(2,3-дигідробензо[1,4]діоксан-6-іл)-(3-феніл-7н-[1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3,4]тіадіазин-6-іл)-амін, що має протипухлинну активність
Номер патенту: 116804
Опубліковано: 12.06.2017
Автори: Янченко Віктор Олексійович, Демченко Діана Анатолійовна, Коваль Андрій Ярославович, Демченко Анатолій Михайлович, Бобкова Людмила Станіславівна
Формула / Реферат
(2,3-Дигідробензо[1,4]діоксан-6-іл)-(3-феніл-7H-[1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3,4]тіадіазин-6-іл)амін:
,
що має протипухлинну активність.
Текст
Реферат: (2,3-Дигідробензо[1,4]діоксан-6-іл)-(3-феніл-7H-[1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3,4]тіадіазин-6-іл)-амін: S N O N N N N H O , що має протипухлинну активність. UA 116804 U (12) UA 116804 U UA 116804 U Корисна модель належить до органічної, фармацевтичної хімії та медицини, а саме до одержання біологічно активного (2,3-дигідробензо[1,4]діоксан-6-іл)-(3-феніл-7H[1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3,4]тіадіазин-6-іл)-аміну формули: S N O N N N 5 10 15 20 N H O , що проявляє протипухлинну активність та може бути використано при лікуванні пухлини молочної залози, меланоми, пухлин головного мозку, раку яєчників та раку нирок. На сучасному етапі для лікування пухлинної хвороби застосовують понад 40 протипухлинних препаратів, активних при різних формах злоякісних утворень, які призводять до зменшення пухлини і, відповідно, до клінічної ремісії. Протипухлинні препарати з різними механізмами дії застосовують в схемах лікування. При цьому виражений клінічний ефект складає від 20 до 80 %, в окремих випадках ремісія - до 2 років, понад 10 % хворих мають ремісію понад 3 роки. Широке застосування набули циклофосфан, метатрексат, вінкристин, адріабластин. Зазначені лікарські засоби мають необхідні лікувальні властивості, але проявляють значні побічні ефекти на систему кровотворення (лейкопенія, анемія, тромбоцитопенія), ЦНС (почуття втоми, головокружіння, головна біль, афазія, сонливість, судоми), репродуктивної системи (порушення оогенезу та сперматогенезу, олігоспермія, порушення менструального циклу, зниження лібідо, імпотенція), сечовидільної системи (гематурія, цистит, виражені порушення функції нирок), алергічні та дерматологічні реакції, тощо. Відома також сполука - похідне 1,2,4-триазолу (лікарський засіб анастрозол) формули: N N N 25 30 35 N N . Анастрозол [1] проявляє активність проти естрогензалежних пухлин молочної залози у жінок. Він є селективним нестероїдним інгібітором ферменту ароматази, який призводить до зниження рівня естрадіолу в периферичних тканинах. Відомо [2], що захворювання на пухлини молочної залози в світі становлять понад 20 % від загальної кількості онкологічних захворювань. При застосуванні анастрозолу може розвиватися анемія, тромбофлебита лейкопенія, що є показаннями для відміни препарату. Підвищення ефективності хіміотерапії пухлинної хвороби в першу чергу пов'язано із створенням нових, ефективних протипухлинних препаратів. В основу корисної моделі поставлена задача пошуку нових речовин, що проявляють протипухлинну активність - здатність пригнічувати ріст клітин раку молочної залози, зокрема клітин MDA-MB-468. Поставлена задача вирішується тим, що як нова хімічна речовина синтезовано (2,3дигідробензо[1,4]діоксан-6-іл)-(3-феніл-7H-[1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3,4]тіадіазин-6-іл)-амін (DAM0013468). Заявлену сполуку (DAM0013468) одержують з високим виходом у декілька стадій (схема 1). 1 UA 116804 U O O NHNH2 CS2 N H KOH N H N SK S 1 NH2NH2 N N HCl SH NH2 2 3 O O Cl O N H 4 K2CO3 N N S N O POCl3 N N H N N N H O S N O NH2 O O DAM0013468 Дослідження мітотичної активності проведено методом флуоресцентного зафарбування (барвник - сульфородамін Б) (табл. 1). 5 Таблиця 1 Протипухлинна активність сполуки DAM0013468 in vitro -5 на лініях клітин раку при дії речовин в концентрації 10 моль/л Лінії ракових клітин Рак молочної залози MCF7 MDA-MB-231/ATCC HS 578T T-47D MDA-MB-468 Лейкемія CCRF-CEM HL-60(TB) К-562 MOLT-4 RPMI-8226 SR Дрібноклітинний рак легень А549/АТСС EKVX Сполука DAM0013468 17,21 50,36 14,85 25,52 -21,93 17,78 14,28 15,84 42,37 13,62 16,33 45,21 42,53 HOP-62 HOP-92 NCI-H226 NCl-H23 NCI-H322M NCI-H460 NCI-H522 Рак товстої кишки COLO 205 HСС-2998 НСТ-116 HСТ-15 HТ29 31,28 13,07 37,96 33,53 60,84 18,24 10,52 13,24 44,95 21,83 13,94 11,15 2 UA 116804 U КМ12 SW-620 Рак кори головного можу SF-268 SF-295 SF-539 SNB-19 SNB-75 U251 Меланома LOX IMVI MALME-3M M14 MDA-MB-435 SK-MEL-28 SK-MEL-5 UACC-257 UACC-62 Рак яєчників IGROV1 OVCAR-3 OVCAR-4 OVCAR-5 OVCAR-8 NCI/ADR-RES SK-OV-3 Рак нирок 786-0 A498 ACHN CAKI-1 RFX 393 SN12C 27,60 19,19 39,45 22,60 -25,39 39,25 -1,45 34,14 19,06 39,03 