Готовий лікарський засіб гіпоамоніємічної дії

Реферат: Готовий лікарський засіб гіпоамоніємічної дії містить L-аргінін та L-глутамінову кислоту в іонних формах в еквімолярній кількості як діючі речовини, додатково містить розчинник - воду для ін'єкцій. Містить регулятор осмолярності та регулятор кислотності та виконаний у вигляді розчину для інфузій, який є ізотонічним та рН якого знаходиться в межах 6,5-7,4. UA 107945 U (12) UA 107945 U UA 107945 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Корисна модель належить до хіміко-фармацевтичної промисловості, зокрема до створення готових лікарських засобів у формі розчинів для інфузій in use на основі L-аргініну ((S)-2-аміно5-гуанідінопентанова кислота) та L-глутамінової кислоти ((S)-2-аміноглутарова кислота). L-аргінін та L-глутамінова кислота є добре вивченими амінокислотами, які в кристалічному вигляді утворюють іонні решітки, а при розчиненні у воді дисоціюють на іони різного виду в залежності від загального кислотно-лужного балансу розчину [Биоорганическая химия: учебник /Η.Α. Тюкавкина, Ю.И. Бауков, С.Э. Зурабян. - 2010. - 416 с.]. Також з патенту US 2,851,482 відома сполука, кристалічна решітка якої утворена іонами L-аргініну та L-глутамінової кислоти L-аргініну L-глутамат, що може бути отримана при спільній кристалізації за певних умов Lаргініну та L-глутамінової кислоти. Очевидно, що при розчиненні у воді L-аргініну L-глутамат знову дисоціює на іони L-аргініну та L-глутамінової кислоти. L-аргінін та L-глутамінова кислота мають широке застосування в клінічній практиці, зокрема в інфузійній терапії, завдяки своїм терапевтичним властивостям. Вони можуть входити до складу комплексних амінокислотних розчинів для інфузій (US 4,279,917) або ж використовуватися як індивідуальні активні фармацевтичні інгредієнти (АФІ). Серед іншого Lаргінін використовується у вигляді гідрохлориду як детоксикант для інфузійної терапії при гострих та хронічних гепатитах різної етіології, зокрема і таких, що супроводжуються гіперамоніємією. L-глутамінова кислота також відома своїми гіпоамоніємічними властивостями і ефективна при гепатичних комах [Treatment of Hepatic Coma with L-Glutamic Acid. William V. McDermott, Jr., M.D., Joan Wareham, B.A., and Athol G. Riddell, M.B., F.R.C.S. N Engl J Med 1955; 253:1093-1102]. Спільне використання L-аргініну та L-глутамінової кислоти у вигляді інфузійного розчину Lаргініну L-глутамату відоме з патенту US 3,020,201 у випадках аміачної інтоксикації (гіперамоніємії) в стані печінкової коми. В патенті розкрито застосування препарату, приготованого шляхом розведення 1:5 концентрату 250 мг/мл L-аргініну L-глутамату у 50 мг/мл ізотонічному розчині глюкози. Терапевтична доза L-аргініну L-глутамату становить згідно патенту від 25 г до 50 г, що відповідає від 13,6 г до 27,1 г L-аргініну та від 11,4 г до 22,9 г Lглутамінової кислоти. У вигляді готових розчинів для інфузій L-аргінін та L-глутамінова кислота відомі під торговими марками "Глутарзин" та "Глутарсол", які використовуються при важких захворюваннях печінки та містять АФІ у кількостях, що розкриті у патенті US 3,020,201. Недоліками цих лікарських засобів, які обмежують їхнє використання, є висока осмолярність (близько 900 мосмоль/л) та низький рівень рН (6,0-6,6). Ці недоліки роблять застосування таких лікарських засобів ефективним лише в станах, що супроводжуються гіпергідратацією та алкалозом, але небажаним при нормальному гомеостазі крові, і, зрештою, неможливим в ситуаціях, пов'язаних з ацидозом та дегідратацією. Більш широко застосовуваними і близькими до пропонованої корисної моделі є лікарські засоби на основі L-аргініну L-глутамату (додаток 