Фармацевтична композиція у формі капсул з адаптогенною дією

1. Фармацевтична композиція у формі капсул з адаптогенною дією, що містить сухий екстракт ехінацеї пурпурової та бурштинової кислоти, яка відрізняється тим, що додатково містить кальцію дифосфат і фармацевтично прийнятні допоміжні формоутворюючі речовини при наступному співвідношенні компонентів (мас. %): ехінацея пурпурова (сухий екстракт) 45,0-55,5 3 Така дія проявляється не лише у дорослих, але й у дітей та осіб похилого віку [1]. Відомі чисельні препарати на основі ехінацеї: імунал та ехінацея-Ратіофарм у формі таблеток з вмістом висушеного соку ехінацеї, імуногранЗдоров'я у формі капсул з екстрактом ехінацеї тощо [1].Проте існує можливість розширення спектру фармакологічної дії ехінацеї пурпурової за рахунок її введення до складу комплексних комбінованих препаратів. Відомою речовиною з адаптогенними властивостями є бурштинова кислота - найважливіший субстрат і продукт енергетичного циклу трикарбонових кислот, універсальний проміжний метаболіт, що утворюється у процесі окислення і взаємоперетворення вуглеводів, білків і жирів у живій клітині. У клітинах вона відіграє роль енергетичного субстрату і одного з субстратів глюконеогенезу. Бурштинова кислота є природною нетоксичною і ненакопичувальною сполукою. Бурштинова кислота та її солі стимулюють і нормалізують енергетичний і пластичний обмін, проявляють адаптогенну активністю, чинять антитоксичну, антистресорну і нейротропну дію, підсилюють біохімічні і фізіологічні відновлюючі процеси у різних органах в умовах патології, усувають метаболічний ацидоз. Відома фармацевтична композиція адаптогенної дії у формі капсул з вмістом бурштинової кислоти, квіткового пилку та наповнювача [2]. Відома також фармацевтична композиція на основі продуктів бджільництва у формі таблеток, що містять бурштинову кислоту, мед натуральний порошкоподібний, обніжжя бджолине та фармацевтично прийнятні допоміжні речовини [3]. Обидві зазначені композиції завдяки широкому спектру фармакологічної дії компонентів, що входять до їх складу, є ефективними адаптогенними засобами. Проте вони протипоказані особам з індивідуальною непереносимістю продуктів бджільництва. Найближчою до заявленого засобу за складом є біологічно активна добавка (БАД) "Эхинацея янтарная", яка містить екстракт ехінацеї пурпурової та бурштинову кислоту [4]. БАД рекомендована як загальнозміцнюючий засіб, що сприяє покращенню функціонального стану організму, підвищенню резистентності у період застудних захворювань та грипу, прискорює процес видужання. Проте БАД має помірнішу терапевтичну дію, ніж лікарський засіб. Завданням корисної моделі є створення нової фармацевтичної композиції у формі капсул, в якій шляхом поєднання в одній лікарській формі екстракту ехінацеї пурпурової з бурштиновою кислотою та кальцію дифосфатом досягається розширення спектру фармакологічної дії та виникає ефект взаємного потенціювання дії всіх компонентів, в результаті чого одержують новий ефективний засіб природного походження, нетоксичний, без побічних ефектів, придатний до тривалого вживання. Поставлене завдання вирішується таким чином, що фармацевтична композиція у формі капсул з адаптогенною дією, що містить сухий екстракт ехінацеї пурпурової та бурштинової кислоти у 52308 4 відповідності з корисною моделлю додатково містить кальцію дифосфат і фармацевтично прийнятні допоміжні формоутворюючі речовини при наступному співвідношенні компонентів (мас. %): ехінацея пурпурова (сухий екстракт) 45,0-55,0 бурштинова кислота 