Засіб із гепатопротекторною та спермомодулюючою дією у формі капсул

Реферат: Засіб із гепатопротекторною та спермомодулюючою дією у формі капсул містить активну сполуку 3-(4,5-дигідротіазол-2-іл)амід цис-1,2,2-триметилциклопентан-1,3-дикарбонової кислоти. Додатково має фармакологічно прийнятні носії, у такому співвідношенні, мас. %: активна сполука 13,3-25,0 ковзка речовина 1 наповнювач решта. UA 115714 U (12) UA 115714 U UA 115714 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Корисна модель належить до експериментальної медицини та фармації і стосується розробки лікарської форми засобу із гепатопротекторною та спермомодулюючою дією. Відомо, що за умов різних патологічних станів печінки відбуваються порушення сперматогенезу, які є найбільш поширеними видами ендокринного безпліддя у чоловіків [1]. Для багатьох країн, де зростають темпи депопуляції, важливою є проблема створення лікарських засобів, що мають політерапевтичний ефект, тобто, окрім основної дії вони здатні чинити позитивний вплив на супутні захворювання. Раніше було показано, що використання біологічно активної сполуки 3-(4,5-дигідротіазол-2іл)амід цис-1,2,2-триметилциклопентан-1,3-дикарбонової кислоти (катіазин) у щурів стимулює сперматогенез та сприяє відновленню більшості функцій печінки, що дозволяє розглядати дану речовину як потенційний лікарський засіб із комплексною дією [2, 3]. В арсеналі лікарських засобів, як в Україні, так і за кордоном, немає препарату, який спроможний підвищувати якість чоловічих статевих клітин та водночас покращувати або відновлювати функціональні зміни інших органів та систем. В основу корисної моделі поставлено задачу розробити зручну для клінічного використання лікарську форму засобу з комплексною дією (гепатопротекторною та спермомодулюючою). Ця задача вирішується тим, що пропонується засіб із гепатопротекторною та спермомодулюючою дією у формі твердих желатинових капсул, який містить 3-(4,5дигідротіазол-2-іл)амід цис-1,2,2-триметилциклопентан-1,3-дикарбонової кислоти (13,3-25,0 %), ковзку речовину - солі кислоти стеаринової (1 %), наповнювач (сухі поліоли, мікрокристалічна целюлоза, крохмаль кукурудзяний або їх комбінації) решта. Технічний результат - розширення переліку фармакологічних властивостей 3-(4,5дигідротіазол-2-іл)аміду цис-1,2,2-триметилцикло-пентан-1,3-дикарбонової кислоти. Вибір лікарської форми засобу пояснюється розповсюдженістю капсульованих препаратів на фармацевтичному ринку та унікальною можливостю інкапсулювання речовин з різноманітними фізико-хімічними властивостями [4]. Розробку складу лікарської форми катіазину проводили з урахуванням фізико-хімічних та технологічних параметрів порошку субстанції, а також на основі узагальнюючих даних літератури щодо сучасних допоміжних речовин для наповнення капсул [5]. Оцінку фармакотехнологічних властивостей субстанції та дослідних сумішей проведено згідно методик Державної Фармакопеї України 2 вид. (ДФ України 2 вид.). Насипна маса сухих речовин є важливим фактором, який визначає параметри та конструктивні рішення технологічних стадій виробництва, а саме швидкості завантажень, використання спеціального, стандартного або додаткового обладнання. Порошки розрізняють за значеннями насипної маси 3 3 від вельми важких (>2,0 г/см ) до легких (66 град.). Простими, швидкими та популярними методами прогнозування характеристик плинності порошків є визначення показника стисливості або коефіцієнта Гауснера, які здійснюють вимірюванням насипного об'єму та об'єму порошку після усадки [6]. Катіазин являє собою дрібнодисперсний порошок з