Спосіб одержання стабільного стерильного розчину a-ліпоєвої кислоти для парентерального введення

Реферат: Спосіб одержання стабільного стерильного розчину -ліпоєвої кислоти для парентерального введення включає готування води для ін'єкцій, додавання трометамолу, -ліпоєвої кислоти, перемішування, контролювання рН, фільтрування, ампулування. Завантажену в ємкість воду для ін'єкцій насичують інертним газом. Готують розчин для ін'єкцій шляхом додавання трометамолу, -ліпоєвої кислоти. Контролюють рН в межах рН 8,2-8,5. Приготований розчин барботують інертним газом, направляють на фільтрація та ампулування. UA 123185 U (12) UA 123185 U UA 123185 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Корисна модель належить до галузі фармацевтики, а саме до способу виробництва лікарських засобів на основі фармацевтичних композицій, які містять α-ліпоєву кислоту (АЛК) у вигляді водного розчину для ін'єкцій або концентрату для ін'єкцій, які застосовуються в лікарських засобах для лікування або профілактики захворювань, що включають алкогольну та/або діабетичну полінейропатію, коронарний атеросклероз, гіперліпідемію, хворобу Боткіна, цироз печінки, отруєння солями важких металів, інтоксифікації різноманітної етнології. Відомо, що α-ліпоєва кислота (тіоктова кислота, 6,8-дітіо-н-октанова кислота)-широко розповсюджений кофермент, пов'язаний з ферментами класу оксидоредуктаз. АЛК вперше була виділена у кришталевому вигляді із яловичої печінки в 1951 році. А потім був створений її синтетичний аналог в 1953 р. Тіолові сполуки здатні накопичуватися у мозку та мають виразну антиоксидантну дію в умовах гіпоксії та ішемії. АЛК є коферментом, що входить у склад ензимів групи кокарбоксилаз. Приймає участь в окисному декарбоксилуванні піровиноградної і кетоглутарової кислот, тим самим сприяє ліквідуванню метаболічного ацидозу, має ліпотропну дію, прискорює окислення жирних кислот, має ліпотропну дію. Активна участь АЛК у метаболічних процесах може застосовуватися як детоксифікант. Може використовуватися як антидот при отруєннях ртуттю, свинцем. Може використовуватися при вірусному гепатиті С, показано її використання при недостатності мозкового кровообігу. В той же час, АЛК практично не розчиняється у воді, але добре розчиняється у водних розчинах бензолу, етанолу. Це викликає труднощі при створюванні розчинів АЛК у формі ін'єкцій або концентратів. Відомий спосіб одержання композиції АЛК, що включає додавання тонкою цівкою спиртового розчину АЛК-тіоктової кислоти у водно-спиртовий розчин циклодекстринів, з подальшим видаленням розчинників (етанолу та води), і відома композиція, одержана вказаним способом. Однак, використання циклодекстринів не бажано використовувати в лікарських формах у вигляді ін'єкцій (патент JP 2006-315995, опубл. 24.11.2006 р.). Відомий спосіб отримання фармацевтичної композиції на основі АЛК у вигляді водного розчину для ін'єкцій, яка містить для покращення розчинності етилендіамін, пропіленгліколь, солюбілізатор, воду для ін'єкцій або 0,9 % розчин розчину NaCl, при наступному співвідношенні компонентів, мас. %: α-ліпоєва кислота 1-10 Етилендіамін 1-5 Пласдон 1-5 Вода для ін'єкцій або 0,9 % розчин NaCl для ін'єкцій до 12 мл. Фармацевтичну композицію одержують наступним чином: 240 мг пласдону розчиняють в 5 мл води для ін'єкцій, до розчину додають 176 мг етилендіаміну, ретельно перемішують, додають 300 мг α-ліпоєвої кислоти. Витримують при перемішуванні 10-30 хвилин до повного розчинення АЛК, потім додають 934 мг пропиленгліколю, перевіряють рН розчину, яке повинно бути в межах 8.0-9.0. Доводять об'єм розчину водою для ін'єкцій до 12 мл (RU 2372904 від 27.07.2009 p.). Введення етилендіаміну викликає непереносимість препарату, яка супроводжується діареєю, нудотою. Відомо використання трометамолової сілі α-ліпоєвої кислоти - нової лікарської форми для лікування больового синдрому при діабетичної