Спосіб лікування хворих на хронічний пієлонефрит із гіпероксалурією та коморбідним хронічним обструктивним захворюванням легень

Реферат: Спосіб лікування хворих на хронічний пієлонефрит із гіпероксалурією та коморбідним хронічним обструктивним захворюванням легень шляхом призначення комплексного етіопатогенетичного лікування. Додатково призначають магній лактат дигідрат в дозі 470 мг, що еквівалентно магнію 48 мг, та піридоксину гідрохлорид в дозі 5 мг перорально 3 рази на добу упродовж 30 днів - до одержання клінічного ефекту. UA 120220 U (12) UA 120220 U UA 120220 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Корисна модель належить до галузі медицини, а саме до внутрішньої медицини та нефрології з аспектами урології та пульмонології, і може бути використана для лікування хронічного пієлонефриту у хворих на хронічне обструктивне захворювання легень та супутню сечокам'яну хворобу. Проблема діагностики та лікування хронічного пієлонефриту (ХП) є однією із важливих проблем внутрішньої медицини, має загальномедичне та соціальне значення. ХП це рецидивуюче запальне захворювання ниркової тканини (хронічний тубуло-інтерстиціальний нефрит) внаслідок висхідної інфекції сечових шляхів (гострий пієлонефрит), що спричинений бактеріальним компонентом Е.Соlі (86 %), Klebsiella (49 %), Enterobacter (34 %). Такий стан має властивість рецидивувати та переходити у хронічний процес у пацієнтів із наявним коморбідним захворюванням. Часто ХП спостерігається у пацієнтів із хронічним обструктивним захворюванням легень (ХОЗЛ), адже в патогенезі ХОЗЛ одним із основних компонентів є наявність хронічного запального процесу, що послаблює активність імунної системи. За клінічним перебігом розрізняють первинний та вторинний ХП, а також ускладнений та неускладнений (F. Pozzi-Mucelli, 2000). Первинний ХП найчастіше є не обструктивним, в анамнезі присутні ознаки гострої інфекції сечовидільних шляхів (гострий пієлонефрит, цистит та ін.). Вторинний XII виникає при порушенні відтоку сечі: за умов присутності вроджених та набутих анатомічних аномалій (аномалії розвитку, розташування нирок, стриктури уретри та ін.), функціональних порушень сечових шляхів, супутньої сечокам'яної хвороби (СКХ), цукрового діабету, генетичних чинників (дисметаболічні нефропатії) (С.П. Пасєчніков, 2016). Під час запалення можуть спостерігатися дистрофічні зміни в життєво важливих органах (печінка, нирки, легені, міокард) (М.С. Регеда, А.І. Березнякова, 2011). Саме тому присутність хронічного запалення, як при поєднанні ХОЗЛ та ХП, призводить до виснаження організму, спричиняючи глибоку перебудову білкового обміну, обміну оксалатів, цистину, триптофану, порушення електролітного гомеостазу (K, Са, Mg). Метаболізм магнію тісно пов'язаний з його абсорбцією в тонкій кишці за допомогою пасивної дифузії. Навіть за умов багатої на магній дієти (споживання горіхів, зокрема кеш'ю та мигдалю, цільнозернових круп та бобових) організмом засвоюється лише 30-40 %, а термічна обробка зменшує вміст магнію в продуктах харчування вдвічі. Головними контролюючими факторами у гомеостазі магнію є його абсорбція, депонування і екскреція сечовидільною системою. До 1 % іонів магнію знаходиться у вільному стані в позаклітинній рідині, але для кращої клубочкової фільтрації, іони магнію утворюють комплекси в плазмі крові, особливо із оксалатами та фосфатами. (М. Konrad et al., 2004). Концентрацію магнію в плазмі крові можна вважати відносною, оскільки головне депо магнію - у кістковій тканині, звідки депонований магній повільно вивільняється в позаклітинну рідину. На екскрецію магнію нирками впливає стан щитоподібної залози, саме тому реальний дефіцит магнію є важко діагностованим за допомогою лабораторного обстеження. Згідно з рекомендаціями