(5'-фторуридил-1'-)етилен. Приготування розчину № 1 (1 Стадія реакції) 6.13 г натрію металевого (0,268 моль) розчиняють в 250 мл метанолу безводного, додають краплями через ділильну лійку 43.0 г діетилового ефіру малонової кислоти (40 мл. 0.268 моль) та 62.0 г трифтороцтової кислоти (40 мл, 0.543 моль) при перемішуванні реакційної суміші та нагріванні. Кип'ятять суміш протягом 6 годин, охолоджують до кімнатної температури, відганяють простою перегонкою розчинник. Залишок - скловидну масу білого кольору 2 UA 108910 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 заливають діетиловим ефіром. Осад білого кольору (продукт А), що випадає фільтрують та використовують на наступній стадії реакції. Приготування розчину № 2 (II Стадія реакції). 8.0 г (0,0287 моль) продукту А розчиняють в 55 мл сухого дихлоретану при кімнатній температурі додають 6 г (0,0287 моль) п'ятихлористого фосфору. Реакційна суміш гріється та набуває молочного забарвлення. Гарячий розчин перемішують з кип'ятінням 5 годин, охолоджують, осад, що утворився відфільтровують та промивають дихлоретаном, відганяють простою перегонкою розчинник. Залишок масло, яке очищують перегонкою у вакуумі (продукт 25 В). Практичний вихід 6.31 г (80 %). Т. кип. 56-59 о С (25 мм рт. ст.), n D 1,3010. Приготування розчину № 3 (III Стадія реакції). До суміші 1.0 г (0.0076 моль) 5-фторурацилу розчиненого в 50 мл диметилформаміду безводного та 0.77 г (1.026 мл, 0.0076 моль) триетиламіну безводного додають по краплях 2.11 г (0.0076 моль) продукту В у 15 мл ефіру діетилового безводного при перемішуванні реакційної суміші та нагріванні до 60-70 °C. Кип'ятять суміш протягом 18 годин (реакційна суміш червоного забарвлення), фільтрують гарячий розчин та відділяють осад N(С2Р5)3  НСl, відганяють розчинники у вакуумі. Залишок - масло жовтого забарвлення заливають гексаном та кип'ятять, зливають гексан декантацією, заливають ацетон, осад блідо-рожевого забарвлення випадає із ацетону (продукт С). Практичний вихід 0.89 г (31,5 %). Т. пл. 250-253 °C. Індивідуальність синтезованої сполуки контролювали методом тонкошарової хроматографії, склад підтверджували даними елементного аналізу. Спектр ПМР синтезованої сполуки записували на приладах "Bruker WP-200" (виробник "Eiruker", Switzerland), "Varian T-60" (виробник "Varian", USA) з робочою частотою 200-132 МГц у виді розчину ДМСО-Df, (внутрішній стандарт ТМС). ІЧ-спектр записували на спектрофотометрі UR-20 (виробник "Charles Ceise llena". Germany). ТШХ виконували на пластинах Silulol-254. ГРХ визначали на газорідинному хроматографі "Perkin Еlmer" з УФ-детектором (виробник "Perkin", Germany). Хроматограму, 14 -, ПМР-спектри кінцевого продукту ідентифікували у порівнянні з хроматограмами, 14 -, ПМР-спектрами вихідних сполук. Синтезована сполука - мілкокристалічний осад блідо-рожевого забарвлення. Дані елементного аналізу на С, Н, N синтезованої сполуки відповідають обчисленим значенням. В ІЧ-спектрі синтезованої сполуки ідентифіковано смуги поглинання, які характерні для -1 групи -CF3 в області 400, 415, 470, 560, 905, 995, 1180, 1230, 1295 см , для груп –ОСН3 та -1 ОС2Н5 в області 1050-1150 см . Частоти подвійних зв'язків С=С знаходяться в області 1315, -1 -1 1600 см , - С=О в області 1710, 1715, 1735 см . Деформаційні коливання C-N дають не -1 характеристичні смуги слабкої інтенсивності в області 1230-1280 см . Положення смуг C-C -1 гетероциклу спостерігається в області 1300-1600 см C-H в області 3010-3080 см, а також -1 сигнали в характерній області CH при 600-800 см . Співвідношення інтегральних інтенсивностей сигналів в ПМР-спектрі синтезованої сполуки підтверджує наявність в молекулі протонів двох груп –СН3 складноефірних фрагментів молекули у вигляді триплету при 2.54 м.д., чотирьох протонів в фрагментах –ОСН2 складноефірних груп молекули у вигляді мультиплету при 4.0-4.36 м.д., протонів при -С(6)Н таN(3)H у вигляді синглетів при 7.76 м.д. та 11.53 м.д. відповідно. Фізико-хімічні характеристики та дані елементного аналізу синтезованої сполуки наведено в таблиці. 3 UA 108910 U Таблиця Фізико-хімічні характеристики та дані елементного аналізу сполуки. -1 ІЧ-спектр (КВr), см Обчислено, у%, γ C-Hal, Alk, Heterocycl., СНN С=О, С=С. 400,415,470, 560 (CF3), 600-800 (Heterocycl.). 905. 995, 1180, 1230. 1295 (CF3), 10501150(ОСН3). (ОС2Н5). 42,41; 3,28; 42,45; 3,40; 7,62 C13H12O6N2F4 1300-1600 7,60; (Heterocycl.), 12301280 (C-N), 1315,1600 (С=С), 1710.1715, 1735 (C=С). 3010-3080 (Heterocycl.). Знайдено, у% С НN 5 10 Бруттоформула Спектр ПМГ (ДМСО-D6 ТМС), д, м.д.(J, Гц) 3 2.54 (6Н, т., J h.h 7.2 Гц, 2СН3), 4.0-4.36 3 (4Н.м… J н.н 7.2 Гц. 2 J н.н 3.6 Гц. 2ОСН2). 7.76 (1Н, с, С(6)Н (Heterocycl.)), 11.53 (1H, c.,N(3)H (Heterocycl.)). Джерела інформації: 1. Ягупольский Л.М.// Ароматические и гетероциклические соединения с фторсодержащими заместителями. - Киев: Наукова думка, 1988.-С.90-105. 2. Соединения фтора. Синтез и применение.// Под ред. Н. Исикава. - М.: Мир. 1990 Гл.5.-С. 183-265. 3. Герус И.И., Колычева М.Т., Ягупольский Ю.Л… Кухарь В.П.// ЖОрХ.-198