1), що вибраний за прототип, у вигляді розчинів для ін'єкцій 40 мг/мл та концентратів для інфузій 200-400 мг/мл, застосування яких згідно інструкції передбачає приготування розчину для інфузій ex tempore шляхом розведення достатньої кількості лікарського засобу (розчину для ін'єкцій або концентрату для інфузій) у 150250 мл ізотонічного розчину 9 мг/мл натрію хлориду або ізотонічного розчину 50 мг/мл глюкози. До недоліків цих лікарських засобів слід віднести те, що необхідність приготування інфузійних розчинів ex tempore створює певні незручності при використанні і не дозволяє швидко застосувати лікарський засіб у важких або критичних станах, а також вносить додаткову похибку в дозування діючих речовин. Ще одним недоліком даних лікарських засобів є значна невизначеність рівня рН інфузійного розчину, приготованого ex tempore, який напряму залежить від рН ізотонічного розчину використаного для розведення. Ізотонічні розчини для інфузій, що використовуються при розведенні, мають більш широкі межі рН, ніж фізіологічно прийнятні 7,35-7,45: розчин 9 мг/мл натрію хлориду згідно монографії Державної фармакопеї України "Натрію хлориду розчин для ін'єкцій або інфузій 9 мг/мл" може мати рН від 4,5 до 7,5, а розчин 50 мг/мл глюкози згідно монографії Державної фармакопеї України "Глюкози розчин для ін'єкцій або інфузій" може мати рН від 3,5 до 6,5. В той же час, згідно інструкцій для медичного застосування (додаток 1), лікарські засоби на основі L-аргініну L-глутамату застосовуються при лікуванні захворювань печінки різної етіології: гепатит, цироз, лептоспіроз, печінкова енцефалопатія, що в тому числі можуть супроводжуватися гіперамоніємію та підвищенням рН крові за межі норми - 7,45 і вище (алкалоз) [Логинов А.С., Блок Ю.Е. Хронические гепатиты и циррозы печени. - Μ.: Медицина, 1987 272 с.]. В таких випадках інфузійне введення розчину з рН 7,5 (верхня межа для розчину 1 UA 107945 U 5 10 15 20 25 30 35 9 мг/мл натрію хлориду) може викликати поглиблення стану алкалозу і погіршення стану пацієнта, оскільки алкалоз погано піддається метаболічній корекції. Окрім цього, L-аргініну L-глутамат показаний при ускладненнях у III триместрі вагітності, таких як пізній гестоз, включаючи тяжкі його форми - прееклампсію та еклампсію, фетоплацентарна недостатність, хронічні патології гепатобіліарної системи. Ці патології супроводжуються зниженням рівня рН за межі норми - 7,2 і нижче (ацидоз) [Кулаков В.І., Серов В.Н., Абубакірова A.M., Чернуха Е.А., Баранов I.I., Федорова Т.А. Анестезія та реанімація в акушерстві та гінекології., 2000] і в такому випадку введення надто кислих розчинів з рН нижче 6,5 (розчин 50 мг/мл глюкози) може викликати поглиблення ацидозу, а також постінфузійний хімічний флебіт [Н.Н. Деркач, Осложнения инфузионной терапии. Украинский химиотерапевтический журнал, № 1-2 (22), 2008, с. 34-38]. Слід також звернути увагу на те, що при лікуванні та профілактиці патологій вагітності доцільність застосування L-аргініну Lглутамату, розкрита у патенті № 102070, обґрунтовується його судинорозширювальними, цитопротекторними, детоксикаційними, антиоксидантними та антигіпоксантними властивостями, що насамперед належать L-аргініну. За таких умов вкрай важливим стає завдання збереження нормального рівня рН крові, що впливає на афінність гемоглобіну до кисню (ефект Веріго-Бора). Зниження рівня рН крові сприяє розвитку гіпоксичних явищ і нівелює позитивний ефекту терапії. В основу корисної моделі поставлена задача розробити готовий лікарський засіб у вигляді розчину для інфузій, що є ефективним та безпечним при застосуванні, і для якого знижені ризики небажаних наслідків, оскільки зазначений