5-феніл-6,6a-дигідро-2н-піразоло[1,5-с]бензо[е]-1,3-оксазино-2-спіро-5′-(2′-хлорфенілметиліден)-4′-тіазолідин-2′-он, що виявляє протипухлинну активність

5-Феніл-6,6  -дигідро-2Н-піразоло[1,5с]бензо[е]-1,3-оксазино-2-спіро-5'-(2'хлорфенілметиліден)-4'-тіазолідин-2'-он формули 2 3 15951 4 чинним в оцтовій кислоті, нерозчинним в спирті, Cancer) (SF-268, SF-295, SF-539, SNB-19, SNB-75, ацетоні, воді та ефірі. U251), меланоми (Melanoma) (LOX IMVI, M14, SKДля доказу складу і структури синтезованої MEL-2, SK-MEL-28, SK-MEL-5, UACC-257, UACCсполуки були використані відомі фізико-хімічні ме62), раку яєчників (Ovarian Cancer) (IGROV1, тоди, зокрема ПМР-спектроскопія та елементний OVCAR-3, OVCAR-5, OVCAR-8, SK-OV-3), раку аналіз. Одержані результати свідчать про нирок (Renal Cancer) (786-0, A498, ACHN, CAKI-1, відповідність синтезованої сполуки заявленій. SN12C, TK-10, UO-31), раку простати (Prostate Заявлену сполуку одержують взаємодією 5Cancer) (PC-3, DU-145), раку молочної залози (Breast Cancer) (MCF7, NCI/ADR-RES, MDA-MBфеніл-6,6-дигідро-2Н-піразоло[1,5-с]бензо[е]-1,3231/ATCC, HS 578T, MDA-MB-435, BT-549, T-47D). оксазино-2-спіро-4'-тіазолідин-2'-ону та 2В умовах експерименту 5-феніл-6,6-дигідрохлорбензальдегіду в умовах реакції Кньовенагеля. Реакцію проводять в середовищі оцтової кислоти 2Н-піразоло[1,5-с]бензо[е]-1,3-оксазино-2-спіро-5'в присутності безводного ацетату натрію як (2'-хлорфенілметиліден)-4'-тіазолідин-2'-он прокаталізатора. явив високу протиракову активність при Для визначення протипухлинної активності 5дослідженнях на 53 клітинних лініях, результати якого наведено в таблиці. феніл-6,6-дигідро-2Н-піразоло[1,5-с]бензо[е]-1,3Як видно з даних, наведених у таблиці, речооксазино-2-спіро-5'-(2'-хлорфенілметиліден)-4'вина, що заявляється, у концентрації менше 10тіазолідин-2'-ону попередньо проведено прескри4 моль/л пригнічує ріст пухлинних клітин на 50% на нінг протипухлинної активності на 3 лініях ракових 52 з 53 досліджуваних ліній та створює повне інгіклітин людини, діючи на них лише однією дозою бування росту пухлинних клітин у концентрації препарату та проводячи дослід за методом флуоменше 10-4моль/л на 46 з 53 досліджуваних ліній. рисцентного зафарбовування [A. Monks, D. Таким чином, сполука, що заявляється, Scudiero, P. Skehan, R. Shomaker, K. Paull, D. проявляє високу протипухлинну активність і є перVistica, C. Hose, J. Langley, P. Cronise, A. Vaigroспективним протираковим засобом. WoIff, M. Gray-Goodrich, H. Campbell, J. Mayo, M. Для розуміння даної корисної моделі нижче Boyd It J. Nat. Cancer. Inst. -1991. -83. -P.757-766]. наведено приклад одержання 5-феніл-6,6За результатами проведеного протиракового дигідро-2Н-піразоло[1,5-с]бензо[е]-1,3-оксазино-2прескринінгу 5-феніл-6,6-дигідро-2Н-піразоло[1,5спіро-5'-(2'-хлорфенілметиліден)-4'-тіазолідин-2'с]бензо[е]-1,3-оксазино-2-спіро-5'-(2'ону. Сполуку синтезують наступним чином. хлорфенілметиліден)-4'-тіазолідин-2'-ону на 3 лініях ракових клітин встановлено, що відсоток Синтез 5-феніл-6,6-дигідро-2Н-піразоло[1,5росту клітин відносно контролю (100%) на лінії с]бензо[е]-1,3-оксазино-2-спіро-5'-(2'MCF7 (рак молочної залози) становить 11%, на хлорфенілметиліден)-4'-тіазолідин-2'-ону. Суміш NCl-H460 (рак легень) - 1%, а на SF-268 (рак 0,003моль 