Європейської асоціації з проблем харчування та метаболізму необхідно опиратись на клінічну картину дефіциту магнію. Зміни іонного метаболізму призводять до змін у нормальній роботі паренхіматозних органів, найчастіше нирок, оскільки відбувається інтерстиційне ураження канальців. У широкому розумінні, захворювання різної етіології та патогенезу, поєднання патологій, які призводять до змін функціонального стану нирок чи структурних зрушень на рівні різних елементів нефрону, можна назвати дисметаболічними нефропатіями (ДН). ДН на тлі хронічного запального процесу у нирковій паренхімі мають місце у пацієнтів, які страждають на ХОЗЛ (А.Ф. Возіанов і співавт., 2002; А.В. Малкоч, 2005; А.В. Малкоч, В.А. Гаврилова, 2006). Коморбідність ХОЗЛ та ХП є досить поширеним явищем серед населення працездатного віку та потребує достатнього вивчення. Особливий клінічний та терапевтичний підхід необхідний для оптимізації терапії та вирішення основної патогенетичної проблеми ХОЗЛ та ХП, що лежить в основі поєднання цих патологій, а саме ДН. Присутність ДН часто лишається непоміченою через невиражену симптоматику. Тим не менш, кристалурія, як симптом, внаслідок ДН в 60 % випадків виявляється у пацієнтів із XII та ХОЗЛ. Така коморбідність є спричинена багатофакторним, гетерогенним характером патологічного процесу, тому терапевтичні підходи також мають бути комплексними. Відомим є спосіб лікування хворих на хронічний пієлонефрит (Патент України 102543. опубл. 10.11.2015, бюл. № 21), в якому інфузійно вводять озонований 0,9 % розчин натрію хлориду 200 мл з концентрацією озону в даному розчині 2 мг/мл (80-100 крап./хв). Недоліком є недостатній вплив на патогенетичні ланки розвитку СКХ, зокрема корекцію оксалатного обміну, корекцію обміну кальцію та магнію разом із амінокислотним метаболізмом в організмі, вплив на протикристалізаційні властивості сечі і, як наслідок, розвиток дисметаболічної нефропатії та запального процесу. 1 UA 120220 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Найближчим аналогом є спосіб лікування хворих на хронічний пієлонефрит з гіпероксалурією (Патент України №81856. опубл. 10.07.2013, бюл. № 13), в якому проводять комплексне етіопатогенетичне лікування, що включає антибіотикотерапію та стимуляцію імунної системи, зокрема за допомогою нуклеїнату натрію. Недоліками є те, що не враховується той факт, що хронічний пієлонефрит із гіпероксалурією внаслідок сечокам'яної хвороби оксалатного ґенезу стає причиною порушення функціонального стану нирок, дисметаболічної нефропатії; для регулювання рівня екскреції оксалатів необхідно корекція цього стану на більш глибокому рівні із залученням мікроелементного обміну кальцію та магнію; окрім того, не враховано наявність коморбідніх станів у пацієнтів із хронічним пієлонефритом та сечокам'яною хворобою. В основу корисної моделі поставлено задачу удосконалити спосіб лікування хворих на хронічний пієлонефрит із гіпероксалурією та коморбідним хронічним обструктивним захворюванням легень шляхом додатково до комплексного етіопатогенетичного лікування призначення магнію лактату дигідрату та піридоксину гідрохлориду. Спільними ознаками корисної моделі та найближчого аналога є призначення комплексного етіопатогенетичного лікування хронічного пієлонефриту із гіпероксалурією. Відмінними ознаками корисної моделі від найближчого аналога є те, що додатково до комплексного етіопатогенетичного лікування призначають магній лактат дигідрат в дозі 470 мг, що еквівалентно магнію 48 мг, та піридоксин гідрохлорид в дозі 5 мг перорально 3 рази на добу упродовж 30 днів - до одержання клінічного ефекту. Теоретичні передумови здійснення корисної моделі. Магній бере участь у регулювання іонної рівноваги, метаболізмі фосфору, є кофактором в аденозинтрифосфатної