Готовий лікарський засіб ноотропної дії

Реферат: Готовий лікарський засіб ноотропної дії містить ефективну кількість цитиколіну у вигляді натрієвої солі, коректор осмолярності, та виконаний у вигляді ізотонічного розчину для інфузій. Коректор осмолярності введено у вигляді хлориду натрію, що не містить органічних аніонів. Концентрація цитиколіну натрієвої солі в перерахунку на цитиколін складає 10 мг/мл. Фактична осмолярність лікарського засобу знаходиться в межах 285-295 мОсмоль/л. UA 115390 U (54) ГОТОВИЙ ЛІКАРСЬКИЙ ЗАСІБ НООТРОПНОЇ ДІЇ UA 115390 U UA 115390 U 5 10 15 20 25 30 35 40 Корисна модель належить до хіміко-фармацевтичної промисловості, зокрема, до створення готових лікарських засобів у формі розчинів для інфузій in use на основі цитиколіну натрієвої солі. Цитиколін стимулює біосинтез структурних фосфоліпідів мембран нейронів, що підтверджено даними магнітно-резонансної спектроскопії. Завдяки такому механізму дії цитиколін покращує функціонування таких мембранних механізмів як робота іонообмінних насосів та рецепторів, модуляція яких необхідна для нормального проведення нервових імпульсів. Завдяки стабілізуючій дії на мембрану нейронів цитиколін проявляє протинабрякові властивості, які сприяють зменшенню набряку мозку. Експериментальні дослідження показали, що цитиколін інгібує активацію деяких фосфоліпаз (А1, А2, С та D), зменшує утворення вільних радикалів, запобігає руйнуванню мембранних систем і зберігає антиоксидантні захисні системи, такі як глутатіон. Цитиколін зберігає запас енергії нейронів, інгібує апоптоз та стимулює синтез ацетилхоліну. Експериментально доведено, що цитиколін також проявляє профілактичну нейропротекторну дію при фокальній ішемії головного мозку. Клінічні дослідження показали, що цитиколін достовірно збільшує функціональне відновлення у пацієнтів із гострим ішемічним порушенням мозкового кровообігу, що співпадає з уповільненням зростання об'єму ішемічного пошкодження головного мозку за даними нейровізуалізації. У пацієнтів із черепно-мозковою травмою цитиколін прискорює відновлення і зменшує тривалість та інтенсивність посттравматичного синдрому. Цитиколін поліпшує рівень уваги та свідомості, когнітивні та неврологічні розлади, пов'язані з ішемією головного мозку, сприяє зменшенню проявів амнезії, : [http://mozdocs.kiev.ua/likiview.php?id= 39430] Натрієва сіль цитиколіну є найбільш фармацевтично прийнятною формою введення цитиколіну, яка гарно переноситься пацієнтами, добре розчиняється у фізіологічних рідинах та розчинах, що їх моделюють, і є достатньо стабільною для її комерційного обігу як у вигляді активного фармацевтичного інгредієнту, так і у вигляді готових лікарських засобів. Серед лікарських засобів цитиколіну слід виділити парентеральні форми, які використовуються для інтенсивної терапії. Найбільш поширеною парентаральною формою цитиколіну є розчин для ін'єкцій [http://mozdocs.kiev.ua/likiview.php?id=39430]. Але дана форма має суттєве обмеження: при внутрішньовенному введенні лікарський засіб слід вводити повільно, протягом 3-5 хвилин, що є доволі складною і незручною маніпуляцією, яка потребує особливих навиків медичного персоналу і створює додаткові ризики для пацієнта. Тому згідно інструкції лікарський засіб може використовуватися як концентрат для розчину для інфузій і застосовуватися після розведення у підходящому розчиннику. Але процес розведення також є доволі незручною операцією, що потребує додаткових зусиль персоналу та забирає час. Більш зручним для використання є лікарський засіб у вигляді розчину для інфузій, готового для введення. Такий лікарській засіб розкритий у патенті на корисну модель UA105016U. В якості розчинника використовують електролітний розчин, який містить катіони натрію, калію, кальцію та аніони хлору та лактату, що мало б зробити розчин більш фізіологічно близьким до плазми крові. Лікарський засіб, представлений на фармацевтичному ринку, має незначні відмінності від розкритого у патенті за кількісним вмістом одного з компонентів [http://mozdocs.kiev.ua/likiview.php?id=39158]. Саме його було обрано за прототип і склад даного лікарського засобу наведено у таблиці 1. 45 Таблиця 1 Компонентний склад Citicoline Na NaCl КСl СаСl2•2Н2О NaLact Citicoline + Na + K 2+ Ca C, mg/ml 10,47 6 0,4 0,27 3,2 1 C, mmol/L 20,52 102,67 5,37 1,84 28,56 20,52 151,74 5,37 1,84 Mr 510,31 58,44 74,55 147,02 112,06 Плазма* 140-145 3,5-5,3 2,2-2,6 UA 115390 U Продовження таблиці 1 Компонентний склад C, mg/ml Cl La C, mmol/L 111,71 28,56 Mr Плазма* 95-105 0,6-1,8 * Dileep N. Lobo et al. Basic Concepts of Fluid and Electrolyte Therapy/ UK. