Гідробромід (3-етил-4-феніл-3н-тіазол-2-іліден)-[4-(6,7,8,9-тетрагідро-5н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]азепін-3-їл)феніл]аміну, що проявляє анальгезуючу активність

Реферат: Гідробромід (3-етил-4-феніл-3Н-тіазол-2-іліден)-[4-(6,7,8,9-тетрагідро-5Н-[1,2,4]триазоло[4,3а]азепін-3-їл)феніл]аміну формули: S N N N N N HBr що проявляє анальгезуючу активність. , UA 111015 U (12) UA 111015 U UA 111015 U 5 10 15 Корисна модель належить до хіміко-фармацевтичної галузі, зокрема до синтезу нових біологічно активних хімічних сполук похідних тіазолу, і може бути використана як лікарська субстанція при створенні фармацевтичних препаратів з анальгезуючою активністю. Аналогом заявленої сполуки за фармакологічною дією є препарат кеторолак [1]. Сполука з групи гетероциклічних похідних оцтової кислоти, є широко відомим знеболювальним нестероїдним протизапальним засобом та, зазвичай, використовується як анальгетик широкого спектра дії. Кеторолак може застосовуватися або у вигляді пігулок, або у вигляді розчину для внутрішньом'язових ін'єкцій і є рацемічною сумішшю (S)-(-)-форми (активна) та (R)-(+)-форми. Також кеторолак використовується у вигляді очних крапель. Кеторолак пригнічує активність циклооксигенази (ЦОГ-1 та ЦОГ-2) та блокує синтез простагландинів. Подібно до інших анальгетиків, кеторолак проявляє ряд негативних побічних ефектів, а саме, з боку органів шлунково-кишкового тракту (діарея, нудота, гастралгія, диспепсія), з боку нервової системи (сонливість, головний біль, запаморочення) та інші. Також можливі прояви алергічних реакцій. Задачею корисної моделі є одержання індивідуальної хімічної сполуки, що проявляє виражену анальгезуючу активність. Поставлена задача вирішується шляхом одержання гідроброміду (3-етил-4-феніл-3Н-тіазол2-іліден)-[4-(6,7,8,9-тетрагідро-5Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]азепін-3-їл)феніл]аміну формули: S N N N N N HBr , 20 що проявляє виражену анальгезуючу активність. Заявлену сполуку одержують відповідно до схеми: N O O OMe H N + NH2NH N H N NH2 NH2 2 2 1 3 N N EtNCS 5 N N PhCOCH2Br 7 N N S 4 NH2 N H 6 S N H N N N N N HBr 8 25 . Отриманий цільовий продукт - білий кристалічний порошок без запаху, малорозчинний у воді та розчинний у полярних органічних розчинниках. Корисна модель ілюструється прикладами: 1 UA 111015 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Приклад 1. Одержання гідроброміду (3-етил-4-феніл-3Н-тіазол-2-іліден)-[4-(6,7,8,9тетрагідро-5Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]азепін-3-їл)феніл]аміну. Суміш 0,011 моль 2-метокси-3,4,5,6-тетрагідро-7H-азепіну (1) та 0,01 моль гідразиду 4амінобензойної кислоти (2) нагрівають в 50 мл етанолу і кип'ятять протягом 1 години. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури, осад 4-амінобензойної кислоти N'-(4,5,6,7тетрапдро-3Н-азепіно-2-їл)-гідразиду (3), що утворився, відфільтровують та сушать. 12,3 г (0,05 моль) одержаного 4-амінобензойної кислоти N'-(4,5,6,7-тетрагідро-3Н-азепіно-2-їл)-гідразиду (3) кип'ятять у 50 мл крижаної оцтової кислоти протягом 30 хвилин. Після охолодження реакційну суміш виливають в 200 мл води з льодом. Осад 4-(6,7,8,9-тетрагідро-5Н-[1,2,4]триазоло[4,3а]азепін-3-їл)феніламіну (4), що утворився, відфільтровують та сушать. До розчину 2,28 г (0.01 моля) 4-(6,7,8,9-тетрагідро-5Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]азепін-3-їл)феніламіну (4) в 80 мл сухого діоксану при перемішуванні додають 872 мг (0.01 моля) етилізотіоціанату (5). Реакційну суміш кип'ятять протягом 30 хвилин. До одержаного розчину 1-етил-3-[4-(6,7,8,9-тетрагідро-5Н[1,2,4]триазоло[4,3-а]азепін-3-їл)феніл]тіосечовини (6) без виділення з реакційної суміші додають розчин 1.99 г (0.01 моля) феніцил броміду (7) в 30 мл діоксану та кип'ятять ще 3 години. Розчинник випаровують при пониженому тиску, залишок кристалізують із суміші пропанол-2 - етанол (1:1). Вихід - 3,13 г (63 %). Т.пл. = 233-35 °C. Брутто-формула: C24H26BrN5S. Розраховано, %: N 14.1, Вr 16,1. Знайдено, %: N 14.4, Вr 16,3. Спектр ПМР (ДМСО-d6): 1,15 (т, 3Н, СН3), 1,79-1,89 (м, 6Н, СН2СН2СН2), 3,16 (м, 2Н, СН2), 3,90 (кв, 2Н, СН2), 4,23 (м, 2Н, СН2), 6,50 (с, 1Н, 5Н-тіазол), 7,41 та 7,69 (д-д, 4Н, С6Н4), 7,54 (м, 5Н, Ph). Приклад 2. Первинну оцінку анальгезуючої активності проведено на моделях термічної ("гаряча пластина") [2] та хімічної (оцтовокислі "корчі") [3] стимуляції. Дослідження виконано на білих нелінійних мишах-самках, розпліднених у віварії ДУ "Інститут фармакології та токсикології НАМИ України" масою 20±2 г. Тварини утримувались на стандартному харчовому раціоні, отримували їжу та воду ad libitum. Тест-речовини (заявлена речовина та речовина порівняння кеторолак) вводили тваринам у тест-дозі 25 мг/кг маси тіла внутрішньошлунково з використанням як розчинника водноспиртової суміші (5 % спирту) з додаванням як емульгатора 5 % твіну-20. Об'єм отриманої водно-спиртової емульсії, що вводилася тваринам, не перевищував 0,2 мл на тварину. У тесті "гарячої пластини" на приладі Hot-plate metter (Ugo Basile, Італія) тестування проводили на мишах (по 5 у групі), у яких вихідне значення латентного періоду реакції "облизування" лапки не перевищувало 20 с. Латентний період реакції в секундах вимірювали через 1 год. після введення тест-речовин. Розраховували процент зміни до вихідного латентного періоду реакції в кожній групі. Моделювання вісцерального болю проводили шляхом внутрішньочеревинного введення мишам 0,6 % розчину оцтової кислоти із розрахунку 0,1 мл/10 г маси тіла через 1 год. після введення тваринам тест-речовин (дослідні групи, по 7 мишей у групі) або розчинника (контрольна група, 10 мишей в групі). Підрахунок кількості "корчів" проводили з 5 по 15 хв після введення оцтової кислоти. Вирахували процент інгібіції числа "корчів" у дослідних групах відносно контролю. Статистичну обробку отриманих результатів здійснювали за методом Стьюдента. Достовірними вважали зміни при Р