кислоти (АТФ)-залежних ферментативних реакціях, входить до складу таких ферментів як креатинкіназа, K-Na-АТФаза, Са-АТФаза. Магній, вступаючи в оборотні зв'язки з органічними речовинами, сприяє транспортуванню іонів крізь мембрани клітин, таким чином заміщаючи в клітинних реакціях кальцій. Отже, попереджається або усувається спазм гладких м'язів, зменшується рівень вільних іонів кальцію, тому його здатність до утворення комплексів із щавлевою кислотою знижується. Магній має суттєвий вплив і на коморбідну патологію респіраторної системи, ХОЗЛ. Іонноелектролітний обмін відіграє значну роль у патогенезі бронхіальної обструкції, зокрема, у звільненні медіаторів опасистих клітин при синтезі циклічних нуклеотидів (Е.М. Платков, 1989). Підвищений рівень кальцію в крові спостерігається у пацієнтів із ХОЗЛ при інфекційному загостренні. В основі підвищеної реактивності бронхів, як компенсаторної реакції на запальний процес, лежить порушення системи мобілізації кальцію, оскільки іони кальцію приймають участь у звільненні медіаторів запальної відповіді із тканинних базофілів, різко підвищують секрецію слизу і скорочення гладких м'язів бронхів. За присутності СКХ існує надлишок іонів кальцію, що зменшує всмоктування та засвоєння магнію. Поєднання патологічних станів потребує компенсаторного посилення роботи ендокринної системи, адекватна активність паратгормону (ПТГ) посилює транспорт та всмоктування магнію, знижуючи всмоктування кальцію, так само як і глюкокортикоїди, які є складовою препаратів для терапії ХОЗЛ. Проте, дефіцит магнію через поєднання патологій, хронічний стрес та незбалансоване харчування часто проявляється у пацієнтів із ХОЗЛ та XII. Імунологічна відповідь при загостренні ХОЗЛ на тлі ХП відбувається у вигляді "дегрануляції" базофілів і звільнення гістаміну. Здатність тканин до зв'язування тканинного гістаміну та інтерлейкінів знижується, виникає дефіцит магнію в клітинах сприяючи розвитку бронхообструктивного синдрому (БОС). Внаслідок недостатності внутрішньоклітинного магнію знижується утворення циклічного аденозинмонофосфату (цАМФ). При надходженні магнію в позаклітинну рідину зовні, магній конкурує із кальцієм, здійснюючи вплив на кальцієві потенціалзалежні іонні канали та пригнічуючи процес бронхообструкції, спричинений гуморальними речовинами із такою ж ефективністю, як і препарати-інгібітори кальцієвих каналів. Саме тому додавання до терапії ХОЗЛ та ХП магнієвмісних препаратів покращує стан таких пацієнтів. Механізм екскреції магнію нирками відрізняється від інших, оскільки іони магнію не реабсорбуються в проксимальному звивистому канальці, натомість 60-70 % іонів магнію всмоктуються разом із іонами кальцію у висхідній частині петлі Генле (ТоВЧ) за допомогою пасивного транспорту. Рушійною силою такого типу реабсорбції є електрохімічний градієнт водно-сольового транспорту за допомогою білків-клаудинів, що є основною частиною замикального міжклітинного щільного контакту клітин епітелію ТоВЧ. Проте, функціональна здатність клаудинів залежить від зовнішніх та внутрішніх факторів, коли пацієнт страждає на сечокам'яну хворобу із інфекцією сечовидільних шляхів, за умов цих патологічних станів відбувається значна втрата іонів магнію та кальцію. За умов ХП та СКХ присутня 2 UA 120220 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 гіперкальціємія, що сповільнює всмоктування магнію через неадекватну роботу кальцієвочутливого рецептора (КЧР), який знаходиться на базолатеральній мембрані ТоВЧ петлі Генле. Коли іони кальцію або магнію активують цей рецептор відбувається викид гідроксиєкозитетраноїдної кислоти, що є похідною арахідонової кислоти (20-НЕТЕ). Ця сполука є гальмуючим агентом для поверхневих калієвих каналів. У даному випадку активність калієвих каналів