полінейропатїї - яка має переваги по відношенню щодо поліпшення місцевої переносимості (у тому числі і безпеки введення) при порівнюванні зі звичайним препаратом на основі етилендіамінової солі (https://farmak.ua/publication/lekarstvennye_formy_tioktovoy_kisloty-f21ee6b7-6ca3-438f-9е64с10е7520с3с8). З рівня техніки відомий спосіб отримання фармацевтичної композиції, що містить R-αліпоєву кислоту або S-α-ліпоєву кислоту як активний компонент, зокрема отримання ін'єкційної форми. В патенті описано спосіб отримання хімічної сполуки під міжнародною непатентованою назвою α-ліпоєва кислота, її фармакологічні властивості та застосування, при цьому спосіб включає розчинення в дистильованій воді 250 г S-α-ліпоєвої кислоти, перемішаної з 352,3 г трометаміну (2-аміно-2-(гідроскиметил)-1,3-пропандіол) і з 200 г 1,2-пропіленгліколю. Розчин доводять до 10 л стерильною дистильованою водою та фільтрують через скляний пре-фільтр з отворами 0,2 мкм, далі проводять ампулування в асептичних умовах. До недоліків прототипу належить тривалість процесу, використання додаткового компонента, пропіленгліколю, у порівнянні із технологією, заявленою за корисною моделлю. 1 UA 123185 U 5 10 15 20 25 30 35 Задача корисної моделі полягає у розробці ефективного способу одержання стабільного стерильного розчину на основі α-ліпоєвої кислоти для парентерального введення, в якому використаний іншій прийом готування води для ін'єкцій, послідовність введення і перемішування компонентів, забезпечуючи підвищення розчинності активного компонента, скоротити час приготування препарату, зменшити витрати сировини, а також досягнути стерильності та стабільності готової ін'єкційної форми препарату. Поставлена задача вирішується в способі одержання стабільного стерильного розчину αліпоєвої кислоти для парентерального введення шляхом її змішування з трометаміном, водою для ін'єкцій, корегуванням рН за необхідністю, фільтруванням, ампулуванням, в якому, відповідно до корисної моделі, спочатку воду для ін'єкцій насичують інертним газом, наприклад азотом, далі додають трометамін та α-ліпоєву кислоту, перемішують, за необхідністю, додають буфер для доведення величини рН до 8,2-8,5, після цього приготований розчин піддають барботуванню інертним газом, наприклад азотом, з подальшою послідовною фільтрацією через фільтр попередньої фільтрації з розміром отворів фільтруючої мембрани не більше 1 мкм, та систему фінішної фільтрації з розміром пор кожного з фільтрів 0,45 мкм та 0,2 мкм, відповідно. Система стерилізуючої фільтрації забезпечує стерильність та стабільність готової лікарської форми. Далі направляють на ампулування, при цьому запайку ампул проводять в тоці азоту. Спосіб здійснюють наступним чином: Технологічний процес здійснюється в асептичних умовах. Сам процес складається з наступних технологічних операцій та параметрів: Завантаження в ємкість води для ін'єкцій з температурою від 20 до 25 °C, насичення азотом (інертним газом) не менше 30 хв. з метою витиснення кисню для поліпшення стабільності при приготуванні розчину α-ліпоєвої кислоти. Завантаження трометамолу, перемішування не менше 10 хв. Завантаження α-ліпоєвої кислоти, перемішування не менше 30 хв. Додають, за необхідністю, коригент рН, а саме, 0,5 Μ розчин трометамолу для доведення рН в межах 8,2-8,5. Насичують для забезпечення стабільності в процесі зберігання приготований розчин азотом шляхом барботування інертним газом (азотом) не менше 30 хв. Отриманий розчин проходить контроль якості. Далі розчин фільтрують через фільтр попередньої фільтрації з розміром пор не більш 1 мкм, далі фільтрують через фільтр з розміром пор 0,45 мкм та через стерилізуючий фільтр з розміром пор не більш 0,22 мкм. При цьому проводять стерилізацію фільтроелементів та контролюють їх цілістність. Отриманий розчин направляють на ампулування. Проводять розлив приготованого розчину в ампули. Кількісний