20,0-30,0 кальцію дифосфат 6,8-16,5 допоміжні формоутворюючі речовини решта. Оптимальним варіантом заявленого засобу є фармацевтична композиція, дозована у тверді желатинові капсули, що містить компоненти при наступному співвідношенні (г): ехінацея пурпурова (сухий екстракт) 0,2 бурштинова кислота 0,1 кальцію дифосфат 0,054 допоміжні формоутворюючі речовини до 0,4. Корисною моделлю передбачено, що допоміжні формоутворюючі речовини вибрані з переліку: натрію кроскармелоза, полівінілпіролідон або плаздон К-25, аеросил або Siloid AL 1 FP, магнію стеарат. Згідно з корисною моделлю до складу нової фармацевтичної композиції поряд з ехінацеєю пурпуровою та бурштиновою кислотою додатково введений кальцію дифосфат. Цей компонент є джерелом таких важливих для організму людини мікроелементів, як кальцій та фосфор, чинить загальнозміцнюючу і тонізуючу дію при гіпотрофії, перевтомі, виснаженні нервової системи, підсилює анаболічні процеси [5]. Кальцій дифосфат розширює спектр активності заявленого засобу, а бурштинова кислота, у свою чергу, сприяє засвоєнню кальцію. Якісний і кількісний склад заявленої фармацевтичної композиції визначений експериментальним шляхом. Заявлений інтервал значень кількісного вмісту кожного з компонентів засобу є необхідними і достатніми для одержання ефективного засобу з адаптогенною дією у формі капсул. Зазначенні інтервали визначалися, виходячи з необхідного рівня фармакологічної активності, технологічності одержання, вимог до фізико-хімічних та органолептичних властивостей лікарської форми. Найбільш зручним з точки зору дозування, зберігання, терміну придатності є засоби, виконані у твердій лікарській формі. Заявлена фармацевтична композиція виконана у формі твердих желатинових капсул. Допоміжні формоутворюючі речовини можуть бути вибрані з переліку будь-яких фармацевтичноприйнятних речовин, що відповідають властивостям вибраної лікарської форми у відповідності з Державною фармакопеєю України. Проте найбільш доцільним є використання речовин з наведеного вище переліку. Заявлена фармацевтична композиція є новою, не відомою з джерел інформації. Корисну модель здійснюють наступним чином. Змішують у необхідних кількостях заздалегідь просіяні сухий екстракт ехінацеї пурпурової, бурштинову кислоту, кальцію дифосфат, натрію кроскармелозу, аеросил. Одержану масу зволожують водним розчином полівінілпіролідону або плаздону 5 52308 К-25 і піддають вологій грануляції. Гранули сушать, опудрюють сумішшю магнію стеарату з аеросилом і дозують у тверді желатинові капсули. Корисна модель ілюструється прикладами. Приклад 1.Заявлений засіб може бути виконаний у формі твердих желатинових капсул із вмістом таких допоміжних речовин: натрію кроскармелоза, плаздон К-25 або полівінілпіролідон, аеросил або Siloid AL 1 FP, магнію стеарат. Натрію кроскармелоза забезпечує розпадання капсул згідно з вимогами Державної фармакопеї України. Плаздон-К 25 або полівінілпіролідон у вигляді водного 6 розчину служить зв'язуючим агентом для отримання маси для капсулювання у вигляді гранул. Аеросил або Siloid AL 1 FP у оптимальних кількостях виконує функцію ковзної та вологорегулюючої речовини, яка обволікаючи кожну частку маси для капсулювання, за рахунок адсорбції вологи покращує плинність маси. Магнію стеарат використовується в якості ковзної та змащуючої речовини. У ході експериментів були вивчені варіанти заявленої композиції у формі твердих желатинових капсул, що наведені у таблиці 1. Таблиця 1 Варіанти складу заявленої фармацевтичної композиції у формі капсул Компоненти Ехінацеї пурпурової (сухий екстракт) Бурштинова кислота Кальцію дифосфат Натрію кроскармелоза Лактози моногідрат Плаздон К-25 або полівінілпіролідон Аеросил Магнію стеарат Маса вмісту капсул Варіант 1 г мас. % Варіант 2 г мас. % Варіант 3 г мас.