17,78 4,43 52,66 -47,30 54,09 32,49 40,45 -14,16 48,72 45,76 37,51 20,78 17,50 31,69 34,76 25,62 28,57 -25,95 43,76 ТК-10 UO-31 Рак простати РС-3 DU-145 5 10 15 29,59 40,91 32,10 25,93 Для визначення протипухлинної активності (2,3-дигідробензо[1,4]діоксан-6-іл)-(3-феніл-7H[1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3,4]тіадіазин-6-іл)-аміну (DAM0013468) проведено in vitro дослідження на 60 лініях ракових клітин (лейкемії, легень, товстої кишки, ЦНС, меланоми, яєчників, нирок, -5 простати, молочної залози) при дії речовини в концентрації 10 моль/л за стандартною процедурою оцінки мітотичної активності нових потенційних біологічно активних сполук, виконаних в Національному інституті раку США (National Cancer Institute of Health, USA) в рамках Development Therapeutic Program. Результат проведених досліджень виражали у відсотках росту клітин раку порівняно з контролем. Як еталон для порівняння використовували 5-фторурацил та адріаміцин. э В умовах експерименту заявлені сполуки у концентрації 10~ моль/л виявили здатність пригнічувати ріст клітин раку, що охоплюють практично весь спектр онкологічних захворювань людини (Таблиця 1). Високу ефективність зазначені сполуки проявили відносно клітин раку молочної залози MDA-MB-468 (значення складає -21,93 %). Крім того сполука DAM0013468 є ефективною відносно клітин раку кори головного мозку SF-539 (значення складає -25,39 %), клітин меланоми SK-MEL-5 (-47,30 %), клітин раку яєчників OVCAR-3 (-14,16 %) та клітин раку нирок RFX 393 (-25,95 %). Приклади конкретного виконання 3 UA 116804 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 4-Аміно-5-феніл-4Н-[1,2,4]триазол-3-тіол 3 було одержано за методом [3] взаємодією гідразиду бензойної кислоти 1 з CS2 в лужному середовищі та подальшою циклізацією проміжної солі 2 з гидразином. Приклад 1 Синтез (2,3-дигідробензо[1,4]діоксам-6-іл)-(3-феніл-7H-[1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3,4]тіадіазин6-іл)-аміну DAM0013468. До розчину 1.92 г (0.01 моль) 4-аміно-5-феніл-4Н-[1,2,4]триазол-3-тіолу та 0,56 г (0.01 моль) КОН в 40 мл етанолу додавали 2.27 г (0.01 моль) 2-xлopo-N(2,3дигідробензо[1,4]діоксан-6-іл)ацетаміду. Нагрівали при перемішуванні на водяній бані 2 години. Охолоджували і випарювали досуха. До сухого кристалічного залишку додали 15 мл. РОСl 3 і кип'ятили протягом 3 годин. Після охолодження реакційну суміш виливали на лід. Утворений кристалічний осад відфільтровували та перекристалізовували з диметилформаміду. Вихід - 2.96 1 г (81 %), Тпл.=242-4 °C. Знайдено, %: N-18.9, C18H15N5O2S. Розраховано, %: N 19.2. ЯМР Н (δ, м.ч., DMSO-d6): 3.98 (с, 2Н, SCH2C=), 4.21 (м, 4Н, ОСМ2СН2О), 6.81-8.10 (м, 8Н, Ph + С6Н3), 9.58 (с, 1Н, NH). Приклад 2 Для визначення протипухлинної активності похідних 7Н-[1,2,4]триазоло[3,4b][1,3,4]тіадіазину дослідження проводили in vitro па 60 лініях ракових клітин (лейкемії, легень, товстої кишки, ЦHС, меланоми, яєчників, нирок, простати, молочної залози), при цьому сполуки -5 використовували в концентрації 10 моль/л та визначали мітотичну активність сполук за стандартною процедурою оцінки мітотичної активності нових потенційних біологічно активних сполук [4]. Визначення проводили високочутливим флюорометричним методом, кількісно оцінюючи інтенсивність кольору флуоресцентного випромінювання (барвник сульфородамін Б) через 48 год. опромінення клітини зі сполукою, що тестується. Результат проведених досліджень виражали у відсотках росту клітин раку, порівняно до контролю. Використана система відбору та вивчення сполук з потенційною протипухлинною активністю in vitro основана на визначенні відсотку росту клітин пухлини (PG) під впливом тестованої сполуки, який обчислюється за однією із наступних формул: Якщо (середня ODтecт - середняя ODtzero)>0, тоді PG=100(середнє ODtest - середнє ODtzero)/(середнє ODctrl – середнє ODtzero). Якщо (середнє ODtest - середнє ODtzero)
ДивитисяДодаткова інформація
МПК / Мітки
МПК: C07D 417/00
Мітки: протипухлинну, активність, 2,3-дигідробензо[1,4]діоксан-6-іл)-(3-феніл-7н-[1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3,4]тіадіазин-6-іл)-амін, має
Код посилання
<a href="https://ua.patents.su/7-116804-23-digidrobenzo14dioksan-6-il-3-fenil-7n-124triazolo34-b134tiadiazin-6-il-amin-shho-maeh-protipukhlinnu-aktivnist.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">(2,3-дигідробензо[1,4]діоксан-6-іл)-(3-феніл-7н-[1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3,4]тіадіазин-6-іл)-амін, що має протипухлинну активність</a>
Попередній патент: Спосіб імпульсної гальванізації ранових поверхонь розчином вітаміну в2
Наступний патент: Бродильний апарат
Випадковий патент: Спосіб одержання сірчанокислого ефіру 4-beta-оксиетилсульфоніланіліну