розчин для інфузій є максимально наближеним за рівнем рН та осмолярністю до нормальних фізіологічних параметрів крові. При цьому даний готовий лікарський засіб розфасований в об'ємах, зручних для дозованих введень, і може бути швидко застосований у формі in use в екстрених випадках без додаткових приготувань. Окрім цього готовий лікарський засіб є стабільним у первинному пакуванні протягом значного проміжку часу, достатнього для його комерційного обігу. Поставлена задача вирішується тим, що готовий лікарський засіб містить в еквімолярній кількості іони L-аргініну та L-глутамінової кислоти, отримані шляхом розчинення у воді для ін'єкцій основ або солей L-аргініну та L-глутамінової кислоти або їх спільної солі L-аргініну Lглутамату, згідно з корисною моделлю, додатково містить регулятор осмолярності, вибраний із хлориду натрію, глюкози, багатоатомних спиртів, суміші електролітів, тощо, та регулятор кислотності, вибраний з кислоти хлористоводневої, кислоти оцтової, кислоти фосфорної, гідроксидів та солей натрію та/або калію, тощо., в кількості, що забезпечує в отиосмолярність 280-300 мосмоль/л і рН 6,5-7,4. При цьому діапазон обраних концентрацій АФІ (0,2-10 мас. % в перерахунку на L-аргініну L-глутамат) та об'ємів фасування (50-1000 мл) дозволяє ефективно та безпечно вводити дози від 0,2 г до 8 г АФІ, в перерахунку на L-аргініну L-глутамат, згідно таблиці 1. Таблиця 1 0,20 % Доза, г 8 6 4 2 0,8 0,4 40 45 4000 3000 2000 1000 400 200 Концентрація АФІ в розчині для інфузій, мас. /об. % 0,40 % 0,50 % 0,80 % 1,00 % 2,00 % Об'єм розчину для введення, мл 2000 1600 1000 800 400 1500 1200 750 600 300 1000 800 500 400 200 500 400 250 200 100 200 160 100 80 40 100 80 50 40 20 4,00 % 200 150 100 50 20 10 Технічний результат, якого досягають при здійсненні корисної моделі, полягає у створенні безпечного та ефективного готового лікарського засобу у вигляді розчину для інфузій, ізотонічного та наближеного за кислотністю до фізіологічного рівня рН крові, і при цьому стабільного протягом тривалого проміжку часу у первинному пакуванні, зручному для дозування згідно інструкцій для медичного застосування. Одержують заявлений розчин для інфузій за схемою, наведеною в одному з наступних прикладів: Приклад 1 У реактор заливають 90 л води для ін'єкцій після чого завантажують відповідні кількості Lаргініну, L-глутамінової кислоти, наведені у таблиці 2, при нагріванні не вище 40 °C, додають натрію хлорид та/або глюкозу у кількості, необхідній для забезпечення осмолярності на рівні 2 UA 107945 U 5 280 мосмоль/л, після чого, не припиняючи перемішування, порціями по 5 мл додають 1 н. водний розчин регулятора кислотності до отримання рН на рівні 6,5. Отриманий розчин охолоджують до 20±2 °C і його об'єм доводять до 100,0 л за допомогою води для ін'єкцій, температура якої становить 20±2 °C, після чого направляють на проведення подальших технологічних операцій (фільтрування, стерилізація, тощо) Таблиця 2 Концентрація АФІ, мас./об. %, в перерахунку на L-аргініну L-глутамат 0,20 % 0,40 % 0,50 % 0,80 % 1,00 % 2,00 % 4,00 % 10 15 Маса L-аргініну, г Маса L-глутамінової кислоти, г 108,4 216,8 271,0 433,6 542,1 1084,1 2168,2 91,6 183,2 229,0 366,4 457,9 915,9 1831,8 Приклад 2 У реактор заливають 90 л води для ін'єкцій та додають відповідні кількості L-аргініну гідрохлориду, натрію L-глутамату моногоідрату, наведені у таблиці 3, та перемішують до повного розчинення речовин при нагріванні не вище 40 °C, додають натрію хлорид та/або глюкозу у кількості, необхідній для забезпечення осмолярності на рівні 290 мосмоль/л, після чого при постійному перемішуванні порціями по 5 мл додають 1 н. розчин регулятора