Сполука 1,1-діетилкарбокси-2-трифторметил-о-(4′-метоксипіримідиніл-2′)-етилен з потенційними фізіологічними властивостями

Реферат: Сполука 1,1-діетилкарбокси-2-трифторметил-О-(4'-метоксипіримідиніл-2')-етилен потенційними фізіологічними властивостями загальної формули: OCH3 N H5C2OOC С=С-О H5C2OOC CF3 N . з UA 108909 U про видачу патенту: UA 108909 U UA 108909 U 5 10 Корисна модель належить до хімії гетероциклічних сполук, а саме до 1,1-діетилкарбокси-2трифторметил-О-(4'-метоксипіримідиніл-2')-етилен (далі сполука) з потенційними фізіологічними властивостями та високою реакційною здатністю, які можуть проявлятися за рахунок наявності в будові молекули спряженої системи: подвійних зв'язків гетероциклічного ядра, груп С=О у складі ефірних фрагментів, етиленового зв'язку та при електронегативному впливі на молекулу з боку атомів фтору. Структурні аналоги сполуки 1,1-діетилкарбокси-2-трифторметил-О-(4'-метоксипіримідиніл2')-етилену в літературі не описано, але різноманітні синтези нових похідних піримідину дозволили отримати оригінальні фізіологічно активні речовини, як свідчать літературні джерела. Триметоприм - відомий бактерицидний засіб, який синтезовано на основі молекули піримідину [1, 2]: NH2 N OCH3 CH2 H2N OCH3 N OCH3 5-(3,4,5-триметоксибензил)піримідину-2,4діамін (триметоприм) Хлоридин - протималярійний засіб за хімічною будовою є також похідним піримідину [1]: 15 Cl NH2 N H2 N N C2 H5 2,4-діаміно-5-пара-хлорфеніл-6етилпіримідин (хлоридин) 20 Авторами роботи [3] знайдено, що продукти взаємодії заміщених хлорпіримідинів з натрієвими солями оксимів аліфатичних або аліциклічних кетонів - О-піримідиніл-кетоксими мають антивірусну активність, а саме проти вірусу грипу та вірусу венесуельського енцефаломієліту у тварин: CH3 N R-C=N-O N R1 CH3 R=CH3, -(СН2)4-; R1=С2Н5, С3Н7, С4Н9, izoC4H9, C6H13 25 З моменту відкриття противірусного препарату Ацикловір (ACV), який особливо ефективний у відношенні вірусів герпесу [1, 4], велика кількість структурних аналогів молекули була синтезована на основі нових похідних піримідину, які використовувалися як реагенти для отримання кінцевого продукту реакції, наприклад, 2-аміно-4-бензиламіно-6-хлорпіримідин та 2аміно-4-бензиламіно-5-(пара-хлорфенілазо)-6-хлорпіримідин [5]: 1 UA 108909 U Cl Cl N=N N N Cl H2 N N H2N NH CH2Ph 2-аміно-4-бензиламіно-6-хлорпіримідин 5 10 15 20 25 30 35 N NH CH2Ph 2-аміно-4-бензиламіно-5-(пара-хлорфенілазо)-6хлорпіримідин Введення фтор(галоген)вмісного фармакофорію до складу аліфатичних або циклічних (насичених та ненасичених) молекул призводить до підвищення розчинності цих сполук в ліпідах та робить лікарські засоби, які створені на основі даних сполук, ефективнішими у зв'язку із легкістю їх транспорту в організмі [6, 7]. Авторами роботи [8] описано метод введення при використанні доступного фторотану фармакофорної групи -СF2СНВrСl до аліфатичного ланцюга та ароматичного кільця з метою синтезу біологічно активних сполук з поліфторалкоксигрупами. В роботі [9] описано метод синтезу 1,1-диціано-2-хлор-2-трифторметилетилену, який за хімічною будовою подібний до сполуки корисної моделі, та синтезований реакцією ацилювання малонодинітрилу метиловим ефіром трифтороцтової кислоти в присутності метилату натрію з послідуючою обробкою продукту першої стадії реакції п'ятихлористим фосфором. Раніше, як