5-феніл-6,6-дигідро-2Н-піразоло[1,5центральної нервової системи (ЦНС)) - 13%. с]бензо[е]-1,3-оксазино-2-спіро-4'-тіазолідин-2'-ону, На основі позитивних результатів прескринінгу 0,0033моль 2-хлорбензальдегіду, 0,003моль ацепроведено ґрунтовний протипухлинний in vitro тату натрію в 10мл оцтової кислоти нагрівають скринінг [F. Leteurtre, G. Kohlhagen, K.D. Paull, Y. протягом 2год в колбі зі зворотнім холодильником. Pommier // J. Nat. Cancer. Inst. -1994. -86. -P. 1239Осад, який утворився після повного охолодження 1244], який полягав у тестуванні сполуки, що реакційної суміші, відфільтровують, промивають заявляється, на 53 лініях людських ракових клітин оцтовою кислотою, водою, етанолом та ефіром і у мінімум 5 концентраціях при 10-кратному перекристалізовують з суміші ДМФА-ЕtOН (1:2). розведенні. Одержують жовтий порошок з Ттопл 238-239°С, Протиракова активність 5-феніл-6,6-дигідровихід - 57%. 2Н-піразоло[1,5-с]бензо[е]-1,3-оксазино-2-спіро-5'Знайдено, %: N 8,97; S 7,12. C25H18ClN3O2S (2'-хлорфенілметиліден)-4'-тіазолідин-2'-ону виВирахувано, %: N 9,14; S 6,97. вчалась на клітинних лініях лейкемії (Leukemia) ЯМР 1H, , м.ч.: 3,28дд, 3,99дд (2Н, СН2СН, (HL-60(TB), K-562, MOLT-4, RPMI-8226, SR), неJAM=18,0Гц, JAX=3,6Гц, JMX=10,8Гц), 6,05дд (1Н, дрібноклітинного раку легень (Non-Small Cell Lung СН), 6,73т, 6,86д, 6,94д, 7,09т (4Н, С6H4), 7,45Cancer) (A549/ATCC, EKVX, HOP-62, HOP-92, NCl7,55м, 7,60д, 7,81д, 7,95д (9Н, 2-Сl-С6Н4, С6H5), H23, NCl-H322M, NCl-H460, NCl-H522), епітеліаль9,44с (1Н, СН), 9,80с (1Н, NH). ного раку (Colon Cancer) (COLO 205, HCC-2998, HCT-116, HCT-15, KM12, SW-620), раку ЦНС (CNS Таблиця Протиракова активність 5-феніл-6,6-дигідро-2Н-піразоло[1,5-с]бензо[е]-1,3-оксазино-2-спіро-5'-(2'хлорфенілметиліден)-4'-тіазолідин-2'-ону Лінія клітин раку 1 Лейкемія (Leucemia) 2 HL-60(TB) K-562 MOLT-4 Протиракова активність in vitro Ig GI50 IgTGI 3 4 -5,17 >-4,30 -5,83 -5,03 >-4,30 >-4,30 5 15951 6 Продовження таблиці 1 Недрібно-клітинний рак легень (Non-Small Cell Lung Cancer) Епітеліальний рак (Colon cancer) Рак ЦНС (СК8 Cancer) Меланома (Melanoma) Ракяєчників (Ovarian Cancer) Рак нирок (Renal Cancer) Рак простати (Prostate Cancer) Рак молочної залози (Breast Cancer) Комп’ютерна верстка Л. Купенко 2 RPMI-8226 SR A549/ATCC EKVX HOP-62 HOP-92 NCI-H23 NCI-H322M J NCI-H460 NCI-H522 COLO 205 HCC-2998 HCT-116 HCT-15 KM12 SW-620 SF-268 SF-295 SF-539 SNB-19 SNB-75 U251 LOX IMVI M-14 SK-MEL-2 SK-MEL-28 SK-MEL-5 UACC-257 UACC-62 IGROV1 OVCAR-3 OVCAR-5 OVCAR-8 SK-OV-3 786-0 A498 ACHN CAKI-1 SN12C TK-10 UO-31 PC-3 DU-145 MCF7 NCVADR-RES MDA-MB-231/ATCC HS 578T MDA-MB-435 BT-549 T-47D 3 -5,39 -6,04 -5,21 -5,27 -4,79 -4,94 -5,80 -5,42 -5,63 -5,17 -4,91 -5,87 -5,25 -5,61 -5,55 -5,51 -5,18 -5,19 -6,11 -4,75 -5,13 -5,59 -5,93 -5,12 -5,09 -5,30 -5,13 -5,09 -5,74 -5,11 -5,61 -4,96 -5,16 -5,02 -5,14 -4,90 -5,31 -5,11 -5,48 -5,10 -5,13 -5,14 -5,27 -5,72 -5,57 -5,62 -5,07 -5,64 -5,98 -4,93 Підписне 4 >-4,30 -5,37 -4,77 -4,89 -4,47 -4,55 -4,97 -4,87 -4,81 -4,74 >-4,30 -5,23 >-4,30 -4,82 -4,89 -4,82 -4,73 -4,70 -5,58 -4,35 -4,68 -5,04 -5,54 -4,63 -4,72 -4,85 -4,83 -4,78 -5,06 -5,64 -4,91 -4,68 -4,75 -4,58 -4,74 -4,68 -4,97 -4,65 -4,98 -4,63 -4,81 -4,72 -4,82 >-4,30 -4,80 -4,99 -4,54 -4,92 -5,37 >-4,30 Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601