Заміщені 3-(41-метоксифеніл)-6-арил-5,7-діацил-5н-[1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3,4]тіадіазини, що проявляють аналгезуючі властивості

Реферат: 1 Заміщені 3-(4 -метоксифеніл)-6-арил-5,7-діацил-5H-[1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3,4]тіадіазини. Проявляють аналгезуючі властивості. UA 116436 U (12) UA 116436 U UA 116436 U Корисна модель належить до фармацевтичної хімії та медицини, зокрема одержання біологічно активних 5,7-діацетил-6-арил-3-(4'-метоксифеніл)-5Н-[1,2,4]триазоло[3,4b][1,3,4]тіадіазинів формули: CH3 S N O N R N N , CH3 O OMe де R=H, OCH3, OCHF2. 5 10 15 20 25 30 35 40 , які виявляють аналгетичну активність і можуть стати основою для розробки нових аналгетичних засобів. Аналгетичні засоби застосовують для боротьби з болем і поділяються на наркотичні та ненаркотичні. Перші діють на ЦНС та, зазвичай, викликають звикання, наприклад опіоїди, останні діють на периферичні центри, знижуючи утворення простагландинів шляхом блокування циклооксигенази. Біль є показником порушення процесів в організмі і сигналом небезпеки, що викликає захисні реакції. Що забезпечують збереження даного індивіда. Однак тривала та сильна дія "больового" подразника перетворюють захисну реакцію організму в шкідливий фактор, який є причиною вторинних порушень фізіологічних процесів. При незначній та середній інтенсивності болю застосовують ненаркотичні (неопіоїдні) аналгетики, такі як аналгін, парацетамол, кеторолак, або їх поєднання з наркотичними аналгетиками з невисокою активністю, таких як кодеїн, дигідрокодеїн та ін. При сильному болю використовують високоактивні опіоїди, такі як морфін [1]. Кеторолак - сполука з групи гетероциклічних похідних оцтової кислоти, є широко відомим знеболювальним нестероїдним протизапальним засобом та, зазвичай, використовується як аналгетик широкого спектра дії. Він пригнічує активність циклооксигенази (ЦОГ-1 та ЦОГ-2) та блокує синтез простагландинів. Кеторолак може застосовуватися або у вигляді пігулок, або у вигляді розчину для внутрішньом'язових ін'єкцій і є рацемічною сумішшю (S)-(-)-форми (активна) та (R)-(+)-форми [2]. Як і інші аналгетики, кеторолак проявляє ряд негативних побічних ефектів, а саме, з боку органів шлунково-кишкового тракту (діарея, нудота, гастралгія, диспепсія), з боку нервової системи (сонливість, головний біль, запаморочення) та інші. Також можливі прояви алергічних реакцій. В основу корисної моделі поставлена задача пошуку нових біологічно активних нестероїдних сполук з аналгезуючою активністю. Задача вирішується тим, що як нову біологічно активну сполуку запропоновано ряд 5,7діацетил-6-арил-3-(4-метоксифеніл)-5H-[1,2,4]-триазоло[3,4-b][1,3,4]тіадіазинів. Заявлені сполуки отримували за загальною схемою 1 кип'ятінням відповідних 6-арил-3-(4метоксифеніл)-7Н-[1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3,4]тіадіазинів 2 з ангідридом оцтової кислот. Останні були синтезовані при конденсації 4-аміно-5-(4-метоксифеніл)-4Н-[1,2,4]триазол-3-тіолу 1 [3] з заміщеними фенацилбромідами та подальшою обробкою проміжних гідробромідів триетиламіном [4-5]. 1 Схема 1. Синтез 5,7-діацетил-6-арил-3-(4 -метоксифеніл)-5H-[1,2,4]-триазоло[3,4b][1,3,4]тіадіазинів 3. 