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 При критичному аналізі технічного рішення прототипу було встановлено, що прототип має певні недоліки. Першим, але не критичним недоліком є іонний склад інфузійного розчину. Як видно з представленої таблиці 1, іонний склад прототипу не відповідає іонному складу плазми крові. Але враховуючи той факт, що згідно інструкції, максимальний об'єм введення цього лікарського + 2+ засобу становить не більше 200 мл, введені кількості мінорних катіонів (К , Са ) не можуть вплинути на загальний баланс даних іонів, тому їх введення до складу взагалі не є доцільним. Відхилення від нормальних концентрацій для іонів натрію та хлору, які є основними іонами плазми крові, при такому об'ємі введення також не може мати значного впливу на властивості крові. Загалом сумарна концентрація будь-яких іонів повинна бути достатньою для забезпечення фізіологічного рівня осмолярності (осмоляльності). Враховуючи багатокомпонентний склад розчину і складні механізми взаємодії між наявними іонами, справжня осмолярність розчину може суттєво відрізнятися від теоретичної, розрахованої з суми концентрацій осмотично активних іонів. Тому введення до складу прототипу мінорних іонів віднесене до недоліків. До того ж наявність цих мінорних компонентів у складі прототипу збільшує перелік протипоказань для застосування та ускладнює взаємодію з іншими лікарськими засобами: калійзберігаючими діуретиками, інгібіторами АПФ, препаратами калію, серцевими глікозидами, токсичність яких підвищується в присутності іонів кальцію. Критичним недоліком прототипу є використання в його складі значної кількості лактату, яка в 10-15 разів перевищує нормальний фізіологічний рівень. Лактат в організмі метаболізується двома шляхами: окислення до карбонату та глюкоґенез [http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dmr.5610050405/abstract]. Обидва шляхи створюють небажані клінічні ефекти. Перетворення лактату шляхом глюкоґенезу досить швидко підвищує рівень глюкози у крові. Цей факт робить застосування прототипу для терапії пацієнтів з діабетом вкрай ризиковим [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/626700]. Метаболізм лактату шляхом окислення потребує значних витрат кисню у співвідношенні 3 молі кисню на 1 перетворений моль лактату. Експериментами на тваринах було продемонстровано, що введення лактату приводить до різкого споживання кисню [http://ajplegacy.physiology.org/content/177/3/455]. Аналогічний ефект був доведений при дослідженні метаболізму лактату в організмі людини на здорових добровольцях, в яких спостерігалося зростання споживання кисню у тканинами м'язів ніг, передпліччя та у вісцеральній області [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1273497]. Такі ефекти особливо небажані і небезпечні при клінічних станах, при яких показаний для застосування цитиколін: порушення та ускладнення мозкового кровообігу, черепно-мозкові травми, церебральні патології дегенеративного та судинного походження. При таких станах спостерігається дефіцит кисню у тканинах мозку, що відмічене і авторами прототипу. Але додаткове споживання кисню для засвоєння лактату, що вводиться разом з цитиколіном при застосуванні прототипу, відбувається у м'язах, печінці та інших органах, але не у мозку. Тобто гіпоксичний стан головного мозку поглиблюється, хоча сам цитиколін застосовується для подолання негативних явищ, викликаних таким гіпоксичним станом мозку. Таким чином додавання лактату до лікарського засобу на основі цитиколіну знижує ефективність його застосування за рахунок посилення гіпоксичного стану у головному мозку. Вплив лактату на рН крові, який проявляється у відстроченому олужненні, змушує з обережністю застосовувати прототип при комбінованій терапії з препаратами, яким властивий рН-залежний нирковий кліренс. Окрім усього слід зазначити, що концентрація лактату у крові є важливим показником клінічного стану пацієнта. Співвідношення концентрацій ендогенного лактату та його послідовника у метаболізмі пірувату є важливим біохімічним маркером, який дозволяє оцінити ступінь гіпоксії пацієнта [http://anesthesiology.pubs.asahq.org/article.aspx?articleid=1961101]. Введення в кровообіг екзогенного лактату заважає правильній діагностиці за даним показником. 