% Варіант 4 г мас. % 0,158 45 0,198 52 0,212 47 0,286 54 0,070 0,035 0,028 0,038 20 10 8 11 0,099 0,052 0,011 26 14 3 0,108 0,074 0,032 24 16,5 7 0,143 0,036 0,021 27 6,8 4 0,010 3 0,008 2 0,009 2 0,013 2,5 0,008 0,003 0,35 2,2 0,8 100,0 0,008 0,004 0,38 2 1 100,0 0,013 0,002 0,45 3 0,5 100,0 0,027 0,004 0,53 5 0,7 100,0 Композиція за варіантом 1 нетехнологічна, оскільки введення лактози моногідрату при вологому гранулюванні, сприяє злипанню часток маси і призводить до недостатньої сипкості (плинності) капсульної маси при наповненні капсул. Композиція за варіантами 2, 3 відповідає всім фармакологічним і технологічним вимогам. Гранули у капсулах відповідають нормам сипкості. Композиція за варіантом 4 нетехнологічна, внаслідок значної кількості аеросилу, що погіршує сипкість маси для капсулювання. Оптимальним є наступний склад капсул, г (мас. %): ехінацея пурпурова (сухий екстракт) 0,200 (50,0) бурштинова кислота 0,100 (25,0) кальцію дифосфат 0,054 (13,5) натрію кроскармелоза 0,022 (5,4) плаздон К-25 або полівінілпіролідон 0,008 (2,1) аеросил або Siloid AL 1 FP 0,012 (3,0) магнію стеарат 0,004 (1,0) маса капсули 0,400 (100) Приклад 2. Заявлений засіб у формі капсул, наведений у прикладі 1, одержують наступним чином. Просіюють та відважують компоненти належним чином. Для приготування 15% зволожувача 2,1кг полівінілпіролідону (ПВП) або плаздону К-25 розчиняють у 11,9л води очищеної і перемішують до повного розчинення ПВП та проціджують крізь сітку з розміром отворів 0,2мм. Для приготування грануляту змішують 50,0кг сухого екстракту ехінацеї, 25,0кг бурштинової кислоти, 13,5кг кальцію дифосфату, 5,4кг натрій кроскармелози, 2,0кг аеросилу та ретельно перемішують у змішувачі. Отриману суміш зволожують приготованим зволожувачем, який додають окремими порціями та ретельно переміщують до отримання однорідної маси. Вологу масу протирають крізь сітку гранулятора з розміром отворів 2мм. Гранули сушать до залишкового вологовмісту (2,5±5)%, після чого вдруге пропускають крізь сітку з діаметром отворів 2мм. Отриману масу гранул опудрюють 1,0кг аеросилу та 1,0кг магнію стеарату. Отримують 100кг маси для капсулювання. Цю масу фасують у капсули №0. Маса вмісту однієї капсули становить 0,4г. Кількість отриманих капсул - 250тис. шт. Приклад 3. Вивчення адаптогенної дії заявленої фармацевтичної композиції проводили у співставленні з препаратом порівняння БАД "Эхинацея янтарная" за загальновживаним тестом відкритого поля на білих щурах масою 200-230г [6]. Лабораторних тварин розподілили на 4 групи відповідно до препарату, що вони одержували, та його дози: 1. Інтактний контроль, n=6. 2. Композиція №1: сухий екстракт ехінацеї у дозі 200мг/кг та бурштинова кислота у дозі 100мг/кг, n=6. 3. Композиція №2: сухий екстракт ехінацеї у дозі 100мг/кг та бурштинова кислота у дозі 50мг/кг, n=6. 4. Засіб порівняння "Эхинацея янтарная": у дозі ехінацеї 100мг/кг, бурштинової кислоти 50мг/кг, n=6. 