Спосіб одержання ін’єкційної форми препарату на основі альфа-ліпоєвої кислоти

1. Спосіб одержання ін'єкційної форми препарату на основі α-ліпоєвої кислоти шляхом її змішування з N-метилглюкаміном, поліетиленгліколем та водою для ін'єкцій, який відрізняється тим, що спочатку змішують N-метилглюкамін з водою для ін'єкцій, до утвореного розчину додають α-ліпоєву кислоту, після цього до суміші додають розчин C2 2 (19) 1 3 96239 тку змішують ПЕГ із альфа-ліпоєвою кислотою, після чого додають N-метилглюкамін, потім воду, при наступному співвідношенні компонентів: альфа-ліпоєва кислота 2,85 N-метилглюкамін 2,98 поліетиленгліколь 7,25-19,15 вода для ін'єкцій решта до 100. До недоліків прототипу належить низька продуктивність і висока тривалість процесу (більше 6ти годин), додаткові затрати енергії на підігрівання води до 80-90 °C, подвійна витрата поліетиленгліколю у порівнянні із технологією, заявленою за винаходом. Технічна задача винаходу полягає у розробці способу одержання ін'єкційної форми препарату на основі α-ліпоєвої кислоти, який шляхом використання іншої послідовності введення і перемішування компонентів забезпечує підвищення розчинності активного компоненту, та тим самим 4 зменшення об'єму рідини при ін'єкційному введенні і значно підвищити продуктивність праці, скоротити час приготування препарату, зменшити енергозатрати та витрати сировини. Вирішення задачі полягає у способі одержання ін'єкційної форми препарату на основі α-ліпоєвої кислоти шляхом її змішування з Nметилглюкаміном, поліетиленгліколем та водою для ін'єкцій, в якому, відповідно до винаходу, спочатку N-метилглюкамін у воді змішують з αліпоєвою кислотою, після цього додають розчин поліетиленгліколю 300 (Макрогол 300) у воді, при співвідношенні вихідних компонентів, мас. %: α-ліпоєва кислота 1,14-1,26 N-метилглюкамін 1,121-1,239 поліетиленгліколь 7,505-8,295 вода для ін'єкцій решта до 100 мл. Хімічна схема процесу приготування розчину меглюмінової солі альфа-ліпоєвої кислоти: O S S OH H Альфа-ліпоєва кислота Mr=206,33 + H HO HO H3C N H H OH H H HO N-метилглюкамін OH Mr=195,21 HO H HO H H3 C OH NH2+ O S S HO H H OH O H Меглюмінова сіль альфа-ліпоєвої кислоти C8H14O2S2+C7H17NO5=C15H31NO7S2 За рівнянням реакції 206,33 г альфа-ліпоєвої кислоти реагує з 195,21 г N-метилглюкаміну. У препараті при завантаженні 12,0 г (0,0582 моль) альфа-ліпоєвої кислоти та 11,8 г/л (0,0604 моля) N-метилглюкаміну, створюється надлишок Nметилглюкаміну у кількості 0,0023 моль (0,45 г/л). Незначний надлишок N-метилглюкаміну зміщує рівновагу реакції у бік утворення меглюмінової Mr=401,54 . солі, що сприяє розчиненню слабкої альфаліпоєвої кислоти (рК=4,76) та додатково стабілізує її водний розчин. Без утворення солі альфаліпоєва кислота нерозчинна у воді. Для поліпшення процесу розчинення αліпоєвої кислоти та стабільності її розчину в процесі приготування, у реактор завантажують 2/5 загальної кількості води (ВДІ-вода для ін'єкцій), а 5 до неї порціями при перемішуванні додають Nметилглюкамін, потім α-ліпоєву кислоту та окремо у воді розчиняють ПЕГ 300 (Макрогол 300), перемішують до повного розчинення, потім з'єднують із розчином α-ліпоєвої кислоти з N-метилглюкаміном, перемішують, готовий розчин фільтрують і направляють на розфасовку у флакони. Оскільки α-ліпоєва кислота та її розчин чутливі до світла, то приготування ін'єкційної форми препарату проводять в реакторі, що захищений від світла а розлив проводять у флакони темного скла. Оскільки одержаний розчин легко окислюється киснем повітря, то процес приготування розчину та розлив його по флаконах проводять під шаром азоту. N-метилглюкамін додається до реакційної маси у надлишку відносно кількості α-ліпоєвій кислоти. Діапазон кількості введеного ПЕГ 300 коливається від 7,25 до 8,295 відсотків та обмежується мінімальною його кількістю, яка забезпечує стабільність розчину для ін'єкцій в процесі зберігання. В результаті зміни послідовності розчинення компонентів час приготування препарату зменшився із 6 годин до 2, продуктивність праці зросла у 3 рази, без зміни якісних показників. Приклад приготування розчину 1,2 % αліпоєвої кислоти. В реактор об'ємом 2,0 л, що обладнаний мішалкою та темною шторкою, завантажили 250 мл води для ін'єкцій та при перемішуванні порціями завантажили 11,8 г N-метилглюкамін (в перераху Комп’ютерна верстка М. Ломалова 96239 6 нку на 100 % речовину) і 12,0 г α-ліпоєвої кислоти (в перерахунку на 100 % речовину). Масу перемішували до повного розчинення α-ліпоєвої кислоти. У 400 мл води розчинили 79,0 г Поліетиленгліколю 300 (макрогол 300). Розчин ПЕГ 300 за допомогою стисненого азоту перевантажили до розчину альфа-ліпоєвої кислоти із N-метилглюкаміном, довели об'єм розчину до 750 мл водою.Одержаний розчин аналізували на кількісні показники вмісту αліпоєвої кислоти та N-метилглюкаміну, які становили відповідно 1,2 % та 1,19. Розчин фільтрували через фільтр з діаметром 0,22 мкм та розливали в флакони темного скла ємністю 50 мл під тиском азоту. Флакони закупорювали гумовими пробками, обкатували алюмінієвими кришками та стерилізували. Технічний результат Змінено послідовність приготування розчину альфа-ліпоєвої кислоти, що дало можливість при однакових умовах партію препарату готувати протягом 2-годин (за прототипом 6 годин), знизилися затрати енергії, сировини, і це не вплинуло на якість препарату, а навпаки, підвищило стабільність розчину. Промислове застосування. Авторами винаходу на базі ВАТ "Фармак" розроблено технічну документацію, проведено підготовчі роботи і виготовлено промислову партію розчину для інфузій 1,2 % альфа-ліпоєвої кислоти у флаконах по 50 мл. Підписне Тираж 23 прим. Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601