вміст компонентів наведений у таблиці 1. Таблиця 1 Кількісний вміст компонентів Назва компонентів Функціональність В В В готового лікарського компонентів у Відсотковий перерахунку перерахунку перерахунку засобу лікарському засобі вміст, % на ампулу на ампулу на 1 мл, мг по 10 мл, мг по 20 мл, мг Тіоктова (α-ліпоєва) кислота в перерахунку 30 3 300 600 Діюча речовина на 100 % безводну речовину Допоміжна речовина, Трометамол для поліпшення 35 3,5 350 700 (трометамін) розчинності діючої речовини 0,5 Μ розчин До рН 8,2-8,5 Коригент рН трометамолу Допоміжна речовина, Вода очищена До 1 мл До 100 мл До 10 мл До 20 мл розчинник 40 Здійснення корисної моделі ілюструється наступними прикладом. Приклад 1. Приготування ін'єкційного розчину для ін'єкцій на основі альфа-ліпоєвої кислоти з розрахунку на 100 л. 2 UA 123185 U 5 10 15 20 Під час приготування розчину альфа-ліпоєвої кислоти барботування азотом проводиться на початку приготування розчину та після доведення значення рН. В підготовлену ємність для приготування розчинів завантажують 93,5 літрів води для ін'єкцій з заданою температурою за регламентом. Додають 3,5 кг трометамолу та перемішують протягом регламентного часу при регламентної швидкості обертання мішалки. Далі додають α ліпоєву кислоту 3 кг і перемішують не менше 30 хв. Відбирають пробу для контролю за показником рН, який повинен бути в межах від 8,2 до 8,5. При необхідності довести значення рН 0,5 Μ розчином трометамолу. Проводять міжопераційний контроль напівпродукту, згідно з методами контролю якості для приготовленого розчину. Після отримання позитивного результату міжопераційного контролю, при відповідності контрольованих показників якості для усунення механічних включень розчин фільтрують через фільтр попередньої фільтрації з розміром пор не більше 1 мкм. Далі розчин фільтрують через фільтр з розміром пор не більше 0,45 мкм та через стерилізуючий фільтр з розміром пор не більше 0,22 мкм. Профільтрований розчин розливають в ампули з темного скла номінальним об'ємом 10 мл по 10,4 мл чи ампули з номінальним об'ємом 20 мл по 20,4 мл. Наповнення та запайку ампул з розчином препарату проводять шприцевим методом на автоматичних лініях наповнення та запайки ампул. Наповнення та запайку ампул проводять в тоці азоту для виключення процесу окислювання киснем повітря. Отримують готову лікарську форму розчин для ін'єкцій або концентрат альфаліпоєвої кислоти, 30 мг/мл. Результати проведених досліджень показали високу стабільність при зберіганні та стабільність рН готової лікарської форми розчину для ін'єкцій або концентрат α-ліпоєвої кислоти, 30 мг/мл в ампулах 10 мл и 20 мл, які наведені в таблиці 2.1-2.6 Таблиця 2.1 Умови проведення довгострокових випробувань при визначенні стабільності лікарського засобу α-ліпоєвої кислоти, розчин для ін'єкцій, 30 мг/мл Випробування Довгострокові Умови зберігання Температура (25±2)°С, відносна вологість (60±5) % RH Фактичний час вивчення стабільності 3 місяця Таблиця 2.2 Показники якості та стабільності у процесі зберігання довгострокових випробувань модельних серій лікарського засобу α-ліпоєвої кислоти, розчин 30 мг/мл Серія 10517 20517 30517 40517 50517 60517 Вимоги контролю якості Супровідні домішки Кількісн Стериль е Інші Суми ність: Доза Коль рН від А не В не доміш всіх визначе Іденти Прозо повинен мл Опис орові 8,1 до біль біль ки не доміш ння від фікація* рість бути сть 8,6 ше ше більш ок не 28,5 до стериль 0,2 % 0,5 % е більш 31,5 ним 0,5 % е 2 % мг/мл Мен Мен Мен Менш 10 + + + + 8,3 30,2 + ше ше ше е Мен Мен Мен Менш 10 + + + + 8,3 30,8 + ше ше ше е Мен Мен Мен Менш 10 + + + + + ше ше ше е Мен Мен Мен Менш 20 + + + + + ше ше ше е Мен Мен Мен Менш 20 + + + + 8,3 30,2 + ше ше ше е Мен Мен Мен Менш 20 + + + + 8,3 30,1 + ше ше ше е 25 3 Висновки по зберіганн ю Придатний Придатний Придатний Придатний Придатний Придатний UA 123185 U Таблиця 2.3 Умови