7 52308 Для визначення адаптогенної активності використано режим профілактичного введення досліджуваних засобів. Заявлений засіб вводили внутрішньо шлунково протягом 14 днів. Засіб порівняння також вводили внутрішньо шлунково протягом 14 днів. Контрольні тварини отримували відповідну кількість очищеної води. 8 Для оцінки спектру адаптогенної активності заявленої фармацевтичної композиції вивчали поведінку тварин у тесті відкритого поля, що дозволяло оцінити локомоторну активність, дослідницьку активність, вегетативне супроводження емоційних реакцій під впливом досліджуваного засобу. Результати дослідження наведені у таблиці 2. Таблиця 2 Вплив заявленої фармацевтичної композиції на і поведінку щурів у тесті відкритого поля Показники Кількість: - перетнутих квадратів - вертикальних вставань Кількість обстежених отворів: - вертикальних - горизонтальних Емоційні та вегетативні реакції: - грумінг - болюси - уринації - сума показників Сума всіх активностей Інтактний контроль, (n=6) Заявлений засіб "Эхинацея янтарная" (2:1) Композиція №1 (n=6) Композиція №2 (n=6) 150мг/кг(n=6) 37,2±2,3 11,3±1,5 21,8±2,2* 4,8±1,3* 28,8±3,2* 6,2±2,1* 26,5±3,5* 9,0±1,1 7,5±1,5 8,7±1,9 4,2±1,4 5,3±0,5 6,8±1,4 9,8±2,1 5,0±1,0 8,5±1,9 1,3±0,3 0,3±0,1 0,7±0,1 2,3±0,5 67,0±2,9 0,6±0,2 0,1±0,1 0,1±0,1 0,8±0,4* 36,0±3,4* 2,1±0,4 0 0,3±0,1 2,4±0,5 54,0±4,9 2,5±0,6 0,8±0,3 0,3±0,1 3,2±1,0 52,6±3,7 Примітка: * - достовірно по відношенню до інтактного контролю (р 0,05). Аналіз результатів досліду свідчить, що стрес змінює горизонтальну активність, збільшує вертикальну активність, посилює вегетативні реакції піддослідних тварин. З даних таблиці 1 видно, що композиція №1 на відміну від композиції №2 та засобу порівняння достовірно знижує вираженість емоційних та вегетативних реакцій, сприяє зменшенню тривожності експериментальних тварин (кількість перетнутих квадратів та вертикальних вставань) і при цьому не пригнічує їх дослідницької поведінки (кількість обстежених отворів). За сумою всіх активностей композиція №1 достовірно відрізняється від інтактного контролю, що підтверджує її адаптогенну дію. Таким чином, результати проведених досліджень свідчать, що композиція №1 чинить адаптогенну дію, за якою переважає засіб порівняння та композицію №2. Це дозволяє вважати, що застосування заявленого засобу з вмістом сухого екстракту ехінацеї у дозі 200г/кг та бурштинової кислоти у дозі 100мг/кг у клінічних умовах здатне підвищувати резистентність організму до стресу та інших складних умов навколишнього середовища. Таким чином, заявлено нову фармацевтичну композицію у формі капсул з вираженою адаптогенною дією. Композиція містить природні речови ни, є практично нетоксичною, має достатній термін зберігання, придатна для тривалого вживання. Заявлена фармацевтична композиція дозволить розширити асортимент адаптогенних засобів для забезпечення індивідуального підходу до лікування порушень, обумовлених стресом. Джерела інформації: 1. Компендиум 2004 - лекарственные препараты / Под ред. В.Н. Коваленко, А.П. Викторова. - К.: Морион, 2004. - С-319; С. Л-393; С. Л-1180; С. Л399. 2. Пат. 62577, Україна. МПК (2006) А61К9/48, А61К36/185. Заявл. 11.04.2003; Опубл. 15.03.2006, Бюл. №3. 3. Пат. 89115, Україна. МПК (2009) А61К9/20, А61К35/64, А61К31/194, А61Р39/00. Заявл. 29.04.2008; Опубл. 25.12.2009, Бюл. №24. 4. Деримедведь Л.В., Тимченко В.А. БАДы на основе янтарной кислоты. Фармакологический анализ // Провизор. - 2002. - №13. - С.39-41. 5. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Пособие для врачей. - М.: ООО "Новая волна", Издатель С.Б. Дивов, 2002. - Т.2. - С.157. 6. Доклінічні дослідження лікарських засобів (методичні рекомендації) / За ред. чл.-кор. АМН України О.В. Стефанова. - К.: Авіцена, 2001. С.466. 9 Комп’ютерна верстка Л. Ціхановська 52308 Підписне 10 Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601