кристалами неправильної форми, характеризується повним незмочуванням та відсутністю вологосорбційних властивостей, відноситься до вільноплинних матеріалів та має задовільні значення показника насипної густини. Тобто, технологічні характеристики субстанції для одержання лікарських форм дозволяють використовувати звичайні допоміжні компоненти (сухі поліоли, мікрокристалічну целюлозу, солі кислоти стеаринової, крохмаль кукурудзяний або їх комбінації). Експериментально встановлено, що всі маси для наповнення капсул хоча і мали різний склад наповнювачів показали приблизно однакові технологічні характеристики. Насипна маса 3 знаходилася в діапазоні значень класу середніх (1,1-0,6) г/см . Показники плинності відповідали задовільним значенням (від 3 до 6,5) г/с. Параметри кута природного укосу, стисливості та коефіцієнт Гауснера дозволяють відносити досліджувані маси до матеріалів з хорошою (31-35 град, 11-15 % та 1,12-1,18 відповідно) і дуже хорошою плинністю (25-30 град, 1-10 % та 1,0-1,11 відповідно). Тому як основні формоутворювачі капсул обрано сухі поліоли, мікрокристалічну целюлозу, крохмаль кукурудзяний або їх комбінацій. Враховуючи, що порошок субстанції катіазину має схильність до накопичення електричного статичного заряду, яке може створювати потенційні труднощі на стадіях просіювання або змішування, додатково введено антифрикційну сполуку магнію стеарат. 1 UA 115714 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Тестування мас різного складу довело, що підібрані компоненти дозволили отримати суміші, придатні для капсулювання на багатьох типах промислових і лабораторних капсульних машин. Технологія виготовлення твердих желатинових капсул 3-(4,5-дигідротіазол-2-іл)амід цис1,2,2-триметилциклопентан-1,3-дикарбонової кислоти складається з таких стадій: підготовка сировини, зважування і просіювання порошків - інгредієнтів, ретельне перемішування маси, одержання однорідної суміші вмісту капсул, роз'єднання (розкриття) порожніх капсул, дозування індивідуальних наважок, наповнення капсули, поєднання корпусу та кришечки капсули. Проведено дослідження вологосорбційної здатності або гігроскопічності сумішей для капсулювання, яка може впливати на їх фармакотехнологічні показники та термін зберігання. Кінетику вологопоглинання визначали масовим методом при температурі 28±3 °C у гігростатах [7]. Встановлено, що приріст маси сумішей протягом усього експерименту за умов 44 % відносної вологості був на рівні 1 %, при підвищенні вологості до 75 % показник відсотку приросту вже на другу добу становив більш 2 %, і в подальшому мав тенденцію до збільшення. Випробування довели, що маси для виготовлення капсул з катіазином залишалися стабільними лише свіжовиготовленими та при відносній вологості, яка відповідає гігієнічному нормативу виробничих приміщень (40-60 %. При вивченні мікробіологічної чистоти перорального засобу 3-(4,5-дигідротіазол-2-іл)амід цис-1,2,2-триметилциклопентан-1,3-дикарбонової кислоти встановлено, що свіжовиготовлені зразки капсул не містять бактерій роду Enterobacteriaceae-Escherichia coli, загальна кількість 3 аеробних мікроорганізмів бактерій не перевищувала 10 КУО/г, а вміст дріжджових та 2 плісеневих грибів був значно менше 10 КУО/г. Якість свіжовиготовлених твердих желатинових капсул з катіазином відповідає критеріям прийнятності нестерильних готових лікарських засобів ДФ України 2 - неводні лікарські засоби для орального застосування [6]. Експериментальні дослідження гепатопротекторної та спермомодулюючої дії 3-(4,5дигідротіазол-2-іл)амід цис-1,2,2-триме-тилциклопентан-1,3-дикарбонової