дуже важлива, так як електролітний натрій-калієвий транспорт створює електропозитивний фон, що є сприятливим середовищем для реабсорбції іонів магнію. Зниження рівня іонів фосфору також посилює виведення іонів магнію із сечею. При поєднанні ХОЗЛ та ХП, організм знаходиться в стані не тільки хронічного запального процесу, але й метаболічного ацидозу. Метаболічний ацидоз сприяє втраті магнію, що посилює ознаки основних патологій та впливає на якість життя пацієнтів. При пероральному надходженні іонів магнію, в позаклітинному середовищі виникає стан метаболічного алкалозу, який стимулює роботу КЧР дистального звивистого канальця та сприяє засвоєнню магнію організмом. Ще однією проблемою поєднаного перебігу ХОЗЛ та ХП із сечокам'яною хворобою оксалатного ґенезу є підвищена кристалізація сечі, що клінічно виражається в оксалатурії або кристалурії. Найчастіше активізація цього процесу припадає на холодну пору року, період загострення хронічного пієлонефриту та ХОЗЛ. Сеча здорової людини має здатність до розчинення будь-яких кристалів, навіть якщо вони утворюються у надмірній кількості. Ця властивість зумовлюється спеціальними біокомплексами, які є похідними АТФ. Кількість біокомплексів зменшується під час хронічних захворювань, харчування із переважанням м'ясних та термічно оброблених продуктів зі зниженим вмістом багатих на магній фруктів та овочів. При хронічному пієлонефриті відбувається мікробний фагоцитоз біокомплексів, що посилює кристалізацію, оскільки ниркові клітини ушкоджуються запальним процесом. Вищевказані процеси сприяють порушенню обміну гліоксилової кислоти, яка може трансамінуватися до гліцину, відновлюватися до гліоксилату або окислюватися до оксалату, здатного до комплексоутворення із кальцієм. Коли присутнє ферментативне порушення цього процесу, то кристали солей оксалатів накопичуються у надмірній кількості і починають депонуватися у інших тканинах: стінці кровоносних судин, кістках, хрящах, лімфатичних вузлах, легенях, погіршуючи їх функціональну здатність. Ці явища мають місце при первинному оксалозі або первинній гіпероксалурії, що має різний ступінь прояву залежно від генетичної експресії. Через постійну екскрецію надлишку оксалату кальцію сечовидільною системою відбувається ушкодження ниркових клітин, що призводить до появи хронічного запального процесу - рецидиву пієлонефриту. Якщо клітини та позаклітинна рідина забезпечені магнієм в достатній фізіологічній кількості, оптимізується протикристалізуюча здатність сечі, розчинення кристалів оксалату, зменшується запалення. У результаті зростає загальна метаболічна активність респіраторної та сечовидільної систем організму, що запобігає розвитку оксалатної дисметаболічної нефропатії. Піридоксину гідрохлорид (вітамін В6) - вітамін групи В, відіграє важливу роль у метаболічних процесах. Фосфорильована форма вітаміну В6 входить до складу ферментів, які декарбоксилюють амінокислоти, бере участь у обміні триптофану, метіоніну, цистеїну, глутамінової та інших амінокислот, у біосинтезі нейромедіаторів: допаміну, норадреналіну, адреналіну, серотоніну, гістаміну та ГАМК, підвищує діурез, сповільнює процеси утворення кальцієвих кристалів у сечі. Піридоксину гідрохлорид метаболізується у печінці із утворенням фармакологічно активних метаболічних форм (піридоксальфосфату і піридоксамінофосфату). Позитивною властивістю піридоксальфосфату є його висока зв'язуваність (≈ 90 %) з білками плазми крові, завдяки чому він має високу тканинну проникність. Накопичується переважно у печінці, менше - у м'язах і центральній нервовій системі (ЦНС), екскретується нирками. Відомий препарат магнікум (Київського вітамінного заводу) складається з магнію лактату дигідрату 470 мг та піридоксину гідрохлориду 5 мг. Отже, згідно з корисною