1 UA 116436 U N HS S N N 1. ArCOCH2Br N NH2 OMe N 2. TEA N N R 1 2 a-c OMe (CH3CO)2O CH3 S N O N N N , R O 3 a-c 5 10 15 20 25 30 CH3 OMe де R=H, OCH3, OCHF2. . Первинну оцінку аналгезуючої активності проведено на моделях термічної ("гаряча платівка") [7] та хімічної (оцтовокислі "корчі") [8] стимуляції. Дослідження виконані на білих нелінійних мишах-самках, розпліднених у віварії ДУ "Інститут фармакології та токсикології Національної академії медичних наук України" масою 20±2 г. Тварини утримувались на стандартному харчовому раціоні, отримували їжу та воду ad libitum. Тест-речовини (досліджувана речовина та речовина порівняння кеторолак) вводили тваринам у тест-дозі 25 мг/кг маси тіла внутрішньошлунково з використанням як розчинника водно-спиртової суміші (5 % спирту) з додаванням як емульгатора 5 % твіну-20. Об'єм отриманої водно-спиртової емульсії, що вводилася тваринам, не перевищував 0,2 мл на тварину. Приклали конкретного виконання 4-Аміно-5-(4-метоксифеніл)-4Н-[1,2,4[триазол-3-тіол 1 було одержано за методом [3] з гідразиду 4-метоксибензойної кислоти, CS2 та гідразину. 1 3-(4 -Метоксифеніл)-6-феніл-7Н-[1,2,4]триазоло[3,4-b]тіадіазин 2а одержано за методом [4], 1 1 6,3-ди(4 -метоксифеніл)-7Н-[1,2,4]триазоло[3,4-b]тіадіазин 2b та 6-(4 -дифторметоксифеніл)-31 (4 -метоксифеніл)-7Н-[1,2,4]триазоло[3,4-b]тіадіазин 2с одержані за методом [5]. Приклад 1 1 Синтез 5,7-діацетил-3-(4 -метоксифеніл)-6-феніл-5Н-[1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3,4] тіадіазину 1 3а: 3,22 г (0,01 моля) 3-(4 -метоксифеніл)-6-феніл-7Н-[1,2,4]триазоло[3,4-b]тіадіазину 2а кип'ятили в 10 мл оцтового ангідриду протягом 3 годин зі зворотним холодильником. Реакційну суміш охолоджували і виливали в воду. Продукт відфільтровували та перекристалізовували із 1 ізопропанолу. Вихід 84 %. Тпл. =180-1 °C. Спектр ЯМР H, δ, м. ч. (DMSO-d6): 2.35 (с, 3H, NCOCH3), 2.65 (с, 3Н, ССОСН3), 3.86 (с, 3Н, ОСН3), 7.23 та 7.40 (д-д, 4Н, С6М4), 7.48-7.74 (м, 5Н, С6Н5). Знайдено, %: N-13.6; S-7.65. C21H18N4O3S. Вирахувано, %: N-13.8; S-7.87. Приклад 2 1 5,7-Діацетил-6,3-ди(4 -метоксифеніл)-5Н-[1,2,4]-триазоло[3,4-b]тіадіазин 3b був одержаний 1 згідно з прикладом 1 з 6,3-ди(4 -метоксифеніл)-7Н-[1,2,4]триазоло[3,4-b]тіадіазину 2b та 1 оцтового ангідриду. Вихід 81 %. Тпл. =173-5 °C. Спектр ЯМР H, δ, м. ч. (DMSO-d6): 2.38 (с, 311, NCOCH3), 2.71 (с, 3Н, ССОСН3), 3.84 (с, 3Н, ОСН3), 3.91 (с, 3Н, ОСН3), 7.08 та 7.72 (д-д, 411, 2 UA 116436 U 5 10 15 20 25 С6Н4), 7.26 та 8.46 (д-д, 4Н, С6Н4). Знайдено, %: N 12.6; S 7.26. C22H20N4O4S. Вирахувано, %: N12.8; S-7.33. Приклад 3 1 1 5,7-Діацетил-6-(4 -дифторметоксифеніл)-3-(4 -метоксифеніл)-5Н-[1,2,4]триазоло[3,41 b]тіадіазин 3с був одержаний згідно з прикладом 1 з 6-(4 -дифторметоксифеніл)-3-(4метоксифеніл)-7Н-[1,2,4]триазоло[3,4-b]тіадіазину 2с та оцтового ангідриду. Вихід - 76 %. 1 Тпл.=176-7 °C. Спектр ЯМР Н, δ, м.ч. (DMSO-d6): 2.36 (с, 3Н, NCOCH3), 2.66 (с, 3H, ССОСН3), 3.87 (с, 3H, ОСН3), 7.24 та 7.82 (д-д, 4Н, С6H4), 7.32 та 8.42 (д-д, 4H, С6Н4), 7.34 (т, 1H, OCHF2, J=72.4 Гц). Знайдено, %: N-11.6; S-6.61. C22H18F2N4O4S. Вирахувано, %: N-11.9; S-6.77. Приклад 4 У тесті "гарячої платівки" на приладі Hot-plate metter (Ugo Basile, Італія) тестування проводили на мишах (по 5 у групі), у яких вихідне значення латентного періоду реакції "облизування" лапки не перевищувало 20 с. Латентний період реакції в секундах вимірювали через 1 год. після введення тест-речовин. Розраховували процент зміни до вихідного латентного періоду реакції в кожній групі. Моделювання вісцерального болю проводили шляхом внутрішньочеревинного введення мишам 0,6 % розчину оцтової кислоти із розрахунку 0,1 мл/10 г маси тіла через 1 год. після введення тваринам тест-речовин (дослідні групи, по 7 мишей у групі) або розчинника (контрольна група, 10 мишей в групі). Підрахунок кількості "корчів" проводили з 5 по 15 хв після введення оцтової кислоти. Вирахували процент інгібіції числа "корчів" у дослідних групах відносно контролю. Статистичну обробку отриманих результатів здійснювали за методом Стьюдента. Достовірними вважали зміни при Р