2 UA 115390 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Таким чином, на основі критичного аналізу біохімічних ефектів прототипу в завдання заявленої корисної моделі поставлене створення лікарського засобу на основі цитиколіну натрієвої солі у вигляді розчину для інфузій, який би насамперед не призводив до метаболічних процесів, які потребують значних витрат кисню, оскільки при клінічних станах, коли показаний цитиколін, кисень максимально повинен спрямовуватися до головного мозку. Споживання кисню у м'язах, печінці чи інших органах є протилежно спрямованим ефектом по відношенню до терапевтичного ефекту цитиколіну. Окрім цього технічне рішення згідно з корисною моделлю повинно бути позбавлене і інших недоліків, характерних для прототипу. Задачею корисної моделі є створення лікарського засобу на основі цитиколіну, який є ефективним та безпечним, насамперед за рахунок відсутності споживання кисню для метаболізму компонентів запропонованого складу лікарського засобу та зручної лікарської форми, при цьому будуть забезпечені наведені нижче характеристики. 1. Лікарський засіб повинен бути позбавлений компонентів, які для свого метаболізму використовують кисень, оскільки необхідне максимальне збереження кисню у крові і постачання його до нервових тканин головного мозку, а споживання кисню для метаболізму компонентів лікарського засобу протидіє терапевтичному ефекту цитиколіну. 2. Лікарський засіб повинен мати рН на рівні близькому до нормального, а також повинен бути позбавлений компонентів, які можуть відстрочено вплинути на рН плазми крові. Нормальний рН лікарського засобу повинен зберегти здатність гемоглобіну до транспортування кисню (ефект Бора), в першу чергу, до головного мозку. Окрім цього нормальний рН дозволяє використовувати винахід у комбінованій терапії з препаратами, що мають рН-залежні ефекти (кліренс, активність, тощо.). 3. Лікарський засіб повинен бути виконаний у вигляді розчину для інфузій, готового до негайного застосування. Згідно інструкції оригінального лікарського засобу цитиколін показаний при таких невідкладних станах як інсульт, гостра фаза порушень мозкового кровообігу, черепномозкова травма, коли бракує часу на приготування інфузійних розчинів шляхом розведення із концентрату. 4. Лікарський засіб повинен містити ефективну кількість цитиколіну у вигляді натрієвої солі і мати таку його концентрацію, яка дозволить охопити весь терапевтичний діапазон 500-2000 мг на добу та при разовому введенні при об'ємах введення від 50 мл до 200 мл. 5. Лікарський засіб повинен бути позбавлений компонентів, можуть заважати ефективній діагностиці стану пацієнта, як це показано вище на прикладі лактат-аніону. 6. Лікарський засіб повинен бути позбавлений компонентів, які могли б хімічно впливати на цитиколін або сприяти його перетворенню на неактивні речовини або форми (гідроліз, погіршення розчинності, тощо.). 7. Лікарський засіб повинен бути ізотонічним (мати фактичну осмолярність близьку до осмолярності плазми крові). Гіпоосмолярні інфузійні розчини здатні провокувати набряки головного мозку і приводити до патологій, для терапії яких власне призначається цитиколін. 8. Лікарський засіб повинен мати якомога менше несумісних препаратів, особливо серед препаратів кардіологічної та неврологічної групи, що дозволить широко використовувати його у комбінованій терапії. 9. Лікарський засіб повинен мати якомога менше протипоказань та застережень для застосування, особливо серед таких поширених патологій як діабет, серцева недостатність, ниркова недостатність, тощо., що дасть можливість невідкладно застосовувати його якомога більшій кількості пацієнтів. 10.Лікарський засіб повинен бути стабільним та зберігати безпечність та ефективність протягом строку, достатнього для його комерційного обігу, та в умовах зручних для зберігання в закладах охорони здоров'я, а також дистрибуції та продажу. Поставлена задача вирішується тим, що згідно з корисною моделлю, лікарський засіб містить ефективну кількість цитиколіну натрієвої солі та як коректор осмолярності містить натрію хлорид, який в організмі не піддається перетворенням з використанням кисню, в результаті чого збережений у крові кисень продовжує транспортуватися до головному мозку. Лікарський засіб має нормальну фактичну осмолярність, яка не порушує розподіл рідини в організмі і не викликає гіпер- або гіпогідратації окремих органів та тканин, набряків, тощо, які могли б внести додаткові порушення до мозкового кровообігу Запропонований лікарський засіб має фізіологічно нормальний рН, при якому зберігаються властивості гемоглобіну з транспортування кисню, і не містить потенційного надлишку основ, які можуть відстрочено залужувати кров. З можливих коректорів осмолярності свідомо були виключені органічні аніони, оскільки усі органічні аніони, які використовуються в складі інфузій (лактати, ацетати, глюконати, тощо), метаболізуються