Готовий лікарський засіб на основі пірацетаму та тіотриазоліну

Реферат: Готовий лікарський засіб містить пірацетам (2-(2-оксопіролідин-1-іл)ацетамід), тіотриазолін (морфолінію (3-метил-1,2,4-триазолін-5-іл)тіоацетат або морфолінієву сіль тіазотної кислоти), воду як розчинник. Засіб виконаний у вигляді ізотонічного розчину для інфузій, при цьому концентрації активних фармацевтичних інгредієнтів в ньому становлять, г/л: пірацетам 9,0-22,0 тіотриазолін 2,25-5,50. UA 115100 U (54) ГОТОВИЙ ЛІКАРСЬКИЙ ЗАСІБ НА ОСНОВІ ПІРАЦЕТАМУ ТА ТІОТРИАЗОЛІНУ UA 115100 U UA 115100 U 5 10 15 20 25 30 35 40 Корисна модель належить до хіміко-фармацевтичної промисловості, зокрема до створення готових лікарських засобів у формі розчинів для інфузій на основі пірацетаму (2-(2оксопіролідин-1-іл)ацетамід) та тіотриазоліну (морфолінію (3-метил-1,2,4-триазолін-5іл)тіоацетат або морфолінієва сіль тіазотної кислоти). Пірацетам розкритий у патенті US3459738 як засіб проти нудоти. Але загально відомими і корисними з боку фармакології є в першу чергу ноотропні властивості даної молекули (Островская Р.У., Воронина Т.А., Молодавкин Г.М., Тушмалова Н.А., Незнамов Г.Г., Борликова Г.Г. Ноотропные и анксиолитические свойства разных доз пирацетама, Экспериментальная и клиническая фармакология, 2000. - № 2). Так, за патентом ЕР0116238 пірацетам та його аналоги застосовуються для покращення мозкової активності. В тому числі, патент US4385053 розкриває застосування пірацетаму для лікування порушень пам'яті у літніх людей. Окрім цього патенти ЕР0278013 та ЕР0408782 розкривають антигіпоксичні властивості пірацетаму в складі комбінованих лікарських засобів. Зокрема пірацетам знайшов широке застосування при лікуванні ішемічної хвороби серця, ішемічного інсульту та його наслідків (Treatment of Acute Ischemic Stroke With Piracetam. Peter Paul De Deyn; Jacques De Reuck; Walter Deberdt; Robert Vlietinck; Jean-Marc Orgogozo. Stroke. 1997. - 28. - Р. 2347-2352) Тіотриазолін відомий з авторського свідоцтва SU1410482 як речовина з гепатопротекторними, ранозагоювальними та противірусними властивостями. Дана речовина знайшла широке застосування в кардіології та неврології при лікуванні ішемічних захворювань серця завдяки своїм антигіпоксичні властивості пірацетаму (деклараційний патент 13444А, патент на корисну модель 3712). Інфузійні лікарські засоби, призначені для лікування ішемічної хвороби в гострому періоді, на основі комбінації пірацетаму та тіотриазоліну розкриті в деклараційному патенті 28643А. Однак на вітчизняному ринку парентеральні лікарські засоби на основі комбінації пірацетаму та тіотриазоліну представлені лише у вигляді розчину для ін'єкцій, який згідно інструкції для медичного застосування (додаток 1) при лікуванні ішемічних захворювань використовується для приготування інфузійних розчинів ex tempore. Композиція даного лікарського засобу, розкрита в патенті 73648 і вибрана за найближчий аналог, складається з ефективних кількостей пірацетаму та тіотриазоліну, а також води як розчинника. Згідно з патентом, даний лікарський засіб заявлений як церебро- та стресопротекторний. До недоліків даного лікарського засобу слід віднести в першу чергу те, що необхідність приготування інфузійних розчинів ex tempore створює певні незручності при використанні і не дозволяє швидко застосувати лікарський засіб у важких або критичних станах, а також вносить додаткову похибку в дозування діючих речовин. Окрім цього підчас приготування розчину ex tempore як розчинника використовується ізотонічний розчин натрію хлориду 9 мг/мл. Загальна практика інфузійної терапії полягає в тому, що розведення в ізотонічному розчині натрію хлориду забезпечить ізотонічність приготованого розчину для інфузій. Однак концентрації діючих речовин в існуючому розчині для ін'єкцій є настільки високими, що при його розведенні, згідно з інструкцією (20-30 мл), в ізотонічному розчині натрію хлориду 9 мг/мл (100-150 мл) утворюється гіперосмолярний розчин, теоретична осмолярність якого може становити 