описано в роботі [10], автором була синтезована оригінальна сполука - бісаддукт1,1'-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс-(5-фторурацил) в умовах міжфазного каталізу дибензо18-краун-6-ефіром в лужному середовищі, яка має протипухлинну активність на моделях експериментального пухлинного зросту різного гістогенезу: Лімфосаркомі Пліса, Карциномі Герена, Саркоми 45. Сполука 1,1-діетилкарбокси-2-трифторметил-О-(4'-метоксипіримідиніл-2')-етилен синтезована з метою отримання нового поліфункціонального фторвмісного синтону для подальшого вивчення її фізико-хімічних та біологічних властивостей, а також вивчення можливості проходження хімічних реакцій між піримідинами (або урацилами) та іншими фторвмісними реагентами, наприклад, з новим хімічно активним реагентом 1,1-діетилкарбокси2-хлор-2-трифторметилетиленом. Сполука 1,1-діетилкарбокси-2-трифторметил-О-(4'-метоксипіримідиніл-2')-етилен поліфункціональна, містить в молекулі одночасно з атомами фтору подвійний зв'язок, дві складноефірні групи, гетероциклічне ядро, тому здатна виконувати роль фтор(галоген)вмісних синтонів в органічному синтезі з метою створення оригінальних складних за будовою біологічно активних молекул. Суть корисної моделі. В основу корисної моделі поставлено хімічну будову молекули сполуки 1,1-діетилкарбокси2-трифторметил-О-(4'-метоксипіримідиніл-2')-етилен з потенційними фізіологічними властивостями, яка отримана реакцією нуклеофільного заміщення між 2-гідрокси-4метоксипіримідином, що виконує роль нуклеофільного реагенту, та 1,1-діетилкарбокси-2-хлор-2трифторметилетиленом, в молекулі якого атом хлору активовано двома діетилкарбоксигрупами, в системі безводних розчинників (бензол-диметилформамід). 1,1-діетилкарбокси-2-хлор-2-трифторметилетилен синтезовано реакцією ацилювання діетилового ефіру малонової кислоти трифтороцтової кислоти в присутності метилату натрію (продукт А) з послідуючою обробкою продукту І стадії реакції п'ятихлористим фосфором в дихлоретані з нагріванням реакційної суміші (продукт В, II стадія реакції) (схема 1): 40 2 UA 108909 U Схема 1. надл. CF3COOH, CH3ONa CH2(COOC2H5)2 PCl5 CF3-C=C(COOC2H5)2 -CH3OH, -H2O -NaCl, -POCl3 ONa (продукт А, І стадія реакції) Pirimidin, benzol-DMFA, to CF3-C=C(COOC2H5)2 -HCl Cl 1,1-діетилкарбокси-2-хлор-2-трифторметилетилен (продукт В, ІІ стадія реакції) OCH3 N H5C2OOC С=С-О H5C2OOC N CF3 2-трифторметил-О-(4'-метоксипіримідиніл-2')-етилен (продукт С, ІІІ стадія реакції) 5 10 15 20 25 30 В ІЧ-спектрі синтезованої сполуки спостерігаються смуги поглинання, які характерні для -1 групи -CF3 в області 400, 415, 470, 560, 905, 995, 1180, 1230, 1295 см , для груп -ОСН3 та -1 ОС2Н5 в області 1050-1150 см . Частоти подвійних зв'язків С=С знаходяться в області 1315, -1 -1 1600 см , а -С=О в області 1735 см . -1 Положення смуг γС-С гетероциклу спостерігається в області 1300-1600 см γC-H в області -1 -1 3010-3080 см , а також сигнали в характерній області δСН при 600-800 см . В ПМР-спектрі синтезованої сполуки спостерігаються сигнали: у вигляді триплету при 2,162 м.д., який відповідає шести протонам двох груп -СН3 складноефірних фрагментів молекули, мультиплету при 3,600-3,635 м.д. чотирьох протонів в фрагментах -ОСН2 складноефірних груп молекули, синглету при 3,790 м.д. трьох протонів групи -ОСН3, синглетів при 4,729 м.д. та 5,890 м.