зі споживанням кисню і кінцевим 3 UA 115390 U 5 10 15 20 25 продуктом їхнього метаболізму є карбонат, в результаті чого підвищується рН крові і гемоглобін втрачає свої властивості транспортування кисню, що особливо критично для мозкового кровообігу. Завдяки інертності натрію хлориду по відношенню до більшості фармацевтичних інгредієнтів та нейтральному рН, запропонований лікарський засіб може використовуватися в складі комбінованої терапії, не впливаючи на кліренс, активність та інші властивості препаратів, що застосовуються разом із ним, що робить його використання безпечним, а клінічні ефекти комбінованої терапії - передбачуваними. Лікарський засіб виконаний у вигляді розчину для інфузій, готового до негайного застосування, в якому концентрація цитиколіну натрієвої солі в перерахунку на цитиколін складає 10 мг/мл, а об'єм фасування у флакони становить від 50 мл до 200 мл, що дозволяє охопити весь терапевтичний діапазон цитиколіну від 500 мг до 2000 мг на добу та при одноразовому введенні. Концентрація іонів натрію та хлору є такою, що при зазначених об'ємах введення не викликає помітних відхилень в електролітному балансі плазми крові і ризик виникнення гіпернатріємії або гіперхлоремії є практично нульовим. Натрію хлорид не має протипоказань серед поширених хронічних захворювань (діабет, серцева недостатність, тощо.) і не викликає алергічних реакцій, тому заявлений лікарський засіб легко переноситься і може використовуватись в екстрених випадках без додаткових застережень та діагностики. При вивченні стабільності лікарського засобу доведено, що він не змінює своїх властивостей протягом щонайменше 2 років. Дослідження проводилися в умовах, що відповідають III та IVa кліматичним зонам. Контролювали критичні показники якості, які можуть впливати на безпечність та ефективність лікарського засобу, а саме: вміст цитиколіну, вміст іонів натрію, вміст іонів хлору, рН розчину, вміст супровідних домішок та продуктів деградації цитиколіну, зовнішній вигляд, кольоровість розчину, каламутність розчину. Результати досліджень представлені у таблиці 2. Таблиця 2 III зона: 20 °C/65 % відносна вологість 6 міс. Вміст цитиколіну + Вміст іонів натрію + Вміст іонів хлору + Вміст супровідних домішок та продуктів + деградації Зовнішній вигляд розчину + Кольоровість розчину + Каламутність розчину + IVa зона: 30 °C/70 % відносна вологість 6 міс. Вміст цитиколіну + Вміст іонів натрію + Вміст іонів хлору + Вміст супровідних домішок та продуктів + деградації Зовнішній вигляд розчину + Кольоровість розчину + Каламутність розчину + 30 35 40 9 міс. + + + + + + + 9 міс. + + 1 12 міс. 24 міс. 36 міс. 48 міс. + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + 12 міс. 24 міс. 36 міс. 48 міс. + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + Заявлена корисна модель може бути реалізована за одним з наступних прикладів. Приклад 1. В реактор завантажують 90 л води для ін'єкцій, в якій розчиняють 1,047 кг цитиколіну натрієвої солі і перемішують при нагріванні до 30 °C. Не припиняючи підігріву та перемішування, до розчину додають 0,7 кг натрію хлориду і контролюють фактичну осмолярність розчину. До отриманого розчину додають не більше 0,1 кг натрію хлориду порціями по 0,020 кг до отримання фактичної осмолярності на рівні 295 мОсмоль/л. Після цього розчин охолоджують до кімнатної температури та доводять до об'єму 100,0 л. Приклад 2. В реактор завантажують 90 л води для ін'єкцій, в якій розчиняють 1,047 кг цитиколіну натрієвої солі і перемішують при нагріванні до 30 °C. Не припиняючи підігріву та перемішування, 4 UA 115390 U до розчину додають попередньо приготований розчин 80 г/л натрію хлориду порціями по 1,0 л, контролюючи фактичну осмолярність розчину, до отримання значень фактичної осмолярності на рівні 295 мОсмоль/л, після чого об'єм розчину доводять до 100,0 л. 5 10 ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 1. Готовий лікарський засіб ноотропної дії, який містить ефективну кількість цитиколіну у вигляді натрієвої солі, коректор осмолярності, та виконаний у вигляді ізотонічного розчину для інфузій, який відрізняється тим, що коректор осмолярності введено у вигляді хлориду натрію, що не містить органічних аніонів. 2. Лікарський засіб за п. 1, який відрізняється тим, що концентрація цитиколіну натрієвої солі в перерахунку на цитиколін складає 10 мг/мл. 3. Лікарський засіб за п. 1 або п. 2, який відрізняється тим, що фактична осмолярність лікарського засобу знаходиться в межах 285-295 мОсмоль/л. 15 Комп’ютерна верстка А. Крижанівський Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 5