моделлю призначають магнію лактат дигідрату як антагоніст кальцію, засобу, що активує АТФ-залежні ферментативні реакції, разом із піридоксином гідрохлоридом - складовим елементом ферментів, які каталізують процеси декарбоксилювання, переамінування, засіб сприяє трансмембранному транспорту амінокислот, активує фосфорилазу, та за рахунок енергозабезпечення метаболічних процесів покращує мікроциркуляцію в міокарді, печінці, нирках, має суттєву гемопоетичну активність. Визначення термінів, які використовуються при описі корисної моделі: хронічний пієлонефрит, гіпероксалурія, хронічне обструктивне захворювання легень, магній лактат дигідрат та піридоксину гідрохлорид. 3 UA 120220 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Спосіб здійснюють наступним чином. Хворому на хронічний пієлонефрит із гіпероксалурією та коморбідним хронічним обструктивним захворюванням легень призначають комплексне етіопатогенетичне лікування, та додатково призначають магнію лактат дигідрату в дозі 470 мг, що еквівалентно магнію 48 мг, та піридоксину гідрохлорид в дозі 5 мг перорально 3 рази на добу упродовж 30 днів - до одержання клінічного ефекту. Приклади використання корисної моделі. Хвора Н., 65 років. Діагноз: Сечокам'яна хвороба з гіпероксалурією. Конкремент лівої нирки. Хронічний вторинний, двобічний неускладнений пієлонефрит, рецидивуючий перебіг, фаза загострення. Хронічне обструктивне захворювання легень, 2 стадія, фаза загострення, група В, середнього ступеня важкості. Звернулася зі скаргами на дискомфорт та періодичний ниючий біль у поперековій ділянці, підвищення температури тіла до 37 °С, часті позиви на сечовипускання, періодичні різі при сечовипусканні, мутний колір сечі, зниження апетиту, здуття живота, епізоди експіраторної задишки в спокої та під час виконання звичного фізичного навантаження, порушення сну. Останні 1,5 роки відмічає часте рецидивування такого стану (>4 разів на рік). Хворіє упродовж 3-4 років. Періодично лікувалася за місцем проживання. Хворій було проведено ряд обстежень, що включали клінічні аналізи крові та сечі, біохімічні тести (цукор крові, вміст креатиніну, сечовини в сироватці крові, іонограма, коагулограма, протеїнограма). Комплексне ультразвукове дослідження (УЗД) виконували на ультразвуковому сканері "AU-4 Idea" (Biomedica, Італія). Діагностування ступеня ХОЗЛ за GOLD (2016) проводилось згідно з даними комп'ютерної спірографії, які оцінювались за класифікацією тяжкості обмеження повітроносних шляхів на основі постбронходилятаційного показника об'єму форсованого видиху за першу секунду (ОФВ1). Тяжкість задишки визначалась за модифікованою шкалою задишки "Medical Research Council (mMRC) Dyspnea Scale". Дослідження функції зовнішнього дихання (ФЗД) проводилося на спірографі "Microlab-3300" ("Sensor-Medics", Нідерланди) у спокої з подальшим комп'ютерним аналізом отриманих результатів. Для вивчення зворотності бронхіальної прохідності використовували інгаляційні проби з β-адреноміметиком (сальбутамол, 400 мг). Дані об'єктивного обстеження: Загальний стан умовно задовільний. Свідомість ясна. Положення в ліжку активне. Будова тіла правильна. Конституція астенічна. Ріст - 170 см. Вага 67 кг. Шкіра бліда, нееластична, без висипань, суха. Доступні огляду слизові блідо-рожевого кольору, без висипань і крововиливів. Підшкірно-жирова клітковина недостатньо розвинена. М'язи розвинуті слабо, тонус їх понижений. Набряки на правій і лівій гомілці помірно виражені. Обидві половини грудної клітки приймають однакову участь в акті дихання. Тип дихання змішаний, з переважанням грудного. Частота дихальних рухів 22 за хвилину. Над легенями вислуховується везикулярне дихання, побічні дихальні шуми не прослуховуються. Ділянка серця не змінена, пульсація судин шиї