378-445 мосмоль/л (таблиця 1), але дана обставина не є очевидною для лікарів, і наслідки таких відхилень від курсу лікування не можливо передбачити, особливо коли клінічний стан хворого є вкрай тяжким. Таблиця 1 Об'єм розчину для ін'єкцій, призначеного для введення, мл 20 30 20 Об'єм ізотонічного розчину натрію хлориду для розведення, мл 100 100 150 Концентрації речовин в інфузійному розчині, ммoль/л Пірацетам 117 163 83 Тіотриазолін 16 23 12 Натрію хлорид 128 118 136 Концентрації осмотично активних компонентів в інфузійному розчині, ммоль/л Пірацетам 117 163 83 Тіазотна кислота 16 23 12 Морфолін 16 23 12 + Катіон натрію Na 128 118 136 Аніон хлору Сl 128 118 136 Теоретична осмолярність 407 445 378 45 1 30 150 117 16 128 117 16 16 128 128 407 UA 115100 U 5 10 15 20 25 30 Застосування гіперосмолярних інфузійних розчинів має місце у лікуванні ішемічних станів, що супроводжуються набряками (Интенсивная терапия ишемического инсульта в остром периоде. Ю.П. Федоров, В.А. Пугачев, В.Г. Меренков, П.В. Пращерук, "Медицина неотложных состояний", 2007. - 6 (13)). Але така терапія проводиться за чітко встановленими параметрами осмолярності і рН розчинів, що вводяться, і непередбачене введення додаткових об'ємів гіперосмолярного розчину, який початково призначався для нейропротекції, може порушити заплановані параметри терапії і підвищує ризик погіршення стану пацієнта. Гіперосмолярність інфузійного розчину, приготованого шляхом розведення 20-30 мл зазначеного розчину для ін'єкцій, згідно з інструкцією для медичного застосування, в 100-150 мл ізотонічного розчину натрію хлориду 9 мг/мл, протягом багатьох років залишається неочевидною для медичних працівників і не враховується при плануванні терапії ішемічних захворювань, в т.ч. ішемічних інсультів. В основу корисної моделі поставлена задача створення лікарського засобу у вигляді розчину для інфузій, який є ізотонічним і містить ефективні кількості діючих речовин, пірацетаму та тіотриазоліну, і може бути швидко застосований без додаткових маніпуляцій і порушень дозування діючих речовин. Поставлена задача вирішується тим, що готовий лікарський засіб, що містить пірацетам (2(2-оксопіролідин-1-іл)ацетамід), тіотриазолін (морфолінію (3-метил-1,2,4-триазолін-5іл)тіоацетат або морфолінієву сіль тіазотної кислоти), воду як розчинник, згідно з корисною моделлю, виконаний у вигляді ізотонічного розчину для інфузій та в нього введений компенсатор осмолярності, при цьому концентрації активних фармацевтичних інгредієнтів в ньому становлять, г/л: пірацетам 9,0-22,0; тіотриазолін 2,25-5,50. При цьому, в його складі як компенсатор осмолярності використовується натрію хлорид, в кількості, достатній для забезпечення осмолярності на рівні 280-300 мосмоль/л, його кількість в одиниці пакування становить від 100 мл до 400 мл і може бути застосований для лікування ішемічного інсульту та його наслідків, таких як порушення мови, психічні та соматичні розлади, зниження активності, порушення емоційної сфери. Концентрації діючих речовин у розчині для інфузій повинні бути підібрані таким чином, щоб забезпечити можливість введення всього діапазону доз діючих речовин (від 2 г до 3 г пірацетаму та від 0,5 г до 0,75 г тіотриазоліну), розчинених у терапевтично прийнятному об'ємі розчину 50-300 мл. Концентрація натрію хлориду, що використаний як компенсатор осмолярності, встановлюється такою, щоб забезпечити ізотонічність готового розчину. Таблиця 2 Концентрація, г/л Пірацетам 40,0 37,4 Тіотриазолін 10,0 9,3 Об'єм для введення найменшої дози, мл 50,0 53,5 Об'єм для введення найбільшої дози, мл 75,0 80,3 Концентрація, ммоль/л Пірацетам 281,7 263,1 Тіотриазолін 39,5 36,9 Дефіцит осмолярності, ммоль/л -21,2 0,0 Концентрація NaCl, г/л 20,0 5,0 100,0 150,0 10,0 2,5 200,0 300,0 8,0 2,0 250,0 375,0 140,8 19,8 139,4 4,1 70,4 9,9 219,7 6,4 56,3 7,9 235,8 6,9 35 40 45 Як видно з таблиці 2, ізотонічний розчин не може бути отриманий, якщо концентрація діючих речовин перевищує 37,4 г/л пірацетаму та 9,3 г/л