проведення довгострокових випробувань при визначенні стабільності лікарського засобу α-ліпоєвої кислоти, розчин для ін'єкцій, 30 мг/мл Випробування Довгострокові Умови зберігання Температура (30±2)°С, відносна вологість (60±5) % RH Фактичний час вивчення стабільності 3 місяця Таблиця 2.4 Показники якості та стабільності у процесі зберігання довгострокових випробувань модельних серій лікарського засобу α-ліпоєвої кислоти, розчин 30 мг/мл Серія 10517 20517 30517 40517 50517 60517 Вимоги контролю якості Супровідні домішки Кількісн Стериль е Інші Суми ність: Доза Коль рН від А не В не доміш всіх визначе Ідентиф Прозо повинен мл Опис орові 8,1 до біль біль ки не доміш ння від ікація* рість бути сть 8,6 ше ше більш ок не 28,5 до стериль 0,2 % 0,5 % е більш 31,5 ним 0,5 % е 2 % мг/мл Мен Мен Менш Менш 10 + + + + 8,3 30,6 + ше ше е е Мен Мен Менш Менш 10 + + + + 8,3 30,4 + ше ше е е Мен Мен Менш Менш 10 + + + + 8,3 30,5 + ше ше е е Мен Мен Менш Менш 20 + + + + 8,3 30,3 + ше ше е е Мен Мен Менш Менш 20 + + + + 8,3 30,0 + ше ше е е Мен Мен Менш Менш 20 + + + + 8,3 30,3 + ше ше е е Висновки по зберіганн ю Придатний Придатний Придатний Придатний Придатний Придатний Таблиця 2.5 Умови проведення довгострокових випробувань при визначенні стабільності лікарського засобу α-ліпоєвої кислоти, розчин для ін'єкцій, 30 мг/мл Випробування Довгострокові Умови зберігання Температура (40±2)°С, відносна вологість (75±5) % RH 4 Фактичний час вивчення стабільності 3 місяця UA 123185 U Таблиця 2.6 Показники якості та стабільності у процесі зберігання довгострокових випробувань модельних серій лікарського засобу α-ліпоєвої кислоти, розчин 30 мг/мл Серія 10517 20517 30517 40517 50517 60517 Вимоги контролю якості Супровідні домішки Кількісн Стериль Суми е Інші ність: всіх Доза Коль рН від А не В не доміш визначе Ідентиф Прозо повинен домі мл Опис орові 8,1 до біль біль ки не ння від ікація* рість бути шок сть 8,6 28,5 до ше ше більш стериль не 31,5 0,2 % 0,5 % е ним більш мг/мл 0,5 % е2% Мен Мен Менш Менш 10 + + + + 8,3 30,4 + ше ше е е Мен Мен Менш Менш 10 + + + + 8,3 30,4 + ше ше е е Мен Мен Менш Менш 10 + + + + 8,3 30,1 + ше ше е е Мен Мен Менш Менш 20 + + + + 8,3 30,5 + ше ше е е Мен Мен Менш Менш 20 + + + + 8,2 30,7 + ше ше е е Мен Мен Менш Менш 20 + + + + 8,3 30,4 + ше ше е е Висновки по зберіганн ю Придатний Придатний Придатний Придатний Придатний Придатний ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 5 10 15 20 1. Спосіб одержання стабільного стерильного розчину -ліпоєвої кислоти для парентерального введення, який включає готування води для ін'єкцій, додавання трометамолу, -ліпоєвої кислоти, перемішування, контролювання рН, фільтрування, ампулування, який відрізняється тим, що завантажену в ємкість воду для ін'єкцій насичують інертним газом, готують розчин для ін'єкцій шляхом додавання трометамолу, -ліпоєвої кислоти, контролюють рН в межах рН 8,28,5, далі приготований розчин барботують інертним газом, направляють на фільтрація та ампулування. 2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що при контролюванні для корегування рН додають коригент, наприклад 0,5 Μ розчин трометамолу. 3. Спосіб за будь-яким з пп. 1, 2, який відрізняється тим, що приготований розчин фільтрують через фільтр попередньої фільтрації з розміром пор не більш 1 мкм, далі фільтрують через фільтр з розміром пор 0,45 мкм та через стерилізуючий фільтр з розміром пор не більш 0,22 мкм. 4. Спосіб за одним із пп. 1-3, який відрізняється тим, що при ампулюванні наповнення та запайку ампул проводять в тоці інертного газу, наприклад азоту. 5. Спосіб за одним із пп. 1-4, який відрізняється тим, що отриманий розчин містить в 1 мл 30 мг -ліпоєвої кислоти. Комп’ютерна верстка Г. Паяльніков Міністерство економічного розвитку і торгівлі України, вул. М. Грушевського, 12/2, м. Київ, 01008, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 5