кислоти у формі капсул проведено на безпородних щурах-самцях масою тіла 240-300 г. Тварин було розподілено на три групи, які знаходилися в однакових умовах віварію та отримували той самий раціон. Першу групу складали інтактні тварини, другу і третю - щури з нелікованим і лікованим гепатитом. Субхронічний токсичний гепатит моделювали шляхом підшкірного введення 50 % олійного розчину тетрахлорметану (ССl4) щурам-самцям у дозі 2,5 мл/кг маси тіла тричі на тиждень (через день) впродовж місяця [8]. Масу для наповнення капсул катіазину у дозі 10 мг/кг маси тіла перорально щоденно вводили тваринам з гепатитом. Для проведення комплексу біохімічних досліджень та оцінювання деяких показників сперматогенезу по закінченні експериментів щурів було знеживлено і отримано біологічний матеріал (цільна кров, сироватка крові, тканина печінки, сім'яники, суспензія епідидимуса). Гепатопротекторну активність характеризували за показниками, що визначають ферментативну і білоксинтетичну функцію печінки та стан ліпідного та вуглеводного обміну. Стан сперматогенезу досліджували, визначаючи загальну кількість сперматозоїдів, відсоток нормальних, рухливих та морфологічно патологічних форм сперматозоїдів (таблиця). При дослідженні ферментативної функції печінки виявлено значуще зростання активності всіх досліджуваних ферментів у тварин з гепатитом в порівнянні з даними щурів із групи інтактного контролю. Отримані зміни вказують на розвиток у тварин з гепатитом синдрому цитолізу, який характеризує підвищення активності в крові ферментів - індикаторів цитолізу та печінково-клітинного некрозу - аланін- і аспартатамінотрасфераз (АлАТ, AcAT), гаммаглутамілтранспептідази (ГГТ). Крім того зростання активності лужної фосфатази (ЛФ) є свідченням розвитку в організмі тварин також й синдрому холестазу. Застосування 3-(4,5дигідротіазол-2-іл)амід цис-1,2,2-триметилциклопентан-1,3-дикарбонової кислоти у формі капсул сприяє відновленню гепатоцитів, й як наслідок нормалізації ферментативної функції печінки. 50 2 UA 115714 U Таблиця Гепатопротекторна та спермомодулююча активність 3-(4,5-дигідротіазол-2-іл)амід цис-1,2,2триметилциклопентан-1,3-дикарбонової кислоти у формі капсул у щурів за умов субхронічного ССl4-індукованого гепатиту, ( X  Sx ), Me[Q25;Q75] Група, умови дослідження Гепатит+катіазин Інтактний контроль Гепатит капсули Гепатопротекторна активність 1) АлАТ, мккат/л 1,503±0,078 1,940±0,037 1,867±0,029 1) АсАТ, мккат/л 1,011±0,051 1,240±0,073 1,191±0,104 1) 3) ГГТ, мккат/л 0,24±0,01 0,35±0,03 0,25±0,02 1) 3) ЛФ, мккат/л 373,98±34,34 638,63±75,73 486,5±49,51 4) Загальний білок, г/л 55,53±2,21 49,08±2,21 48,92±2,22 Білкові фракції, % 2) α1-глобуліни 8,62±0,64 8,78±0,72 12,58±1,00 α2-глобуліни 15,5±1,3 13,28±0,91 13,68±1,30 2) Сечовина, ммоль/л 3,32±0,36 3,26±0,38 4,53±0,25 3) β-ліпопротеїди, г/л 1,26±0,15 0,97±0,17 0,55±0,03 1) 2) Загальний холестерол, ммоль/л 2,52[2,10;3,35] 4,54[3,68;5,66] 2,16[1,32;3,68] 2) Триацилгліцерол, ммоль/л 1,54[1,09;2,73] 1,64[1,29;1,88] 0,90[0,37;1,11] 1) Глікоген, мкг/100 мг тканини 3866±357,4 654,16±141,8 906,0±149,5 1) 2) Піровиноградна кислота, мкмоль/л 402,4±23,94 474,24±19,38 353,4±17,1 Спермомодулююча активність 1) 3) Концентрація, млн./мл 33,00±2,24 18,17±2,46 40,17±6,69 Концентрація морфологічно 1) 3) 27,69±1,92 13,58±2,03 34,55±5,52 нормальних сперматозоїдів, млн./мл 1) 3) Патологічні форми, % 16,0±1,9 26,50±3,99 13,00±2,18 1) 3) Рухливі сперматозоїди, % 39,14±3,67 18,40±1,24 37,33±4,71 Показник Примітки: 1) 1. Відхилення значуще порівняно із групою тварин інтактний контроль, (р