помітна, яремні вени не набухлі в сидячому положенні. Тони серця чисті, ритмічні. Судинний пучок не виходить за краї грудини. Талія серця у вигляді прямого кута. Частота серцевих скорочень (ЧСС) - 86 /хв, пульс ритмічний, задовільних властивостей, AT 130/86 мм. рт. ст. Живіт при пальпації м'який, чутливий у лівій бічній ділянці. Сечовий міхур не болючий при пальпації, симптом Пастернацького позитивний зліва. Печінка не виступає з-під краю реберної дуги. Край заокруглений. За даними лабораторного та інструментального обстеження, спостерігаються наступні зміни: креатинін крові 109 мкмоль/л. (N до 106 мкмоль/л.); сечовина крові - 6,3 ммоль/л (N до 7,5 ммоль/л.); кальцій крові (вільний) - 1,90 ммоль/л (N до 1,37 ммоль/л); магній крові - 0,7 ммоль/л (N до 1,2 ммоль/л); фосфор крові - 0,78 ммоль/л (N до 1,45 ммоль/л). Аналіз сечі: сеча жовтого кольору, питома вага 1014, реакція слабко-кисла, білок - 0,33 г/л, лейкоцити - 10 в п/з (N до 7 в п/з), еритроцити - 0 в п/з, солі оксалати в п/з. Добова екскреція оксалатів із сечею - 53 мг/добу (N до 45 мг/добу). Ультразвукове дослідження нирок. Візуалізуються обидві нирки бобоподібної форми в типовому місці. Розміри не змінені. Контури рівні. Межі чіткі. Дрібні включення до 3-4 мм з правого боку, зліва конкремент до 7 мм. КМД - знижена. ЧМК - розширена зліва. Сечовий міхур правильної форми, стінки ущільнені, вміст осад. Спірометрія: ОФВ1 - 64,07 %; ОФВ1/ФЖЄЛ (IT) - 69,5 %; ФЖЄЛ - 91,6 %; ЖЄЛ вдиху 97,54 %. Було призначене лікування згідно із запропонованим способом. Хвора обстежувалася комплексно після лікування та через 12 тижнів, оглядалася кожні 2 тижні. Після проведеного лікування стан хворої покращився: купований больовий та дизуричний синдром, відновлення апетиту, зникла задишка при фізичному навантаженні. Отже, запропонований спосіб дозволяє зменшити інтенсивність прогресування хронічного пієлонефриту шляхом усунення ознак 4 UA 120220 U 5 10 загострення клінічних синдромів даної патології: корекції основних клінічних та біохімічних синдромів основного та коморбідного захворювань (ХП - зменшення виділення лейкоцитів із сечею, ХОЗЛ - зникнення епізодів задишки в спокої, зменшення задишки при фізичному навантаженні, підвищення значення показника ОФВ1, вмісту в крові гемоглобіну), зменшення об'єму конкременту (з 7 мм до 5 мм), гальмування утворення нових конкрементів (зменшення кількості піску в нирках), припинення відходження оксалатів із сечею. У порівнянні з прототипом, спосіб, що заявляється, приводить до вірогідного усунення чинників ризику розвитку хронічного пієлонефриту із гіпероксалурією, хворих на ХОЗЛ, зменшує ознаки загострення та усуває загрозу ускладнень. Для оцінки ефективності лікування запропонованим способом було проведено аналіз показників функціонального стану респіраторної системи, ступеня ураження ниркової тканини для практично здорових осіб (ПЗО) у порівнянні із 45 хворими на хронічний пієлонефрит із гіпероксалурією та коморбідним хронічним обструктивним захворюванням легень до та після лікування, що представлено у наступній таблиці Таблиця Показники функціонального стану респіраторної системи, ступеня ураження ниркової тканини у хворих на хронічний пієлонефрит із гіпероксалурією та ХОЗЛ у динаміці лікування запропонованим способом Показники, од. вимірювання ШКФ, мл/хв Креатинін, мкмоль/л Сечовина, мкмоль/л Са, ммоль/л Оксалати, мг/добу ОФВ1, % ОФВ1/ФЖЄЛ (ІТ), % Основна група, n=45 до лікування після лікування 79,2±4,9* 90,7±5,04** 136±7,2* 105±5,83** 9,3±0,36* 5,5±2,75** 3,8±0,21* 2,50±0,14*/** 63,3±2,9* 49,8±1,7** 55,2±1,2* 63,4±1,3*/** 65,7±4,7* 68,01±4,9*/** ПЗО, n=45 101,2±5,6 96±5,0 3,8±0,19 2,16±0,12 45,0±1,6 126,67±9,2 103,5±7,3 Примітка: * - різниця показників вірогідна у порівнянні з показником у ПЗО (р