кислотності для отримання рН на рівні 6,9. Отриманий розчин охолоджують до 20±2 °C і його об'єм доводять до 100,0 л за допомогою води для ін'єкцій, температура якої становить 20±2 °C. Отриманий розчин направляють на проведення подальших технологічних операцій (фільтрування, стерилізація, тощо) Таблиця 3 Концентрація АФІ, мас./об. %, в перерахунку на L-аргініну L-глутамат 0,20 % 0,40 % 0,50 % 0,80 % 1,00 % 2,00 % 20 25 Маса L-аргініну гідрохлориду, г 131,2 262,3 327,9 524,6 655,8 1311,5 Маса натрію L-глутамату моногідрату, г 116,6 233,2 291,5 466,4 583,0 1165,9 Приклад 3 У реактор заливають 90 л води для ін'єкцій після чого завантажують відповідні кількості Lаргініну L-глутамату, наведені у таблиці 4 при нагріванні не вище 40 °C, додають натрію хлорид та/або глюкозу у кількості, необхідній для забезпечення осмолярності на рівні 300 мосмоль/л та перемішують до повного розчинення близько 30 хв. Не припиняючи перемішування, порціями по 5 мл додають 1 н. водний розчин регулятора кислотності до отримання рН на рівні 7,4. Отриманий розчин охолоджують до 20±2 °C і його об'єм доводять до 100,0 л за допомогою води для ін'єкцій, температура якої становить 20±2 °C, після чого направляють на проведення подальших технологічних операцій (фільтрування, стерилізація, тощо.) Таблиця 4 Концентрація АФІ, в мас./об. %, в перерахунку на Lаргініну L-глутамат 0,20 % 0,40 % 0,50 % 0,80 % 1,00 % 30 3 Маса L-аргініну L-глутамату, г 200,0 400,0 500,0 800,0 1000,0 UA 107945 U Продовження таблиці 4 Концентрація АФІ, в мас./об. %, в перерахунку на Lаргініну L-глутамат 2,00 % 4,00 % Маса L-аргініну L-глутамату, г 2000,0 4000,0 Фасування розчину, отриманого за прикладами 1-3, здійснюють у скляні або полімерні місткості від 50 мл до 1000 мл. 5 ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 10 15 20 25 30 1. Готовий лікарський засіб гіпоамоніємічної дії, що містить L-аргінін та L-глутамінову кислоту в іонних формах в еквімолярній кількості як діючі речовини, додатково містить розчинник - воду для ін'єкцій, який відрізняється тим, що містить регулятор осмолярності та регулятор кислотності та виконаний у вигляді розчину для інфузій, який є ізотонічним та рН якого знаходиться в межах 6,5-7,4. 2. Готовий лікарський засіб за п. 1, який відрізняється тим, що концентрація діючих речовин становить: L-аргінін-іон - від 1,08 до 21,68 мг/мл; L-глутамінова кислота-іон - від 0,92 до 18,32 мг/мл. 3. Готовий лікарський засіб за пп. 1, 2, який відрізняється тим, що виконаний у формі розчину для інфузій, готового до використання і розфасованого від 50 до 1000 мл на одиницю пакування. 4. Готовий лікарський засіб за одним із пп. 1-3, який відрізняється тим, що осмолярність знаходиться в межах 280-300 мосмоль/л (ізотонічність). 5. Готовий лікарський засіб за одним із пп. 1-4, який відрізняється тим, що регулятор осмолярності вибраний з натрію хлориду, глюкози, багатоатомних спиртів (сорбітол, манітол, тощо), парентерально прийнятних солей органічних кислот (лактати, сукцинати, малати, ацетати, глюконати тощо) або суміші будь-яких перерахованих вище компонентів, і знаходиться в кількості, достатній для забезпечення осмолярності в межах 280-300 мосмоль/л (ізотонічність). 6. Готовий лікарський засіб за одним із пп. 1-5, який відрізняється тим, що регулятор кислотності вибраний із кислоти хлористоводневої, кислоти оцтової, кислоти фосфорної, натрію або калію гідроксиду, гідрокарбонату, гідрофосфату, ацетату або суміші будь-яких перерахованих вище компонентів, і знаходиться в кількості, достатній для забезпечення рН в межах 6,5-7,4. Комп’ютерна верстка А. Крижанівський Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 4