тіотриазоліну. В той же час при концентраціях пірацетаму та тіотриазоліну нижчих, ніж 8,0 г/л та 2,0 г/л відповідно, об'єм розчину для введення максимальної дози буде перевищувати 375 мл, що є небажаним оскільки такі об'єми потребують більше часу на введення і можуть спричиняти порушення гомеостазу крові. Як видно з таблиці 2, найбільш зручними для дозування є концентрації 20 г/л і 10 г/л пірацетаму та відповідно 5 г/л та 2,5 г/л тіотриазоліну. Технічний результат, який досягається при здійсненні корисної моделі полягає у створенні лікарського засобу у вигляді ізотонічного інфузійного розчину, об'єм пакування та концентрація діючих речовин в якому підібрані таким чином, що з однієї одиниці пакування може бути 2 UA 115100 U 5 10 15 20 25 30 35 40 введена як найбільша, так і найменша разова доза. При цьому отриманий лікарський засіб є стабільним протягом тривалого проміжку часу, достатнього для його комерційного обігу. Одержують заявлений розчин для інфузій за схемою, наведеною в одному з наступних прикладів: Приклад 1. В реактор завантажують 90 л води для ін'єкцій, після чого додають 2000,0 г пірацетаму та 500,0 г тіотриазоліну. Отриману суміш перемішують до повного розчинення речовин при нагріванні не вище 40 °C, після чого, не припиняючи перемішування, додають 410,0 г натрію хлориду. Отриманий розчин охолоджують до 20±2 °C, і його об'єм доводять до 100,0 л за допомогою води для ін'єкцій, температура якої становить 20±2 °C. Після доведення об'єму отриманий розчин направляють на стерилізацію, фільтрацію, пакування, тощо. З урахуванням можливих статистичних та технологічних похибок при здійсненні технологічних операцій припустимим є збільшення концентрації на 10 %, згідно з регуляторними вимогами до якості лікарських засобів. Таким чином максимальна можлива концентрація пірацетаму та тіотриазоліну у розчині за прикладом 1 становить 22,0 г/л та 5,5 г/л відповідно. Приклад 2. В реактор завантажують 80 л розчину натрію хлориду 8 г/л, приготованого будь-яким відомим способом. До отриманого розчину додають 1000,0 г пірацетаму та 250,0 г тіотриазоліну. Отриману суміш перемішують до повного розчинення речовин при нагріванні не вище 40 °C. Отриманий розчин охолоджують до 20±2 °C, і його об'єм доводять до 100,0 л за допомогою води для ін'єкцій, температура якої становить 20±2 °C. Після доведення об'єму отриманий розчин направляють на стерилізацію, фільтрацію, пакування, тощо. З урахуванням можливої деградації активних речовин в часі припустимим є зниження концентрації на 10 %, згідно з регуляторними вимогами до якості лікарських засобів. Таким чином мінімальні концентрації діючих речовин в готовому розчині для інфузій, отриманому за прикладом 2, можуть становити 9 г/л пірацетаму та 2,25 г/л тіотриазоліну. Фасування розчину отриманого за прикладами 1, 2 здійснюють у скляні або полімерні ємності місткістю від 100 мл до 30 мл, згідно з таблицею 2. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 1. Готовий лікарський засіб, що містить пірацетам (2-(2-оксопіролідин-1-іл)ацетамід), тіотриазолін (морфолінію (3-метил-1,2,4-триазолін-5-іл)тіоацетат або морфолінієву сіль тіазотної кислоти), воду як розчинник, який відрізняється тим, що виконаний у вигляді ізотонічного розчину для інфузій, при цьому концентрації активних фармацевтичних інгредієнтів в ньому становлять, г/л: пірацетам 9,0-22,0 тіотриазолін 2,25-5,50. 2. Готовий лікарський засіб за п. 1, який відрізняється тим, що в нього введений компенсатор осмолярності. 3. Готовий лікарський засіб за пп. 1, 2, який відрізняється тим, що в його складі як компенсатор осмолярності використовується натрію хлорид, в кількості достатній для забезпечення осмолярності на рівні 280-300 мосмоль/л. 4. Готовий лікарський засіб за одним із пп. 1-3, який відрізняється тим, що його кількість в одиниці пакування становить від 100 мл до 300 мл. tg  cos  / k  sin   через коефіцієнт k усадки стружки; 45 Комп’ютерна верстка Л. Ціхановська Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3