д. протонів при -С(5)Н та -С(6)Н відповідно. Таким чином, можна зробити висновок, що сполука з потенційними фізіологічними властивостями, аналогічно до відомих галоген(фтор)вмісних лікарських засобів може бути перспективною для подальшого вивчення як потенційно фізіологічно активна. Ознаки способу. Методика синтезу сполуки 2-трифторметил-О-(4'-метоксипіримідиніл -2')-етилен. Приготування розчину № 1 (I Стадія реакції). 6,13 г натрію металевого (0,268 моль) розчиняють в 250 мл метанолу безводного, додають краплями через ділильну лійку 43,0 г діетилового ефіру малонової кислоти (40 мл, 0,268 моль) та 62,0 г трифтороцтової кислоти (40 мл, 0,543 моль) при перемішуванні реакційної суміші та нагріванні. Кип'ятять суміш протягом 6 годин, охолоджують до кімнатної температури, відганяють простою перегонкою розчинник. Залишок - скловидну масу білого кольору заливають діетиловим ефіром. Осад білого кольору (продукт А), що випадає, фільтрують та використовують на наступній стадії реакції. Приготування розчину № 2 (II Стадія реакції). 8,0 г (0,0287 моль) продукту А розчиняють в 55 мл сухого дихлоретану при кімнатній температурі додають 6 г (0,0287 моль) п'ятихлористого фосфору. Реакційна суміш гріється та набуває молочного забарвлення. Гарячий розчин перемішують з кип'ятінням 5 годин, охолоджують, осад, що утворився відфільтровують та промивають дихлоретаном, відганяють 3 UA 108909 U 5 10 15 20 25 30 35 простою перегонкою розчинник. Залишок - масло, яке очищують перегонкою у вакуумі (продукт 25 В). Практичний вихід 6,31 г (80 %). Т. кип. 56-59 о С (25 мм рт. ст.), n D 1,3010. Приготування розчину № 3 (III Стадія реакції). 0,45 г (0,00356 моль) 2-гідрокси-4-метоксипіримідину розчиненого в суміші 30 мл диметилформаміду безводного та 10 мл бензолу безводного додають краплями до 1 г (0,00356 моль) продукту В при перемішуванні реакційної суміші та нагріванні до 60-70 °C. Кип'ятять суміш протягом 15 годин, фільтрують гарячий розчин, випарюють. Залишок - білий кристалічний осад (продукт С). Практичний вихід 0,56 г (42,4 %). Т. пл. 204-206 °C. Індивідуальність синтезованої сполуки контролювали методом тонкошарової хроматографії, склад підтверджували даними елементного аналізу. Спектр ПМР синтезованої сполуки записували на приладах "Bruker WP-200" (виробник "Bruker", Switzerland), "Varian T-60" (виробник "Varian", USA) з робочою частотою 200-132 МГц у виді розчину ДМСО-D6 (внутрішній стандарт ТМС). На Фіг. – ПМР пектр сполуки. ІЧ-спектр записували на спектрофотометрі UR-20 (виробник "Charles Ceise Hena", Germany). ТШХ виконували на пластинах Silufol-254. ГРХ визначали на газорідинному хроматографі "Perkin Еlmеr'з УФ-детектором (виробник "Perkin", Germany). Хроматограму, ІЧ -, ПМР - спектри кінцевого продукту ідентифікували у порівнянні з хроматограмами, ІЧ -, ПМР - спектрами вихідних сполук. Синтезована сполука - білий кристалічний осад. Дані елементного аналізу на С, Н, F синтезованої сполуки відповідають обчисленимзначенням. В ІЧ-спектрі синтезованої сполуки ідентифіковано сигнали зв'язків -CF3 в області 400, 415, -1 -1 470, 560, 905, 995, 1180, 1230, 1295 см -ОСН3 та - ОС2Н5 в області 1050-1150 см . Частоти -1 -1 подвійних зв'язків С=С знаходяться в області 1315, 1600 см , а - С=О в області 1735 см . -1 Положення смуг γС-С гетероциклу ідентифіковано в області 1300-1600 см γС-Н в області 3010-1 -1 3080 см ,а також сигнали в характерній області δСН при 600-800 см . Співвідношення інтегральних інтенсивностей сигналів в ПМР-спектрі синтезованої сполуки підтверджує наявність в молекулі протонів двох груп -СН3 складноефірних фрагментів молекули у вигляді триплету при 2,162 м.д., чотирьох протонів в фрагментах -ОСН2 складноефірних груп молекули у вигляді мультиплету при 3,600-3,635 м.д., трьох протонів групи -ОСН3 у вигляді синглету при 3,790 м.д., протонів при -C(5)H та -С(6)Н у вигляді синглетів при 4,729 м.д. та 5,890 м.д. відповідно. Фізико-хімічні характеристики та дані елементного аналізу синтезованої сполуки наведено в таблиці. Таблиця Фізико-хімічні характеристики та дані елементного аналізу сполуки Знайдено, у % С Н F Бруттоформула Обчислено, у %, Спектр ПМР -1 С 46,08; 4,56; 16,01 C14H15O6N2F3 46,16; 40 ІЧ-спектр (КВr), см γ C-Hal, Alk, Heterocycl., С=О, С=С. 400, 415, 470, 560 (CF3), 600-800 (Heterocycl.), 905, 995, 1180, 1230, 1295 (CF3), 105015,64 1150(ОСН3), (ОС2Н5). 1300-1600 (Heterocycl.)-1315, 1600 (С=С), 1735 (С=О), 3010-3080 (Heterocycl.). Н F 4,15; (ДМСО-D6 ТМС), ∂, м.д.(J, Гц) 3 2.162 (6Н.т., J H.H 7.2 Гц, 2СН3), 3.600-3.635 (4Н, м., 3 2 J H.H 7.2 Гц, J H.H 3.6 Гц, 2ОСН2), 3.790 (3Н, с, ОСН3), 4.729 (1Н. с. С(5)Н (Heterocycl.)). 5.890(1H. с, С(6)Н (Heterocycl.)). Задачею корисної моделі є опис хімічної будови нової сполуки 1,1-діетилкарбокси-2трифторметил-О-(4'-метоксипіримідиніл-2')-етилен з потенційними фізіологічними 4 UA 108909 U 5 10 15 20 властивостями, яка синтезована з метою отримання нового поліфункціонального фторвмісного синтону для подальшого вивчення її фізико-хімічних та біологічних властивостей. Джерела інформації: 1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. -15-е изд. -М.: ООО "Издательство Новая Волна" - 2006. - С. 833, 875, 900. 2. Фармацевтична хімія. // За загальною ред. П.О. Безуглого. - Вінниця: Нова книга. 2006. С. 354-355. 3. Данагулян Г.Г., Баласанян Н.Г., Залинян М.Г., Топчян Л.В… Терентьев П.Б. // ХГС-1997. № 7. - С. 950-956. 4. Elion G.D., Furman Р.A., FуFе J.A., P.De Miranda, Bcauchamp L., Schaeffer H. // J. Рrос. Natl. Aсаd. Sci. U.S.A. - 1977.- 74.- P. 5716. 5. Marcos L. Szaidman. L.M. Beauchamp //J/ Heterocyclic. Chem. - l996. - 33. - P. 1605-1610. 6. Ягупольский Л.М. // Ароматические и гетероциклические соединения с фторсодержащими заместителями. - К.: Наукова думка. 1988. - С. 90-105. 7. Соединения фтора. Синтез и применение. // Под ред. Н. Исикава. - М.: Мир. 1990. - Гл. 5, С. 183-265. 8. Герус И.И., Колычева М.Т., Ягупольский Ю.Л., Кухарь В.П. // ЖОрХ. - 1989, - Т. 25. Вып. 9, - С. 2020-2021. 9. Крохтяк В.П., Ильченко А.Я. // ЖОрХ. - 1980. - Т. 16. Вып.8, - С. 1694-1698. 10. Вельчинська О.В. Спосіб отримання речовини з протипухлинною активністю 1,1'-(2"бром-2"-хлорeтеніл)-біс-(5-фторурацил). Деклараційний патент на корисну модель. 6893. C07D 239/553. С07С 21/18, 21/185, А61К 33/16. Дата прийняття рішення 16.05.2005. - Бюл. № 5. С. 6893. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 25 Сполука 1,1-діетилкарбокси-2-трифторметил-О-(4'-метоксипіримідиніл-2')-етилен потенційними фізіологічними властивостями загальної формули: OCH3 N H5C2OOC С=С-О H5C2OOC CF3 N . 5 з UA 108909 U Комп’ютерна верстка Л. Ціхановська Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 6